Un protocolo de dos etapas para funcionalización de Umpolung de cetonas vía Enolonium especies

Resumen

Se describe un protocolo de dos pasos una olla de umpolung de enolatos de cetonas a las especies enolonium y adición de un nucleófilo a la α-posición. Nucleófilos incluyen cloruro, azida, azoles, alil-silanes y compuestos aromáticos.

Resumen

Α-funcionalización de cetonas vía umpolung de enolatos por reactivos de yodo hipervalente es un concepto importante en química orgánica sintética. Recientemente, hemos desarrollado una estrategia de dos etapas para cetona enolate umpolung que ha permitido el desarrollo de métodos para la desinfección con cloro, azidation y aminación con azoles. Además, hemos desarrollado C C reacciones bond – formando cetonas y allylation. En el corazón de estos métodos es la preparación de las especies de enolonium intermedio y altamente reactiva antes de la adición de un reactivo nucleófilo. Esta estrategia es una reminiscencia de la preparación y utilización de metal enolatos en química sintética clásica. Esta estrategia permite el uso de nucleófilos que serían incompatibles con los reactivos de yodo hipervalente fuertemente oxidante. En este trabajo se presenta un protocolo detallado para cloración, azidation, N-heteroarylation, cetonas y allylation. Los productos incluyen motivos frecuentes en productos medicinalmente activos. Este artículo será grandemente ayudar a otros en el uso de estos métodos.

Introducción

Enolatos son nucleófilos de carbono clásico en química orgánica y entre los más ampliamente usados. Umpolung de enolatos crear especie electrófila enolonium permite valiosas alternativas para producir cetonas α-funcionalizados como para permitir que nuevas reacciones no es posibles a través de la química clásica enolate. Enolonium especies se han propuesto como productos intermedios en numerosas reacciones, en particular reacciones con reactivos de yodo hipervalente. Estas reacciones incluyen α-halogenación, oxigenación y aminación¹ , así como otras reacciones^2,3,4,5.

Sin embargo, los alcances de estas reacciones fueron siempre limitados por la naturaleza transitoria de las especies reactivas de enolonium. Esta transitoriedad necesaria cualquier nucleófilo para estar presente en la mezcla de reacción durante la reacción de los enolatos de carbonilo con el reactivo de yodo hipervalente fuertemente oxidante. Por lo tanto, no se podía utilizar cualquier nucleófilo propenso a la oxidación, como alquenos, compuestos aromáticos ricos del electrón (heterociclos).

En el último año, hemos superado estas limitaciones mediante el desarrollo de las condiciones en que las especies de enolonium se formaron como un intermediario independiente en un paso seguido por la adición del nucleófilo en un segundo paso. Este protocolo permite no sólo el tipo clásico de funcionalización como cloración⁶, sino también el uso de nucleófilos de carbono oxidable, como allylsilanes^6,8, enolatos^{1,6, 7}y electrones compuestos aromáticos ricos⁹, dando por resultado la formación de enlace C-C. El método allylation es favorable a la formación de centros cuaternarios y terciarios. El método de cetonas cetonas constituye formal funcionalización de C-H de los aromáticos compuesto sin necesidad de una dirección de grupo⁹. Recientemente hemos reportado la adición de azoles y azidas¹⁰ como bien¹¹. Se espera que la presentación detallada del protocolo para ayudar en la introducción de estos métodos en la caja de herramientas del día a día del químico orgánico sintético.

Protocolo

1. preparación de las especies de Enolonium

PRECAUCIÓN: Antes de realizar el protocolo, consulte la MSDS para todos los reactivos y solventes.

Nota: Todos los reactivos fueron utilizados como proveniente de la fuente comercial. Si se ha guardado el eterato de trifluoruro de boro, destilar antes de su uso.

1. En un lugar seco redondo matraz fondo equipado con un tabique y un imán para agitación magnética, agregar reactivo de Koser (1.5 equiv) y enjuague el matraz con nitrógeno o argón.
2. Añadir diclorometano seco para dar una suspensión de concentración formal de 0.234 mol/L.
3. Enfríe la suspensión a-78 ° C utilizando un baño de hielo seco/acetona o un baño de acetona/instrumento de dedo frío.
4. Añadir aseado BF₃OEt₂ (1.5 equiv) lentamente.
5. Caliente la mezcla heterogénea a temperatura ambiente hasta la formación de la solución amarilla. Por lo general, esto sucede dentro de 5 minutos.
6. Enfriar la solución a-78 ° C.
7. A la solución enfriada, añadir lo trimetilsilil-enolether (1 equiv, 0,313 mol/L) en diclorometano seco gota a gota sobre el 2-10 minutos (dependiendo de la escala). Después de la adición de éter de enol de sililo es completa, la formación de las especies de enolonium es completa.
   Nota: La solución de enolonium especies puede dejarse a-78 ° C durante al menos 30 min con ningún deterioro en el rendimiento. La especie enolonium es estable durante este tiempo según lo indicado por divulgado NMR estudios⁶.

2. funcionalización de las especies de Enolonium

1. Cloración con el anión cloruro
   1. Añadir a la solución preparada de especies enolonium, bencil-dimetil-decylammonium cloruro (2.0 equiv, 1,25 mol/L) en diclorometano seco de una manera sabia de gota. Añadir esta solución a un ritmo tal que la temperatura permanezca por debajo de-55 ° C. En el 0.5-2 mmol de escala, además de más de 5 min es satisfactorio.
   2. Dejar la mezcla de reacción a-78 ° C durante 5 minutos.
   3. Retirar del baño de enfriamiento y permitir la mezcla de reacción a temperatura ambiente.
   4. Dejar la reacción a temperatura ambiente durante 20 minutos.
   5. Añadir agua a la mezcla de reacción (la mitad el volumen de diclorometano que se utiliza en la preparación de las especies de enolonium).
   6. Extraer tres veces con diclorometano. Normalmente, utilizar 2 - 3 veces el volumen de reacción en cada extracción en 0.5-2 mmol de pequeña escala.
   7. Lavar las capas orgánicas combinadas dos veces con salmuera. Normalmente, utilizar el mismo volumen de la salmuera como el volumen de reacción combinado.
   8. Seca con sulfato de sodio anhidro durante 30 minutos.
   9. Filtro del sulfato de sodio (por ejemplo, a través de un enchufe de Celite).
   10. Eliminar el solvente en un evaporador rotatorio a presión reducida y a 40 ° C.
   11. Purifique el producto crudo por cromatografía en columna sobre gel de sílice con eluyentes hexano y acetato de etilo para permitir, después de la eliminación de los solventes, el puro cetona correspondiente de α-azido.
       Nota: En las escalas de 0.5 mmol a 2 mmol de Trimetilsililo enolate, realizar cromatografía de columna en una columna de vidrio de 2 cm de diámetro con estándar del gel de sílice 60 a una altura (longitud) de 15 cm. El volumen tendrá que variar para otras escalas.
2. Azidation TMS de azida
   PRECAUCIÓN: Azidas orgánicas en general son explosivos y debe tenerse cuidado en la manipulación y preparación de los productos. TMS-azida es tóxica. Consulte MSDS antes de usar.
   1. Añadir a la solución preparada de especies enolonium en-78 ° C, azidotrimethylsilane aseado (2.5 equiv) en forma de gota a gota. Añadir esta solución a un ritmo por lo que la temperatura permanezca por debajo de-55 ° C. En el 0.5-2 mmol de escala, además de sobre 2-3 minutos es satisfactorio.
   2. Revuelva la mezcla de reacción durante 15 min a-78 ° C.
   3. La mezcla de reacción a-55 ° C y dejar a esta temperatura durante 2 a 3 h.
   4. Añadir agua a la mezcla de reacción (la mitad el volumen de diclorometano que se utiliza en la preparación de las especies de enolonium).
   5. Extraer tres veces con diclorometano. Normalmente, utilizar 2 - 3 veces el volumen de reacción en cada extracción en 0.5-2 mmol de pequeña escala.
   6. Lavar las capas orgánicas combinadas dos veces con salmuera. Normalmente, utilizar el mismo volumen de la salmuera como el volumen de reacción combinado.
   7. Secar los extractos con sulfato de sodio anhidro durante 30 minutos.
   8. Filtro del sulfato de sodio.
   9. Eliminar el solvente en un evaporador rotatorio a presión reducida y a 40 ° C.
   10. Purifique el producto crudo por cromatografía en columna sobre gel de sílice con eluyentes hexano y acetato de etilo para permitir, después de la eliminación de los solventes, el puro cetona correspondiente de α-azido.
3. Reacción con azoles
   1. Añadir a la solución preparada de especies enolonium en-78 ° C, azole (4 a 5 equiv, 1 mol/L) disuelto en 5 mL de diclorometano en forma gota a gota. En el 0.5-2 mmol de escala, además de más de 5 min es satisfactorio.
      Nota: En el caso de azoles poco solubles como tetrazoles, utilizar acetonitrilo en una concentración de 0,5 mol/L en lugar de diclorometano. Añadir esta solución a un ritmo por lo que la temperatura permanezca por debajo de-55 ° C.
   2. Revuelva la mezcla de reacción durante 15 min a-78 ° C.
   3. La mezcla de reacción a-55 ° C y dejar a esta temperatura durante 4 a 8 h.
   4. Añadir agua a la mezcla de reacción (la mitad el volumen de disolventes orgánicos utilizados en la preparación de las especies de enolonium).
   5. Extraer tres veces con diclorometano. Normalmente, utilizar 2 - 3 veces el volumen de reacción en cada extracción en 0.5-2 mmol de pequeña escala.
   6. Lavar las capas orgánicas combinadas dos veces con salmuera. Normalmente, utilizar el mismo volumen de la salmuera como el volumen de reacción combinado.
   7. Secar los extractos con sulfato de sodio anhidro durante 30 minutos.
   8. Filtro del sulfato de sodio.
   9. Eliminar el solvente en un evaporador rotatorio a presión reducida y a 40 ° C.
   10. Purifique el producto crudo por cromatografía en columna sobre gel de sílice con eluyentes hexano y acetato de etilo para permitir, después de la eliminación de los solventes, el puro cetona correspondiente de α-azoles.
4. Allylation, crotylation, cinnamylation y Prenilación con alílico-silanes
   1. Añadir alílico aseada, crotyl, cinamil-, o prenyl trimetilsilano (2 equiv) lentamente a-78 ° C. Añadir esta solución a un ritmo por lo que la temperatura permanezca por debajo de-55 ° C. En un 0.5-2 mmol de escala, además de sobre 2-3 minutos es satisfactorio.
   2. Revuelva la mezcla de reacción durante 10 min a-78 ° C.
   3. Deje que la mezcla de reacción calentar lentamente a temperatura ambiente quitando el baño que se refresca. Dejar la reacción a temperatura ambiente durante 20 minutos.
   4. Añadir agua a la mezcla de reacción (la mitad el volumen de diclorometano que se utiliza en la preparación de las especies de enolonium).
   5. Extraer tres veces con diclorometano. Normalmente, utilizar 2 - 3 veces el volumen de reacción en cada extracción en 0.5-2 mmol de pequeña escala.
   6. Lavar las capas orgánicas combinadas dos veces con salmuera. Normalmente, utilizar el mismo volumen de la salmuera como el volumen de reacción combinado.
   7. Secar los extractos con sulfato de sodio anhidro durante 30 minutos.
   8. Filtro del sulfato de sodio.
   9. Eliminar el solvente en un evaporador rotatorio a presión reducida y a 40 ° C.
   10. Purifique el producto crudo por cromatografía en columna sobre gel de sílice con eluyentes hexano y acetato de etilo para permitir, después de la eliminación de los solventes, el puro producto de α-alílico correspondiente.
5. Arilación
   Nota: Para cetonas, utilice 3 equivalentes de BF₃OEt₂ durante la preparación de las especies de enolonium para evitar tosylation de las especies de enolonium como una reacción del lado mayor. En general, se necesita solamente 1.6 equivalente del sustrato aromático. Sin embargo, si el sustrato aromático es un pyrane tiofeno y pirrol, los mejores resultados se consiguen utilizando 5 equivalentes del sustrato aromático.
   1. A la solución de enolonium preparado especies agregar una solución de sustrato aromático en diclorometano seco (1.6 equiv, 0,5 mol/L) en forma de gota a gota. Añadir esta solución a un ritmo por lo que la temperatura permanezca por debajo de-55 ° C. En el 0.5-2 escala mmol, durante 5-10 min es satisfactoria.
   2. Una vez finalizada la adición del sustrato aromático, aumentar la temperatura de la mezcla a-55 ° C y dejar la mezcla a esta temperatura durante 20 minutos.
   3. Añadir agua a la mezcla de reacción (la mitad el volumen de diclorometano que se utiliza en la preparación de las especies de enolonium).
   4. Extraer tres veces con diclorometano. Normalmente, utilizar 2 - 3 veces el volumen de reacción en cada extracción en 0.5-2 mmol de pequeña escala.
   5. Lavar las capas orgánicas combinadas dos veces con salmuera. Normalmente, utilizar el mismo volumen de la salmuera como el volumen de reacción combinado.
   6. Secar los extractos con sulfato de sodio anhidro durante 30 minutos.
   7. Filtro del sulfato de sodio.
   8. Eliminar el solvente en un evaporador rotatorio a presión reducida y a 40 ° C.
   9. Purifique el producto crudo por cromatografía en columna sobre gel de sílice con eluyentes hexano y acetato de etilo para permitir, después de la eliminación de los solventes, el puro cetona de α-arylated correspondiente.

Resultados

Representante de resultados, siguiendo el protocolo, se dan en la figura 1 y se discuten en la sección de discusión. En particular, una gama muy grande de diferentes cetonas puede utilizarse con éxito en la reacción para dar los productos en buenas producciones como puede verse para el azidation¹¹. El alcance de la reacción para la introducción de los azoles en la α-posición de cetonas incluye la mayor parte del nitrógeno común mono cí...

Discusión

La preparación exitosa de especies enolonium de TMS-enolatos depende de varios factores. La reacción de lado importantes en el paso de preparación es el acoplamiento homo del material de partida por la reacción de una molécula de enolonium formado especies con una molécula de TMS-enolate. Por lo tanto, la exigencia de las condiciones de reacción es evitar esta dimerización asegurando la rápida reacción de lo reactivo de yodo hipervalente activado ácido Lewis con TMS-enolate añadido en relación con la tasa de dimerización...

Materiales

Lista de materiales utilizados en este artículo

Nombre	Empresa	Número de catálogo	Comentarios
Clorotrimetilsilano, 98+%	Alfa Aesar	A13651	TMS-Cl
Trifluoruro de boro Dietilo Éterato, 98+%	Alfa Aesar	A15275	BF3*Et2O
2-Metilindol, 98+%	Alfa Aesar	A10764	2-Me-indol
Hidroxi(tosiloxi) yodobenceno, 97%	Alfa Aesar	L15701	Reactivo de Koser
Acetofenona, >98%	Merck	800028
solución de n-butillitio 1,6M en hexanos	Aldrich	186171	nBuLi
BIS(ISOPROPIL)AMINA	Apollo	OR1090	DIPA
Trimetilsilil azida, 94%	Alfa Aesar	L00173	TMS-N3