Summary
Her presenterer vi en ablate-og-resect potensielle studie for å vurdere gjennomførbarhet, sikkerhet, og nøyaktigheten av intraoperativ høyintensiv fokusert ultralyd ablasjon i pasienter som gjennomgår hepatectomy for leveren metastaser.
Abstract
I dag er det eneste potensielt helbredende alternativet hos pasienter med colorectal leveren metastaser kirurgi. Men er lever reseksjon gjennomførbart på mindre enn 20% av pasientene. Kirurgi har vært mye brukt i tilknytning til radiofrekvens, cryotherapy eller mikrobølgeovn for å utvide antallet behandlinger utført med en helbredende hensikt. Imidlertid er flere begrensninger dokumentert når du bruker disse teknikkene (dvs. en traumatisk punktering av parenchyma, en begrenset størrelse på lesjoner og en manglende evne til å overvåke behandling i sanntid). Høy intensitet fokusert ultralyd (HIFU) teknologien kan oppnå nøyaktig ablations av biologisk vev uten snitt eller stråling. Gjeldende HIFU enheter er basert på en ekstrakorporal tilnærming med begrenset tilgang til leveren. Vi har utviklet en HIFU enhet utviklet for intraoperativ bruk. Bruk av en toroidal svinger gjør en ablasjon rate (10 cm3·min-1) høyere enn noen annen behandling og er uavhengig av perfusjon.
Gjennomførbarhet, sikkerhet, og nøyaktigheten av intraoperativ HIFU ablasjon ble evaluert under en ablate-og-resect prospektive studien. Denne kliniske fasen jeg og IIa studie ble utført i pasienter som gjennomgår hepatectomy for leveren metastaser. HIFU behandling ble utført på sunt vev planlagt resection. Leveren metastaser måler mindre enn 20 mm vil være målrettet under fase IIb (pågående). Dette oppsettet gir sanntid evaluering av HIFU ablasjon samtidig beskytte deltakende pasienter fra bivirkninger knyttet til denne nye teknikken.
Femten pasienter ble inkludert i fasen jeg-IIa og 30 HIFU ablations er trygt opprettet innenfor 40 s og med en presisjon på 1-2 mm. Gjennomsnittlig dimensjoner HIFU ablations var 27.5 x 21.0 mm2, tilsvarer et volum på ca 7,5 cm3. Målet med den pågående fasen IIb er å ablate metastaser mindre enn 20 mm i diameter med en 5 mm margin.
Introduction
Colorectal leveren metastaser (CLMs) representerer et stort folkehelseproblem. Når resection og/eller ablasjon av CLM kan oppnås, en kur er mulig, og fem års overlevelse av opptil 51% har vært rapportert1. Til tross for fremgang i kirurgi (komplekse kirurgiske teknikker)2 og nedbemanning med kjemoterapi3, bare et mindretall av pasienter er kvalifisert for kirurgi (mindre enn 20%). Når metastaser er begrenset til leveren, kirurgi er utelukket av størrelse og/eller plasseringen av metastaser, antall, eller fordi den nødvendige resection vil forlate en utilstrekkelig antall funksjonelle leveren4.
Radiofrekvens ablation (RFA) og mikrobølgeovn ablasjon (MWA) har vært mye brukt i tilknytning til kirurgi for å øke antall pasienter behandlet med en helbredende hensikt. Knepene krever imidlertid intraparenchymal innføring av en sonde. Videre disse teknikkene er utilstrekkelig på grunn av heten-synke effekten av blodstrøm, og sanntids overvåking er ikke mulig med disse teknikkene.
Medisinsk ultralyd er hovedsakelig kjent som en diagnostisk tenkelig teknikk. Ultralyd kan imidlertid brukes som en modalitet bevisst skade vev. Energien i HIFU strålen er flere størrelsesordener større enn en standard diagnostiske ultralyd bjelke. Det høy energi høyder i en HIFU strålen er forstørret ytterligere ved å fokusere strålen dypt i vev med en presisjon på små skåner omkringliggende vev. Brennpunktet vev temperaturen stiger raskt til 70-90 ° C, resulterer i en irreversibel ødeleggelse av coagulative nekrose5. HIFU har vist seg effektiv i en rekke kliniske applikasjoner, spesielt prostatakreft6,7. Gjeldende medisinsk utstyr bruker HIFU er basert på en ekstrakorporal tilnærming, og den eneste ablation oppnådd er liten og ellipsoidisk. Dimensjonene for hver enkelt lesjon varierer svinger egenskapene, men er vanligvis 1 – 3 mm (tverrgående) og 8-15 mm (langs strålen aksen)8. For å behandle svulster, plasseres hundretusener lesjoner systematisk side ved side å ablate målet svulsten og noen av omkringliggende normalt vev margen. Plassering av små lesjoner sidestilt krever presisjon som er vanskelig å sikre i flytte organer og resulterer i langvarig behandlinger (i 1-2 h). Mens mange publikasjoner har rapportert om MWA og RFA for behandling av CLM,9,,10,,11,,12,,13, blitt noen studier publisert om HIFU for CLM14 ,15. HIFU behandling presenterer flere potensielle fordeler i forhold til MWA eller RFA som følger: det er ikke nødvendig å punktere parenchyma behandling er uavhengig av perfusjon8og sanntids overvåking er mulig. Ekstrakorporal behandling av leveren er vanskelig fordi fokus effekten endres av respiratoriske bevegelse i leveren og tilstedeværelsen av brystkasse, som kan stoppe utbredelsen av ultralyd bølger.
Fokal ødeleggelse er ofte forbundet med åpen leveren kirurgi i pasienter med CLM, vi som mål å utforme en ny og kraftfull HIFU. Slik enhet vil kunne utføre stor ablations på kort tid. Derfor utviklet vi en ny teknologi basert på toroidal transdusere16 med oppmuntrende resultater i forarbeidet in vitro og prekliniske17,18,19. Vi viste tidligere i en porcine modell som HIFU enheten kan opprette reproduserbar ablations i 40 s20. Det gjennomsnittlige volumet av disse ablations var 7 cm3, tilsvarende en gjennomsnittlig diameter 20 mm og en gjennomsnittlig lange akse på 25 mm. Disse ablations ble opprettet ved å aktivere hver emitter med samme fase og søke en akustisk power 70 W (gratis-feltet akustisk power) 40 s18. For å bekrefte disse resultatene, ble HIFU enheten brukt i en kontrollert studie i pasienter som gjennomgår hepatectomy for CLM. Målet med undersøkelsen var å vurdere sikkerheten og muligheten for prosedyren. Data om effekten og nøyaktigheten av prosedyren ble også samlet. HIFU enheten ble ikke utviklet for å erstatte delen resection kirurgi. Det langsiktige målet er å gi et supplerende verktøy til kirurger for å utvide antall pasienter behandlet med en helbredende hensikt av behandlende ellers unresectable pasienter, bruker HIFU.
Deltagerne på undersøkelsen kan ikke forvente noen personlig fordel fra sin deltakelse, og prioritet var å unngå tap av sjanse, det er derfor en ablate-og-resect studie ble utformet. Den kirurgiske prosedyren måtte være identisk med en pasienter ikke ville gjennomgått hvis inkludert i studien. Første bruk av HIFU enheten i mennesker, ble ablations opprettet av leveren planlagt resection, for å beskytte deltakende pasienter fra bivirkninger knyttet til bruk av denne nye enheten.
Studien Design:
Protokollen var en prospektiv, enkelt-senter fase jeg / II studiet utformet for å vurdere konkrete målsettinger i tre forskjellige faser (jeg IIa og IIb). I faser jeg og IIa, HIFU behandling ble utført i deler av leveren planlagt for resection men på avstand fra metastaser. Leveren metastaser var rettet under fase IIb. Data på fase IIb ikke presentert som denne delen av protokollen er fortsatt pågående.
Hovedmålene til fasen jeg skulle vurdere sikkerhet, gjennomførbarhet og toleranse av HIFU ablation for pasienter med CLM. Sikkerhet og gjennomførbarhet ble vurdert av muligheten til å bruke HIFU enheten aseptiske forhold. Muligheten til å utføre to HIFU ablations uten skadet organer tilstøtende til leveren ble også vurdert. I alle pasienter, en HIFU lesjon var overfladiske og en ble opprettet med fokus sonen plasseres minst 1 cm dypere. Vital signs var overvåket under og etter 5 min etter de HIFU ablations for å vurdere toleranse av prosedyren.
Sekundære mål var å finne påliteligheten av ultralyd bildene og brukervennlighet av enheten. Påliteligheten av ultralyd bildene ble vurdert ved hjelp imaging sonden integrert med HIFU enheten til å visualisere og målrette regionen skal behandles. Brukervennlighet ble vurdert av muligheten til å plassere HIFU enheten slik at ablations kan utføres i minst 80% av hele leveren. Hele HIFU prosedyren må utføres på mindre enn 30 min.
Denne to-trinns fasen ble utviklet etter Lees sekvensiell kriterier21, slik at en tidlig avslutning av innmelding i tilfelle en uakseptabel globale svikten. Definisjonen av svikt var lengre enn 30 min til å utføre HIFU fremgangsmåten, manglende evne til å plassere midtpunkt sone minst 1 cm fra Glisson's capsule, asepsis feil ved bruk av enheten HIFU lesjoner i tilstøtende organer, endringer i vitale overlegen 10% fra grunnlinjen. Registreringen ble ansett å være stengt hvis en feil ble observert i minst 2/2 pasienter (første trinn) og 3/6 pasienter (andre trinn).
I fase IIa, ble en større anatomisk struktur etterlignet av en metallisk markør med en diameter på 5 mm, implantert i leveren parenchyma. Det primære målet av IIa var å vurdere riktigheten av den HIFU enheten. I trinn 1, ble muligheten til å målrette metallisk markøren med sikkerhetsmarginer vurdert. I trinn 2, ble muligheten til å ablate leveren på forhåndsbestemte avstand fra metallisk markøren vurdert. Ideelle avstanden mellom metallisk markøren og nærmeste ablasjon grensen var fast på 7,5 mm, med en tolerert rekke 1-15 mm. Det sekundære målet var å vurdere sikkerheten av prosedyren ved å opprette HIFU lesjoner i leveren uten skade på nærliggende organer. Muligheten til bildet HIFU ablations ved hjelp av integrert ultralyd imaging sonden var et felles sekundære endepunkt med fasen jeg. Tre til seks pasienter ble inkludert i begge trinn av IIa. Binomisk sannsynlighetene i 3 og 6 pasienter ble brukt. Hvis en feil oppstod i minst 54% og 32% av pasientene, henholdsvis, var det en 90% sannsynligheten for å observere det mislykkede.
Protocol
Protokollen ble gjennomgått og godkjent av et nasjonalt etikk ifølge franske og europeiske direktiver, med skriftlig samtykke fra pasienter.
1. inkludering
- Inkluder pasienter med resectable CLM og en god klinisk tilstand (østlige samarbeidende onkologi Group ECOG/Verdens helseorganisasjon WHO Ytelsesstatus 0-1) som er minst 18 år gammel. Innhente skriftlig samtykke fra pasienter.
- Ekskludere pasienter med tidligere leveren, biliær, eller stor abdominal kirurgi, graviditet eller en manglende evne til å bli fulgt for varigheten av studien.
2. HIFU behandling
- Utføre anestesi pasientens med en induksjon består av propofol (2 til 3 mg/kg), sufentanil (0,2 og 0,3 µg/kg), cisatracurium (0,15 mg/kg) og ketamin (0,15 mg/kg).
- Opprettholde anestesi med desflurane mot en bispectral indeks mellom 40 og 60.
- Utføre tracheal intubasjon med lungene mekanisk ventilert med inspirert oksygen brøkdel av 80%.
- Klargjør HIFU enheten i operasjonsstuen ved å dekke sterilisert HIFU sonde med dedikert sterilt konvolutten inneholdt en steril ultralyd kopling væske (figur 1).
Merk: HIFU sonden var steriliseres med en lav temperatur gass plasma sterilisere. - Utføre laparotomy med en monopolar kniv etter klassiske kirurgisk asepsis.
- Plass retractors under ribbe buret og mellom kantene av kirurgiske innsnitt.
- Bekrefte leveren resection ved å utforske leveren intraoperativ diagnostiske ultralyd bildene med en 7.5 MHz T-type svinger og palpasjon å bekrefte at ingen ekstra metastasering at resection var savnet med preoperativ imaging22 .
- Gratis leveren fra peritoneal og vaskulær vedlegg med saks.
- Plassere en beskyttende abdominal gasbind svamp (20 x 20 cm2) med X-ray synlig tråder målrettede området å hemme ultralyd forplantning og utilsiktede HIFU skade på nærliggende organer.
- Bringe sonden HIFU kontakt med leveren overflaten (figur 2).
- Flytt HIFU sonden på overflaten av leveren til den forventede HIFU ablation (representert ved den hvite membranen oppå sonogram) er på riktig lokasjon i henhold til målene for de ulike fasene (figur 3a).
-
Aktivere HIFU eksponering av hver emitter med samme fase for å 40 s. søke en akustisk power 70 W (gratis-feltet akustisk power) for overfladisk ablations og 90 W (gratis-feltet akustisk power) for detaljert lesjoner.
- Ultralyd bildene ble ikke synkronisert med HIFU eksponeringer og derfor forstyrrelser var synlig i sonograms under ablations. Observere at kokende opprettes i leveren vev behandlet under HIFU enkelt eksponeringer. Merk at en sky av ebullition vises et øyeblikk for 1 min der lesjonen (figur 3b).
Merk: Enkelt lesjonen vises sonogram som en hyperechoic-sone i midten og en hypoechoic-sone i grensene (figur 4a).
- Ultralyd bildene ble ikke synkronisert med HIFU eksponeringer og derfor forstyrrelser var synlig i sonograms under ablations. Observere at kokende opprettes i leveren vev behandlet under HIFU enkelt eksponeringer. Merk at en sky av ebullition vises et øyeblikk for 1 min der lesjonen (figur 3b).
- Merke posisjonen av HIFU proben, hovedsakelig akustisk aksen på overflaten av leveren, bruker en kirurgisk markør, for å vite hvor du skal klippe leveren for brutto eksamen (figur 2).
- Mål dimensjonene på HIFU ablations langs to ortogonale fly etter hver HIFU eksponering, ved hjelp av integrert ultralyd imaging sonde.
- Flytt HIFU sonde på leveren overflaten for å bekrefte at alle åtte leveren segmenter kan være dekket, uavhengig av deres konformasjon i den enkelte pasienten.
3. macroscopical og histologiske evaluering av HIFU lesjoner
- Utføre den planlagte leveren resection bruker en Kelly klemme for å knuse leveren parenchyma og en saks til å kutte leveren. Utføre hemostasen med titanium klipp og/eller irrigating bipolar tang.
- Lukk aponeurosis med monofilament, langvarig absorberbare N ° 0 eller N ° 1 Sutur materiale.
- Lukk huden med ufargede, kortsiktige absorberbare N ° 3/0 Sutur materiale.
- Gi den pasient muntlige acetaminophen (1 g hver 6 h).
Merk: Kvalme og oppkast ble behandlet med 4 mg med intravenøse ondansetron. Oral væske og fôring ble startet dagen etter operasjonen. Morfin ble gitt å få en smerte visuelle analogisk skala under 30/100. - Skille HIFU ablations og områder av CLM med skalpell.
- Skjær ablations langs eksponering aksen med en skalpell.
- Ta bilder av HIFU ablations.
- Mål dimensjonene på området ablated macroscopically med en linjal og på et fotografi, bruke aktuelle bildet analyseprogramvare.
- Skjær hver ablasjon i 5 mm deler for å vurdere makroskopisk homogenitet.
- Fikse de ablated områdene i 10% fosfat-bufret formalin (pH = 7), bygge dem inn i parafin og stain dem med hematoxylin og eosin.
- Histologisk undersøke ablated og omkringliggende vev.
4. oppfølging
- Følg pasienter for en måned i henhold til institusjonens retningslinjer for pasienter resected for CLM.
- Summere data om demografiske kjennetegn, vitale (planlagt og 5 min etter HIFU), og sikkerhet observasjoner og mål om HIFU lesjoner.
- Bruke Spearmans rang korrelasjonskoeffisienten for å teste tilknytningen mellom variabler.
Representative Results
Femten pasienter var mellom mars 2010 og November 2011. Seks pasienter ble inkludert i fase I. seks pasienter ble inkludert i trinn 1 av IIa. Tre pasienter ble inkludert i trinn 2 av IIa. En rett eller utvidet høyre hepatectomy ble utført i alle pasienter. Fase IIb er for øyeblikket pågår, og resultatene er ikke beskrevet. Fullstendige resultater av fasene jeg og IIa er tidligere utgitt14.
Fase I:
Totalt tolv HIFU ablations ble opprettet i seks fasen-jeg pasienter (figur 5). En overfladisk HIFU ablasjon og en dyp HIFU ablasjon ble opprettet i hver av 6 pasienter. Dyp HIFU lesjoner ble plassert i en gjennomsnittlig dybde på 12 ± 2 (10-20) mm tilsvarer en fokusavstand 22 + 2 (20-40) mm (figur 3a). Mener distansen mellom Glisson's capsule og HIFU ablasjon var, i gjennomsnitt, 7 ± 4 (2-13) mm. Asepsis besto ikke alle pasienter under forberedelse og utnyttelse av enheten. Det var ingen lesjon i nabolandet vev etter HIFU ablasjon. Det var ingen noen betydelige endringer i luftveiene og hemodynamic. Varigheten av HIFU prosedyren var i gjennomsnitt 15 ± 7 (9-27) min. Ultralyd imaging sonde integrert med HIFU enheten kan visualisere, gjennomsnittlig 88% (95% CI: 67 til 100%) av 15 forhåndsdefinerte områder.
Fase IIa:
For de første tre pasientene i trinn 1, hadde metallisk merket ikke er inkludert i HIFU lesjoner i en av seks ablations. Etter gjennomgang posten av prosedyren, ble det etablert at en Glissonian pedicle ble forvekslet med metallisk markøren (figur 6). Som kreves av studien design, tre flere pasienter ble inkludert, og alle seks ekstra HIFU lesjoner ble riktig opprettet rundt alle seks metallisk markører. Siden det primære målet med trinn 1 ble oppnådd, godkjent styringsgruppen videreføring av studien.
Trinn 2 var å oppnå ablations fjerne fra en metallisk markør av 7,5 mm. seks ablations med en avstand på 7,0 ± 2.3 (4.3-9.8) mm ble oppnådd, viser at det var mulig å bevare et område fra skade. Prosedyren var trygt, asepsis var ikke kompromittert, og det var ingen lesjon i det nærliggende organer og ingen brudd på Glisson's capsule.
Felles sekundære mål av faser jeg og IIa:
Alle 30 HIFU ablations opprettet i 15 pasienter var litt kjegleformet. Gjennomsnittlig lengde på HIFU ablations var 27.5 ± 6 mm. Gjennomsnittlig overlegen bredden på HIFU ablations var 21 ± 3,9 mm. I ultralyd bilder, gjennomsnittlig lengde på HIFU ablations var 28,9 ± 4.6 mm og gjennomsnittet overlegen bredden var 23.9 ± 3,8 mm. figur 4b viser rang korrelasjonskoeffisienten (r = 0,88; p < 0,001; 95% CI, 0,82 til 0,91) mellom makroskopisk målinger og målinger utført ved hjelp av ultralyd bildene.
Figur 7 viser dyktigheten av tenkelig å visualisere metastaser. Figur 7a og 7 c viser eksempler på to metastaser avbildning ved hjelp av ultralyd imaging sonde integrert med HIFU enheten. Figur 7b og 7 d viser de tilsvarende metastaser observert på brutto patologi etter operasjonen. Regionen HIFU fokus var superimposed på sonogram og vises i brukergrensesnittet, noe som gjør det mulig å plassere plasseringen av ablation med presisjon (figur 7a).
Som illustrert i Figur 8, er avgrensning mellom behandlet og ubehandlet leveren veldig skarp (ca 200 µm). Det var en glorie av kongestiv vev rundt alle HIFU ablations. Microscopic eksamen bekreftet homogen nekrose med alle HIFU ablations. Siden det var bare 1-2 timer mellom HIFU ablasjon og hepatectomy, var det ikke mulig å observere bevis for apoptose. Imidlertid ble uttalt endringer i hepatocytter observert i alle HIFU ablations. Mikroskopisk analyse bekreftet homogen ablations med alle tilfeller, spesielt rundt fartøy (Figur 8).
Figur 1: forberedelse til den HIFU enheten. HIFU enheten ble utarbeidet av dekker sterilisert HIFU sonde med et sterilt konvolutten med ultralyd kopling væske. (en) dette panelet viser HIFU svingeren dekket med en bakteriefri konvolutt. (b) dette panelet viser tube for kjøling krets. (c) dette panelet viser kontakten for elektrisk kraft. (d) dette panelet viser kontakten for ultralyd imaging sonden. Klikk her for å se en større versjon av dette tallet.
Figur 2: bruk av HIFU sonden. HIFU sonden var holdt for hånd og bringes i kontakt med leveren overflaten. (en) dette panelet viser HIFU sonden. (b) plasseringen av HIFU sonde ved ablasjon var merket på leveren. Klikk her for å se en større versjon av dette tallet.
Figur 3: målretting prosessen. (en) brukeren grensesnittet vises plasseringen av HIFU fokal regionen oppå sonogram, noe som gjør det mulig å plassere plasseringen av ablation i vev. (b) umiddelbart etter HIFU eksponering, en sky av ebullition dukket opp et øyeblikk (ca 1 min) på plasseringen av lesjonen. Klikk her for å se en større versjon av dette tallet.
Figur 4: overvåking. Etter koking, enkelt lesjonen dukket opp på sonogram som en hyperechoic-sone i midten og en hypoechoic-sone i sine grenser. Klikk her for å se en større versjon av dette tallet.
Figur 5: makroskopisk visualisering av to HIFU ablations. HIFU ablations var tydelig av brutto patologi. (en) dette panelet viser en typisk HIFU ablasjon. (b) dette panelet viser et eksempel på en HIFU leksjonen opprettet under trinn 1 av IIa. Målet var å målrette metallisk markøren. Form og ensartethet innen ablation ble ikke endret ved tilstedeværelse av hepatic årer. Klikk her for å se en større versjon av dette tallet.
Figur 6: makroskopisk visualisering av en HIFU ablasjon opprettet i fase IIa. I ett tilfelle, metallisk markøren hadde ikke tatt med i HIFU. Etter gjennomgang posten av prosedyren, ble den etablert at en Glissonian pedicle ble forvekslet med metallisk markøren. Klikk her for å se en større versjon av dette tallet.
Figur 7: visualisering av metastaser ved hjelp av integrert ultralyd imaging sonde. Paneler (en) og (c) vise eksempler på to metastaser avbildning ved hjelp av ultralyd imaging sonde integrert med HIFU enheten. Paneler (b) og (d) viser de tilsvarende metastaser observert av brutto patologi etter operasjonen. (en) brukergrensesnittet vises plasseringen av HIFU fokal regionen oppå sonogram, gjør det mulig å plassere plasseringen av ablation i vev og visualisere hvis metastasering behandles med sikkerhetsmarginer. Klikk her for å se en større versjon av dette tallet.
Figur 8: histopatologisk undersøkelse etter HIFU ablasjon. Dette panelet viser en representant leveren undersøkelse med H & E flekker. Det var en skarp avgrensning mellom behandlet og ubehandlet lever med uttales endringer i hepatocytter. Her er forstørrelsen 200 x. Klikk her for å se en større versjon av dette tallet.
Discussion
Målet med denne studien var å påvise gjennomførbarhet, sikkerhet og effekt av en ny intraoperativ HIFU enhet. Dette var første gangs bruk hos mennesker, ble en ablate-og-resect studie designet for å bekrefte av enheten å opprette fullstendig ablasjon og nøyaktig målretting uten at sjansen for potensielt helbredende terapi for pasienter. Totalt 30 HIFU ablations skapes trygt i 15 pasienter, innen 40 s. Gjennomsnittlig dimensjoner HIFU ablations var 27.5 x 21.0 mm2. Det var ingen sekundær lesjon i nabolandet organer. Viktigere, ble formen på HIFU ablations ikke endret av store blodkar (opptil 5 mm i diameter). Dette er spesielt viktig siden det har blitt rapportert at blodstrøm spiller en avgjørende rolle i termisk ablasjon begrense ablasjon størrelsen og endre ablasjon figur23. En annen viktig fordel av denne intraoperativ HIFU apparat sammenlignet med ablations utført ved hjelp av radiofrekvens eller mikrobølgeovn er at det er ikke nødvendig å sette inn en sonde i leveren parenchyma.
Valg for å utvikle en HIFU enhet dedikert til intraoperativ bruk ble støttet av oncological nødvendigheter og teknologiske utfordringer som er udekket i HIFU teknologi. Ekstrakorporal HIFU behandlinger har vist seg for å være klinisk mulig. Men er lever volumet tilgjengelig for en ekstrakorporal HIFU behandling ca 30% mindre en delvis vrbord reseksjon er utført24. Dessuten, når du bruker HIFU extracorporeally for behandle leverskader svulster, hud brenner og mage lesjoner kan opprettes25,26. Intraoperativ tilnærming ble valgt å unngå disse potensielt viktig komplikasjoner. Enda viktigere, er intraoperativ ablations viden ansatt i forvaltningen av CLM, enten de er knyttet til kirurgi eller ikke. Til tross for forbedringer i bildebehandling, nye leveren metastasering er funnet i ca 15% av pasientene22og nye funn som peritoneal carcinomatosis, kan utelukke behovet for leveren rettet terapi. Første bruk i mennesker intraoperativ HIFU enheten, ble ablations opprettet nær metastaser og bare i områder som er planlagt for resection. Dette første trinnet anses som avgjørende for å demonstrere nøyaktigheten og sikkerheten til denne nye HIFU enheten før rutinemessig bruk for å behandle CLM.
Størrelsen på HIFU sonden (10 cm i diameter) begrenser ikke sin brukervennlighet siden det var mulig å plassere sonden slik at det tillatt en målretting av ca 90% av hele leveren. Dette var mulig selv gjennom en begrenset midtlinjen laparotomy. HIFU ablations var lett identifiseres ved ultralyd imaging, slik at en pålitelig oppfølging av behandlingen, som er en stor fordel over andre ablative teknikker. Liten forskjell mellom ablasjon dimensjoner målt på ultralyd bildene de måles på makroskopisk eksamen var på grunn av vanskelighetene å kutte frisk lever akkurat langs tenkelig flyet.
Selv om denne studien bekreftet teoretisk fordelene HIFU for leveren ablasjon (dvs. ikke behov for en intraparenchymal introduksjon av sonde og sanntids overvåking og uavhengighet fra heten-synke effekten), bør effekten av intraoperativ HIFU bli demonstrert på leveren metastaser. Hvis muligheten til å målrette leveren metastaser bekreftes under fase IIb, blir neste trinn å utforme en multicenter prospektiv kohort av pasienter behandlet med helbredende-hensikt med intraoperativ HIFU.
Disclosures
Forfatterne ikke avsløre.
Acknowledgments
Dette arbeidet var delvis finansiert av LYriCAN (INCa-DGOS-Inserm_12563). Forfatterne bekrefter Claude Bernard University Lyon 1 for tildelingen av Antonin Poncet prisen for arbeidet som er knyttet til denne studien. Forfatterne takknemlig erkjenner villig til deltakelse av pasienter involvert, EDAP-TMS rollen Steering committee (Dominique Elias, Olivier Rouviere, Alain Sezeur, Frédéric Marchal), som besto av ansvaret for å avgjøre den videreføring av studien etter en midlertidig analyse, samt Jean-Yves Scoazec for patologisk eksamen.
Materials
| Name | Company | Catalog Number | Comments |
| MFOCUS | N/A | The transducer has a toroidal geometry and is divided into eight radial ultrasound emitters of 4.16 cm2 each. The working frequency of the transducer is 3 MHz. Each of the eight emitters is divided into 32 individual transducers of equal surface (13 mm2). The radius of curvature of the transducer was 7 cm and the diameter was 7 cm. A curved array ultrasound imaging probe working at a frequency of 7.5 MHz (Vermon, Tours, France) was placed in the center of the device and connected to an ultrasound imaging scanner. The imaging transducer is composed of 128 elements with a 63% bandwidth. The ultrasound imaging plane was aligned with the HIFU acoustic axis in order to position the region to be treated and visualize the ablation with the same device. Due to the geometrical characteristics of a torus, the ultrasound beams coming from each of the eight emitters intersect beyond the principal focal ring and form a secondary focal zone, which contributes to reinforce the homogeneity of the lesion at its center. The location of the focal zones could be changed by electronic focusing or by adjusting the quantity of liquid between the device and the tissue. | |
| Curved array ultrasound imaging probe working at a frequency of 7.5 MHz | Vermon | 6,5/R11,5/192 | |
| Ultrasound imaging scanner BK HAWK | B-K Medical | 2102 EXL | |
| Metallic marker | BIP GmbH | O-twist-marker | |
| ImageJ Image analysis software | Wayne Rasband | ||
| Sterile envelope | CIVCO | CIV-Flex Transducer Cover | |
| Ultrasound coupling liquid | EDAP-TMS | Liv-kit |
References
- Nordlinger, B., et al. Perioperative FOLFOX4 chemotherapy and surgery versus surgery alone for resectable liver metastases from colorectal cancer (EORTC 40983): long-term results of a randomised, controlled, phase 3 trial. The Lancet Oncology. 14 (12), 1208-1215 (2013).
- Adam, R., Laurent, A., Azoulay, D., Castaing, D., Bismuth, H. Two-stage hepatectomy: A planned strategy to treat irresectable liver tumors. Annals of Surgery. 232 (6), 777-785 (2000).
- Folprecht, G., Grothey, A., Alberts, S., Raab, H. R., Kohne, C. H. Neoadjuvant treatment of unresectable colorectal liver metastases: correlation between tumour response and resection rates. Annals of Oncology. 16 (8), 1311-1319 (2005).
- Pawlik, T. M., Schulick, R. D., Choti, M. A. Expanding criteria for resectability of colorectal liver metastases. The Oncologist. 13 (1), 51-64 (2008).
- Kennedy, J. E. High-intensity focused ultrasound in the treatment of solid tumours. Nature Reviews Cancer. 5 (4), 321-327 (2005).
- Uchida, T., et al. High-intensity focused ultrasound therapy for prostate cancer. International Journal of Urology. 19 (3), 187-201 (2012).
- Crouzet, S., et al. Whole-gland ablation of localized prostate cancer with high-intensity focused ultrasound: oncologic outcomes and morbidity in 1002 patients. European Urology. 65 (5), 907-914 (2014).
- Haar, G. T., Coussios, C. High intensity focused ultrasound: physical principles and devices. International Journal of Hyperthermia. 23 (2), 89-104 (2007).
- van Amerongen, M. J., Jenniskens, S. F. M., van den Boezem, P. B., Futterer, J. J., de Wilt, J. H. W. Radiofrequency ablation compared to surgical resection for curative treatment of patients with colorectal liver metastases - a meta-analysis. HPB (Oxford). 19 (9), 749-756 (2017).
- Lin, Z. Y., et al. Effect of heat sink on the recurrence of small malignant hepatic tumors after radiofrequency ablation. Journal of Cancer Research and Therapeutics. 12, C153-C158 (2016).
- Stoltz, A., Gagniere, J., Dupre, A., Rivoire, M. Radiofrequency ablation for colorectal liver metastases. Journal of Visceral Surgery. 151, Suppl 1. S33-S44 (2014).
- Vogl, T. J., et al. Evaluation of microwave ablation of liver malignancy with enabled constant spatial energy control to achieve a predictable spherical ablation zone. International Journal of Hyperthermia. 34 (4), 492-500 (2018).
- Shady, W., et al. Percutaneous Microwave versus Radiofrequency Ablation of Colorectal Liver Metastases: Ablation with Clear Margins (A0) Provides the Best Local Tumor Control. Journal of Vascular and Interventional Radiology. 29 (2), 268-275 (2018).
- Dupre, A., et al. First Clinical Experience of Intra-Operative High Intensity Focused Ultrasound in Patients with Colorectal Liver Metastases: A Phase I-IIa Study. PLoS One. 10 (2), e0118212 (2015).
- Aubry, J. F., et al. The road to clinical use of high-intensity focused ultrasound for liver cancer: technical and clinical consensus. Journal of Therapeutic Ultrasound. 1, 13 (2013).
- Melodelima, D., N'Djin, W. A., Parmentier, H., Chesnais, S., Rivoire, M., Chapelon, J. Y. Ultrasound surgery with a toric transducer allows the treatment of large volumes over short periods of time. Applied Physics Letters. 91 (19), 193901 (2007).
- N'Djin, W. A., et al. Utility of a tumor-mimic model for the evaluation of the accuracy of HIFU treatments. results of in vitro experiments in the liver. Ultrasound in Medicine & Biology. 34 (12), 1934-1943 (2008).
- Melodelima, D., et al. Thermal ablation produced using a surgical toroidal high-intensity focused ultrasound device is independent from hepatic inflow occlusion. Physics in Medicine & Biology. 54 (20), (2009).
- Melodelima, D., et al. Thermal ablation by high-intensity-focused ultrasound using a toroid transducer increases the coagulated volume. Results of animal experiments. Ultrasound in Medicine & Biology. 35 (3), 425-435 (2009).
- Parmentier, H., et al. High-intensity focused ultrasound ablation for the treatment of colorectal liver metastases during an open procedure: study on the pig. Annals of Surgery. 249 (1), 129-136 (2009).
- Lee, Y. J., Wesley, R. A. Statistical contributions to phase II trials in cancer: interpretation, analysis and design. Seminars in Oncology. 8 (4), 403-416 (1981).
- Arita, J., et al. Routine Preoperative Liver-specific Magnetic Resonance Imaging Does Not Exclude the Necessity of Contrast-enhanced Intraoperative Ultrasound in Hepatic Resection for Colorectal Liver Metastasis. Annals of Surgery. 262 (6), 1086-1091 (2015).
- Vahldiek, J. L., et al. Measuring and optimizing results in multipolar RFA: Techniques and early findings in an experimental setting. Clinical Hemorheology and Microcirculation. 58 (1), 77-87 (2014).
- Zhu, H., et al. High intensity focused ultrasound (HIFU) therapy for local treatment of hepatocellular carcinoma: role of partial rib resection. European Journal of Radiology. 72 (1), 160-166 (2009).
- Tanter, M., et al. Compensating for bone interfaces and respiratory motion in high-intensity focused ultrasound. International Journal of Hyperthermia. 23 (2), 141-151 (2007).
- Jung, S. E., Cho, S. H., Jang, J. H., Han, J. Y. High-intensity focused ultrasound ablation in hepatic and pancreatic cancer: complications. Abdominal Radiology. 36 (2), 185-195 (2011).
