Artículo de método

Síntesis en fase sólida de oximas espirocícliclos [4,4]

DOI:

10.3791/58508

⸱

6 de febrero de 2019

 ,  , 
1Department of Biology and Chemistry, Azusa Pacific University

En este artículo

Resumen

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

Aquí presentamos un protocolo para demostrar un método eficiente para la síntesis de heterociclos espirocícliclos. El proceso de cinco pasos utiliza síntesis en fase sólida y regenerar estrategias de vinculador de Michael. Generalmente difícil de sintetizar, se presenta un método adaptable para la síntesis de moléculas de espirocícliclos otra manera inaccesibles a otros enfoques modernos.

Resumen

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

Una conveniente ruta sintética para heterociclos espirocícliclos es bien buscada debido al uso potencial de la molécula en los sistemas biológicos. Mediante síntesis en fase sólida, regenerar estrategias de vinculador de Michael (REM) y 1, 3-dipolar cycloaddition, una biblioteca de heterociclos estructuralmente similares, con o sin un centro de espirocícliclos, se puede construir. Las principales ventajas de la síntesis de sólido apoyo son los siguientes: en primer lugar, cada paso de la reacción puede ser conducido a la terminación con un exceso de reactivos, lo que resulta en altos rendimientos; siguiente, el uso de materias primas disponibles en el mercado y los reactivos de mantener los costos bajos; por último, las medidas de reacción son fáciles de purificar mediante filtración simple. La estrategia de vinculador de REM es atractiva debido a su reciclabilidad y la naturaleza sin dejar huellas. Una vez que un esquema de reacción se ha completado, el vinculador puede reutilizarse varias veces. En una síntesis típica de la fase sólida, el producto contiene una parte de o el vinculador entero, que puede resultar indeseable. El vinculador de REM es "traceless" y el punto de conexión entre el producto y el polímero es indistinguible. La alta diastereoselectividad de la cicloadición 1, 3-dipolar intramolecular está bien documentado. Limitada por la insolubilidad de la ayuda sólida, la progresión de reacción sólo controlables por un cambio en los grupos funcionales (si hubiera) mediante espectroscopia de infrarrojo (IR). Por lo tanto, la identificación estructural de productos intermedios no puede ser caracterizada por convencionales de resonancia magnética nuclear (NMR) espectroscopia. Otras limitaciones a este método se derivan de las compatibilidades de polímero/linker para el esquema de la reacción química deseada. Adjunto divulgamos un protocolo que permite para la producción conveniente de heterociclos espirocícliclos que, con simples modificaciones, se pueden automatizar con técnicas de alto rendimiento.

Introducción

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

A pesar de recientes descubrimientos en heterociclos funcionalizados altamente espirocícliclos de un número de sistemas biológicos1, una vía conveniente sigue siendo necesaria para su fabricación fácil. Tales sistemas y usos de estos heterociclos incluyen: MDM2 inhibición y otras actividades contra el cáncer2,3,4,5, enzima inhibición6,7,8 , actividad antibiótica9,10, fluorescente etiquetado10,11,12, enantioselectiva para ADN sondas13,14, 15 y ARN dirigida a16, junto con numerosas posibles aplicaciones a la terapéutica17,18,19. Con una demanda creciente de estos heterociclos, literatura actual sigue dividida sobre qué camino sintético es mejor. Enfoques sintéticos modernos este problema utilizan Isatina y isatin derivados a partir materiales para una variedad de heterociclos20,21, reordenamientos intramoleculares complicado22,23 ,24,25, Lewis ácido1,26,27 o metales de transición catálisis17,28,29, 30, o procesos asimétricos31. Aunque estos procedimientos han tenido éxito en la producción de oximas espirocícliclos específico con funcionalidad limitada, una estrategia sintética para producir una biblioteca de moléculas con alta diastereoselectividad ha sido explorada relativamente menos32.

La técnica presentada aquí muestra que estas moléculas de interés pueden ser generadas usando un número de técnicas sintéticas bien entendidos en tándem. A partir de la síntesis de la molécula sobre un soporte sólido mediante un vinculador de REM y cicloadición de nitruro-olefina de sililo intramolecular (ISOC), la vía propuesta implementa un recorrido no lineal, caracterizado por el enlace de cortar en un sistema tricíclico, dejando un ingredientes farmacéuticos activos altamente funcionalizados. Enlazadores de REM, conocidos por su comodidad y capacidad de reciclaje, utilizan un soporte sólido para sintetizar aminas terciarias33. Debido a la facilidad de purificación ante la REM vinculador por simple filtración, esta técnica de síntesis en fase sólida proporciona a los científicos con un enlazador reciclable y sin dejar huellas, que se ha utilizado aquí. Una vez completada la reacción, el vinculador de REM se regenera y puede ser reutilizado varias veces. El vinculador REM también es traceless porque, a diferencia de muchos elementos de conexión de fase sólida, el punto de conexión entre el producto y el polímero es indistinguible34,35. También bien estudiado y comprendido es la reacción de ISOC, útil en la síntesis de pirrolidina oximas36,37. Tal vez mejor conocido como un 1, 3-dipolar cycloaddition, estas reacciones forman un número de heterociclos con alta diastereoselectividad38,39,40,41,42 , 43 , 44 , 45. utilizando la técnica modificada de ISOC REM junto para la síntesis de moléculas de espirocícliclos rinde un producto altamente diastereoselectiva. Adjunto, Divulgamos sobre la producción eficiente de oximas espirocícliclos utilizando un enfoque sintético nuevo, combinando dos caminos bien entendidos y materias primas fácilmente disponibles.

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Protocolo

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PRECAUCIÓN: Consulte todas las hojas de datos de seguridad del material (MSDS) antes de su uso. Varios de los productos químicos utilizados en estas síntesis son muy tóxicos y cancerígenos. Utilice todas las prácticas de seguridad apropiadas cuando se realizan las siguientes reacciones, incluyendo el uso de controles de ingeniería (campana y espectrómetros IR y RMN) y equipo de protección personal (gafas, guantes, bata, pantalones largos, y zapatos cerrados).

1. Michael además de Furfurilamina para el vinculador de REM

Nota: La duración de esta etapa es de 25 minutos para la puesta a punto y 24 h de tiempo de reacción.

  1. Añadir 1 g (1 equivalente) de la resina de REM, 20 mL (20 equiv) de dimetilformamida (DMF) y 2,4 mL de Furfurilamina para un recipiente de la reacción de la fase sólida de 25 mL.
  2. Agite el recipiente de la reacción durante 24 h a temperatura ambiente utilizando un agitador después de la iniciación de la reacción. El barco tiene un tope durante la reacción.
    Nota: Asegúrese de que la resina no se siente en el fondo del recipiente y mezcla bien.
  3. Vaciar la solución y lavar la resina 1 x con 5 mL de DMF después de la reacción es completa.
    1. Luego, lave la resina 4 x, alternando entre 5 mL de diclorometano (DCM) y 5 mL de metanol.
    2. Después de los lavados, seque la resina bien con aire comprimido en el recipiente de la reacción durante 30 minutos.
    3. Supervisar el progreso de la reacción de un cambio en IR estirando las frecuencias, como se muestra en la tabla 1.

2. tandem Michael además, 1, 3-dipolar Cycloaddition

Nota: La duración de esta etapa es de 25 minutos para la puesta a punto y 48 h de tiempo de reacción.

  1. La resina seca y añadir 1,48 mL (5 equiv) de trietilamina (TEA) y 10 mL de tolueno seco g 0,637 (2 equiv) de nitro-olefina en el recipiente de la reacción.
  2. Añadir 1 mL (4 equiv) de cloruro de Trimetilsililo (TMSCl) para el recipiente de la reacción en una campana bien ventilada.
    PRECAUCIÓN: Esta reacción forma HCl gas. No se tapa el recipiente de la reacción hasta que el gas ha sido liberado bajo una campana de humos.
  3. Firmemente la tapa el recipiente de la reacción y agitar con un agitador durante 48 h a temperatura ambiente. Asegúrese de que la resina se mezcla bien con los reactivos.
  4. Calmar la reacción con 5 mL de metanol.
    1. Vaciar la solución del recipiente y, a continuación, lave la resina 4 x, alternando entre 5 mL de DCM y 5 mL de metanol.
    2. Después de los lavados, seque la resina bien con aire comprimido en el recipiente de la reacción durante 30 minutos.
    3. Supervisar el progreso de la reacción mediante la observación de un cambio en el IR estirando las frecuencias, como se muestra en la tabla 1.

3. anillo de resina isoxazólico de Tetra-n-butilamonio fluoruro

Nota: La duración de este paso es de 10 minutos para la puesta a punto y 12 h de tiempo de reacción.

  1. Colocar 1 mL de tetrahidrofurano seco (THF) en el recipiente de la reacción con la resina seca. Luego, agregar 1,24 mL (2 equiv) de 1 M de tetra-n-butilamonio flúor (TBAF) en THF para el recipiente de la reacción.
  2. Usando una coctelera, agitar la solución durante 12 h a temperatura ambiente y asegurarse de que la resina se mezcla completamente con la solución.
  3. Vaciar la solución y lavar la resina 1 x con 5 mL de THF después de la reacción es completa.
    1. Luego, lave la resina 4 x, alternando entre 5 mL de DCM y 5 mL de metanol.
    2. Después de los lavados, seque la resina bien con aire comprimido en el recipiente de la reacción durante 30 minutos.
    3. Supervisar el progreso de la reacción mediante la observación de un cambio en el IR estirando las frecuencias, como se muestra en la tabla 1.

4. N-alquilación del heterociclo de resina para formar aminas cuaternarias

Nota: La duración de este paso es de 10 minutos para la puesta a punto y 24 h de tiempo de reacción.

  1. La resina seca en el recipiente de la reacción y añadir 5 mL de DMF.
    1. Luego, añadir 1 mL del haluro de alquilo (10 equiv) al recipiente y agitar con un agitador por 24 h a temperatura ambiente. Asegúrese de que la mezcla de la resina con los reactivos.
  2. Vaciar la solución y lavar la resina 1 x con 5 mL de DMF después de la reacción es completa.
    1. Luego, lave la resina 4 x, alternando entre 5 mL de DCM y 5 mL de metanol.
    2. Después de los lavados, seque la resina bien con aire comprimido en el recipiente de la reacción durante 30 minutos.
    3. Supervisar el progreso de la reacción mediante la observación de un cambio en IR estirando las frecuencias como se muestra en la tabla 1.

5. β-eliminación de la amina cuaternaria con el apoyo de polímero

Nota: La duración de este paso es de 15 minutos para la puesta a punto y 24 h de tiempo de reacción.

  1. La resina seca y añadir 3 mL de DCM en el recipiente de la reacción.
    1. Luego, agregar 1.5 mL (5 equiv) de té en el recipiente de la reacción hender el heterociclo con el apoyo de polímero.
    2. Agitar con un agitador durante 24 h, asegurándose la mezcla completa de la resina con la solución. Vaciar la solución de la resina.
      Nota: No deseche el producto exfoliado es en la solución de té/DCM.
  2. Lavar la resina 4 x, alternando entre 5 mL de DCM y 5 mL de metanol.
    Nota: No descarte.
    1. Combinar la elución de los lavados en pasos 5.1.2 5.2 y concentrarla mediante evaporación rotatoria.
    2. Purificar el espirocícliclos oxima por trituración: agregar 0.5 mL de metanol caliente para disolver las impurezas. El producto puro caerá fuera de la solución y es recogido por filtración de gravedad.
  3. Tras dos lavados con 5 mL de DCM para su reutilización en el futuro los experimentos, seque bien la resina con aire comprimido en el recipiente de la reacción durante 30 minutos.
    1. Supervisar el progreso de la reacción mediante la observación de un cambio en el IR estirando las frecuencias, como se muestra en la tabla 1.

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Resultados

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Como se indica en el procedimiento anterior, la ruta sintética para espirocícliclos oximas (ver figura 1) comienza con la adición de Michael de Furfurilamina para componer 1, el enlazador de REM, a pagar 2. Una posterior adición de Michael y 1, 3-dipolar cycloaddition del soporte 2 con producción de derivados de varios β-nitrostyrene los tricíclicos compuesto 3, un N- silyloxy isoxaz...

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Discusión

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

En una típica REM vinculador/fase sólida sintética estrategia, antes de la liberación de una amina con el apoyo sólido, es fundamental para formar una sal de amonio cuaternario, como se describe en la sección 4 del protocolo39. Debido al impedimento estérico del sistema tricíclico y voluminosos R2 grupos (Haluros de bencilo y octilo), sólo pequeños reactivos alquilantes (metil y alil halides) pueden ser utilizados de esta reacción46. Con una simple modificación, ...

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Divulgaciones

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Los autores no tienen nada que revelar.

Agradecimientos

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

Este trabajo fue financiado por una subvención del Consejo de investigación de Facultad a K.S. Huang (Azusa Pacific University - Estados Unidos). Drisko C.R. es un recipiente de la beca de Stauffer de John y la beca de investigación de pregrado de Gencarella. Griffin S.A. recibió una beca de investigación en pregrado de S2S del Departamento de biología y química.

figure-acknowledgements-1

Autores (de izquierda a derecha) Cody Drisko, Dr. Kevin Huang y Silas Griffin llevado a cabo los experimentos y prepararon el manuscrito. Cody Drisko es John Stauffer Fellow y recibió la beca de investigación Gencarela. Silas es un S2S Azusa Pacific University Research Fellow. Dr. Kevin Huang proporcionó la orientación de la investigación y es un receptor de la Azusa Pacific University Facultad investigación Consejo concesión.

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Materiales

Lista de materiales utilizados en este artículo
NombreEmpresaNúmero de catálogoComentarios
Chemicals
REM ResinNova Biochem8551010005soporte de polímero sólido; carga de 1,1 mmol/g
FurfurylaminaAcros Organics119800050 reactivo
Dimetilformamida (DMF)Sigma-Aldrich227056
disolvente diclorometano (DCM)Sigma-Aldrich270997Disolvente
MetanolSigma-Aldrich34860
Disolventetrans-4-bromo-β-nitroestirenoSigma-Aldrich400017Nitro-olefina sólido
trans-3,4-dimetoxi-β-nitroestirenoSigma-AldrichS752215Nitro-olefina sólido
trans-2,4-dicloro-& beta;-nitroestirenoSigma-Aldrich642169Nitro-olefina sólida
trans-β-nitroestirenoSigma-AldrichN26806Nitro-olefina sólida
Trietilamina (TEA)Sigma-AldrichT0886Solvente
Cloruro de trimetilsililo (TMSCl)Sigma-Aldrich386529Reactivo; PRECAUCIÓN: altamente volátil; crea gas HCl
Fluoruro de tetra-n-butilamonio (TBAF) en tetrahidrofurano (THF)Sigma-Aldrich216143 reactivo
Tetrahidrofurano (THF)Sigma-Aldrich401757 reactivo
1-bromooctanoSigma-Aldrich152951haluro de alquilo
yodometanoSigma-Aldrich289566haluro de
alquiloSigma-Aldrich337528haluro de alquilo
BencilbromuroSigma-AldrichB17905Haluro de alquil
Cristalería/Instrumentación
25 mL recipiente de reacción en fase sólidaChemglassCG-1861-02Cristalería con filtro
Thermo Scientific Nicole iS5Thermo ScientificIQLAADGAAGFAHDMAZAinstrumento
Espectrómetro AVANCE III NMR BrukerN/AInstrumento; 300 MHz; Disolventes: CDCl3 y CD3OH
Agitador de muñeca modelo 75Burrell Scientific757950819Instrument
Alilbromuro de

Referencias

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