La neumonectomía izquierda roedor es una técnica valiosa en la investigación de la hipertensión pulmonar. Aquí, presentamos un protocolo para describir el procedimiento de Neumonectomía de rata y cuidado postoperatorio para mortalidad y morbilidad mínima.
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Artículo de método
La neumonectomía izquierda combinado con Monocrotaline o Sugen como un modelo de hipertensión pulmonar en ratas
En este artículo
Resumen
Resumen
En este protocolo, detallamos el procedimiento correcto y las precauciones necesarias para realizar una Neumonectomía izquierda y PAH de inducir en las ratas con la administración adicional de monocrotaline (MCT) con éxito o SU5416 (Sugen). También comparamos estos dos modelos a otros modelos PAH usados en la investigación. En los últimos años, el enfoque de modelos animales de la PAH ha avanzado hacia el estudiar el mecanismo de angioproliferation de las lesiones plexiformes, en el que el papel del flujo de sangre pulmonar creciente es considerado como un disparador importante en el desarrollo de severa pulmonar remodelado vascular. Uno de los modelos de roedores más prometedoras de aumento del flujo pulmonar es el unilateral Neumonectomía izquierda combinado con un "segundo golpe" de MCT o Sugen. La eliminación del pulmón izquierdo conduce al flujo sanguíneo pulmonar creciente y turbulento y remodelado vascular. Actualmente, no hay ningún procedimiento detallado de la cirugía de Neumonectomía en ratas. Este artículo detalla un protocolo paso a paso del procedimiento quirúrgico de Neumonectomía y cuidados postoperatorios en ratas Sprague-Dawley macho. Brevemente, el animal está anestesiado y el pecho se abre. Una vez que se visualizaron la arteria pulmonar izquierda, la vena pulmonar y el bronquio, se unen y se extrae el pulmón izquierdo. Luego cerró el pecho y el animal se recuperó. Sangre es forzada a circular sólo en el pulmón derecho. Este aumento de la presión vascular conduce a una progresiva remodelación y oclusión de pequeñas arterias pulmonares. El segundo golpe de MCT o Sugen es usada una semana después de la cirugía para inducir disfunción endotelial. La combinación de aumento del flujo sanguíneo en el pulmón y la disfunción endotelial produce HAP severa. La principal limitación de este procedimiento es que requiere habilidades quirúrgicas generales.
Introducción
Hipertensión arterial pulmonar (HAP) es una enfermedad progresiva y fatal caracterizada por un aumento de flujo sanguíneo pulmonar, aumento de la resistencia vascular, inflamación y remodelación de los vasos sanguíneos pulmonares pequeños1. Esta remodelación usualmente resulta en lesiones vasculares que obstruyen y borrar pequeñas arterias pulmonares, causando vasoconstricción y aumento de la poscarga del ventrículo derecho2. Existen algunos tratamientos farmacológicos Exitos de PAH; como consecuencia, restos de PAH la mortalidad alta. Recientemente, el foco de investigación en Patobiología de la hipertensión pulmonar se ha movido hacia un mecanismo en el que el papel del flujo de sangre pulmonar creciente es considerado como un disparador importante en el desarrollo de pulmonar vascular angio-proliferación remodelación de3,4.
Modelos animales de hipertensión pulmonar han proporcionado penetraciones críticas que ayudan a explicar la fisiopatología de la enfermedad y han servido como una plataforma para drogas, celulares, gene y proteína entrega. Tradicionalmente, el modelo de hipertensión pulmonar inducida por hipoxia crónica y el modelo de lesión de pulmón MCT han sido los principales modelos utilizados para el estudio de la patofisiología PAH5. Sin embargo, no son suficientes para producir el patrón creciente de la sangre pulmonar flujo y neointimal de remodelación frente a las alteraciones descritas en pacientes humanos. El modelo de hipoxia crónica en roedores produce engrosamiento de las paredes del recipiente con la vasoconstricción hipóxica sin angio-obliteración de los vasos pulmonares pequeños6. Además, la condición de hipoxia es reversible. Así, el modelo de hipoxia también no es suficiente para producir HAP severa. El modelo de lesión pulmonar MCT provocar alguna disfunción endotelial pero el complejo obliterativa las lesiones vasculares encontradas los seres humanos con HAP primaria severa no se convierten en ratas2. Además, las ratas tratadas con MCT tienden a morir de la toxicidad pulmonar inducida por el MCT, Enfermedad veno-oclusiva del hígado y miocarditis en lugar de PAH2. Finalmente, la neumonectomía sola no es suficiente para producir lesiones neointimal en los pequeños vasos pulmonares en un período corto de tiempo. Después de la Neumonectomía, hay mínima elevación en la presión arterial pulmonar7. En los seres humanos, la neumonectomía es bien tolerada cuando el pulmón contralateral es sano7.
Sin embargo, el procedimiento de Neumonectomía izquierda combinado con MCT o Sugen es ventajoso ya que imita el flujo de sangre pulmonar creciente y resultados en la remodelación vascular pulmonar comparable a PAH clínica severa. La neumonectomía se realiza en el pulmón izquierdo, que tiene sólo 1 lóbulo, en lugar de a la derecha, que tiene cuatro lóbulos. Si le extirparon el pulmón derecho, el animal sería incapaz de compensar la insuficiencia respiratoria. En el modelo de Neumonectomía-MCT, neointimal patrón de remodelación se convierte en más del 90% de animales operados tratados7. Del mismo modo, la combinación de resultados Sugen y Neumonectomía en HAP severa, caracterizada por lesiones vasculares angio-obliterativa, proliferación, apoptosis y RV disfunción8. El procedimiento de Neumonectomía izquierda también es ventajoso en comparación con otros procedimientos quirúrgicos para inducir la PAH. Previamente descritos modelos en ratas para aumentar el flujo sanguíneo pulmonar a los pulmones incluyen la derivación aortocaval o anastomosis de arteria subclavia-pulmonar. Estos modelos son extremadamente complicado7,9,10,11. Para realizar una derivación aorto-caval, abdomen del animal tiene que ser abierto. La derivación se coloca en la aorta abdominal, que aumenta el flujo sanguíneo a todos los órganos abdominales en lugar de a los pulmones, por lo tanto, toma mucho más tiempo para desarrollar HAP. Además, es difícil determinar el flujo de sangre a través de la desviación, mientras que con la neumonectomía la sangre fluir a los dobles de pulmón restante. La anastomosis de la arteria subclavia-pulmonar también tiene muchas complicaciones. El flujo de sangre arterial en la vena puede llevar a la trombosis de la anastomosis y sangrado. Como la desviación aorto-caval, es difícil determinar el flujo de sangre a través de la anastomosis. Además, es una técnica costosa y difícil que requiere de habilidades quirúrgicas vasculares. La neumonectomía izquierda unilateral duplica el flujo sanguíneo y la tensión de esquileo en el pulmón contralateral y, en combinación con MCT o Sugen, provoca los resultados hemodinámicos e histopatológicos típicos de PAH que es la célula endotelial daño8, 12.
La novedad de este manuscrito se presenta en el protocolo quirúrgico muy detallado y completo de la neumonectomía izquierda en ratas y en la discusión de los desafíos técnicos y fisiológicos de estos modelos. Ya que este Protocolo no está disponible actualmente, muchos investigadores creen que el modelo es demasiado difícil. Los investigadores que han realizado la neumonectomía izquierda enfrentan alta tasas de mortalidad y morbilidad asociadas a la pérdida innecesaria de animales, comprometer la evaluación científica. En cambio, muchos utilizan modelos clásicos como inyección de MCT, hipoxia crónica o a la neumonectomía para crear PAH. Sin embargo, estos modelos son mucho menos eficaces que la combinación de MCT o Sugen con la neumonectomía izquierda. El propósito principal de este artículo es proporcionar el protocolo quirúrgico primero detallado y reproducible para la neumonectomía izquierda unilateral en ratas y proporcionar el mejor modelo quirúrgico de PAH. Combinar este protocolo para Neumonectomía unilateral izquierda con MCT o SU5416 permitirá a los investigadores a crear un modelo mucho más eficaz y clínicamente relevante de HAP severa para el estudio de la patogenia de esta enfermedad fatal.
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Protocolo
Los procedimientos descritos a continuación han sido aprobados por el cuidado institucional del Animal y el Comité uso (IACUC) de la escuela de medicina de Icahn en el Monte Sinaí. Todas las ratas recibieron atención humanitaria cumple con el Monte Sinaí "Guía para el cuidado y uso de animales de laboratorio".
1. preparación para la cirugía
- Autoclave Cooley-Mayo curva tijeras (tijeras grandes), tijera Iris recta (pequeñas tijeras), tijeras de Vannas McPherson Iris (tijera trasera), tejido de Wangensteen pinzas (pinzas atraumáticas), Gerald tejido fórceps, espéculo de alambre llano (uno mismo-conservando retractor), Cauterizador de vaso pequeño, gasas, sonda doble, portaagujas vascular fina y Jacobson Micro pinzas hemostáticas de mosquito (mosquito).
2. preparación e intubación de ratas
- Administrar una inyección subcutánea de buprenorfina analgesia (0.1 mg/kg) en ratas Sprague-Dawley macho, de 6 – 8 semanas de edad, de 30 min antes de la cirugía.
- Colocar la rata individualmente en una cámara expuesta a isoflurano 4% y oxígeno (1 L/min) durante 3-4 minutos hasta que la rata es anestesiada adecuadamente (es decir, inconsciente, respirando lentamente y no responde al tacto o sonido).
-
Intubación de ratas
- Quite la rata de la cámara y la rata a un tablero con cinta adhesiva para que la rata pone plana sobre su espalda, con la boca en el borde de la Junta. Use cadena para sostener la rata por los dos dientes frontales para que el cuello quede plana recta.
- Coloque una fuente luminosa de fibra óptica ganso arriba del cuello sobre la laringe, levante y sostenga la lengüeta con los dedos y mueva la epiglotis hacia arriba para visualizar las cuerdas vocales. La tráquea debe estar brillantemente encendida detrás de las cuerdas vocales; Ajuste la posición de la luz hasta que la tráquea es brillante.
- Intubación las ratas insertando un catéter 16 G en la laringe dentro de 60 s de la eliminación de la rata de la cámara como se despiertan rápidamente. Si la rata despierta antes de la intubación exitosa, volver a la rata y repita.
- Conecte inmediatamente la rata al ventilador para reanudar la entrega de isoflurano y el oxígeno. Confirmar la intubación con un frío espejo para observar la condensación de la humedad en el aire espirado del catéter. Asegúrese de que el animal todavía es respirar por la expansión del pecho.
- Conectarse el ventilador a la rata. Conjunto el oxígeno a flujo de 1 L/min ajustar la velocidad de ventilación a 70 respiraciones/min con un volumen de 0,35-0,45 mL. Establezca la presión final expiratoria positiva (Pío) en 2-4 cm H2O. reducir isoflurano al 2 – 3%.
- Colocar la rata en el microscopio en posición de decúbito derecho sobre una almohadilla térmica a 37 ° C. Las patas delanteras de la cinta hacia abajo. Afeitarse el tórax izquierdo detrás de la pata delantera hasta el final de la caja torácica con clippers. Limpiar la zona quirúrgica con solución de povidona-yodo Gasa y 10%, seguido de etanol al 70% (tres veces).
- Coloque el pulsioxímetro en pie de Ratoncito y monitorear la frecuencia cardíaca y saturación de oxígeno durante la cirugía. Frecuencia cardíaca debe estar entre 200 – 500 bpm y el oxígeno de saturación debe ser > 95%.
3. preparación de ambiente estéril
- Visualizar el área quirúrgico bajo el microscopio. Esto debe hacerse en primer lugar porque el microscopio no se puede ajustar una vez que el ambiente es estéril.
- Colóquese guantes estériles quirúrgicos. ¡No toque nada además de los instrumentos esterilizados, las cortinas quirúrgicas y el área quirúrgico del cuerpo de la rata.
- Colocar un paño estéril sobre el cuerpo de la rata y en la bandeja del instrumento para crear un ambiente estéril.
- Con guantes estériles, colocar instrumentos estériles en la bandeja del instrumento estéril.
4. procedimiento quirúrgico izquierdo Neumonectomía
- Utilice tijeras Mayo Cooley y Gerald tejido pinzas para cortar un pequeño agujero en el paño quirúrgico. El agujero debe ser aproximadamente 2 – 3 cm de diámetro para visualizar completamente la incisión pero no demasiado grande para que solamente esterilizan la piel está expuesta.
- Hacer una incisión de 2 cm largo lateral en el tórax izquierdo utilizando una cuchilla quirúrgica. Utilizar una gasa y el lápiz de electrocauterio para administrar hemostasia hemorragia/mantener. Utilice las tijeras de Mayo Cooley para cortar cada capa de tejido hasta que las costillas y músculos intercostales.
-
Entrar en el espacio Intercostal
- Utilice el mosquito para hacer un agujero a través del músculo del tercer espacio intercostal.
- Utilice la punta de prueba de dos extremos para mover el pulmón hasta visualizar la arteria pulmonar. El investigador puede introducir otro espacio intercostal si la arteria pulmonar no es accesible.
- Uso iris tijeras y tijeras de iris de Vannas McPherson (tijera trasera) para abrir los músculos intercostales a unos 1-2 cm. utilizan el lápiz de electrocauterio para detener cualquier sangrado.
- Colocar un pequeño, uno mismo-conservando retractor para sostener las costillas y los músculos abren.
- Abra sólo la pleura izquierda y bajar el pulmón izquierdo más bajo en el abdomen para permitir el acceso a la arteria pulmonar y bronquio. Cargar un hemoclip mediano en el aplicador de clip adherente.
-
Ligadura del bronquio principal izquierdo y arteria pulmonar principal izquierda
- Levante la parte superior del pulmón izquierdo cuidadosamente con las pinzas atraumáticas de Wangensteen para exponer la arteria pulmonar.
- Clip de la arteria pulmonar por el cierre de la pinza y aplicador alrededor de la arteria. Tenga cuidado de no cerrar o ruptura de la vena ácigos izquierda. No sujetar con demasiada fuerza en caso contrario, el buque puede romperse.
- Abra la incisión utilizando más la amígdala para separar las fibras musculares.
- Cargar otro hemoclip mediano en el aplicador de clip adherente para que esté listo.
- Utilice las pinzas atraumáticas para levantar la parte inferior de los pulmones fuera de la incisión hasta el bronquio principal izquierdo y la vena pulmonar izquierda se visualizan. Pinzas atraumáticas deben ser usado pull para mover los pulmones y salga de la incisión. Puesto que el pulmón es demasiado grande para ser sacado en un solo movimiento sin rasgar el tejido, el fórceps número son necesario para mantener el pulmón en lugar mientras que las pinzas atraumáticas se utilizan cuidadosamente para sacar más del pulmón.
- Ligar el bronquio principal izquierdo y la vena pulmonar principal izquierda juntos cerrando el aplicador a su alrededor. No sujetar la vena y bronquio demasiado enérgicamente lo contrario, el recipiente puede romperse.
- Extirpar el pulmón con unas tijeras. Tenga cuidado de no cortar o rasgar hacia fuera el clip. Utilice un trozo de gasa estéril para absorber sangre y no Asegúrese de sangrado.
-
Cierre de las costillas y músculos intercostales
- Antes de cerrar los musculos intercostales, inserte un catéter 16 G en la cavidad torácica de la incisión quirúrgica y en el séptimo espacio intercostal. Asegúrese de que el investigador puede visualizar la aguja para que no perfore cualquier órganos vitales o vasos.
- Retire inmediatamente la aguja, dejando el catéter en su lugar. Esto se utilizará como un tubo de tórax.
- Cerca de las costillas y músculos intercostales con una sutura de prolene 4-0.
- Cerca de la piel y el espacio subcutáneo con una sutura de 5-0 de corriente (Tabla de materiales).
- Lugar una sutura 5-0 (Tabla de materiales) en la piel y alrededor del pecho del tubo por lo que cuando se retira la sonda, el orificio se va atado cerrado.
- Evacuar el aire de la cavidad pleural con una jeringa de 3 mL a través del catéter para recuperar la presión negativa normal en el tórax. Inmediatamente fijar el catéter con un sostenedor de la aguja para evitar que el aire va hacia atrás en la cavidad torácica. Rápidamente Retire el catéter y la sutura para cerrar el agujero de lazo.
5. postoperatorio recuperación
- Coloque el animal en posición esternal. Apague el isoflurano, pero seguir dando el oxígeno de la rata a través de tubo endotraqueal. No descuide el animal en cualquier momento hasta que ha recuperado la conciencia suficiente para andar y el animal en su jaula.
- Administrar 2-3 mL de solución de Ringer entibiada estéril por vía subcutánea.
- Monitorear el ritmo cardíaco (≈200 – 500 bpm), saturación de oxígeno (≥95%), y animal color para confirmar el animal está respirando bien.
- Cuando el animal comienza a hacer movimientos de la respiración espontánea y movimientos del cuello y responde a estímulos físicos (tales como ojos ampliación, movimiento de nariz y orejas respondiendo al sonido), extubar el animal tirando hacia afuera de la sonda y desconectar el ventilador.
- Devolver los animales a una jaula vacía, de la compañía de otros animales. El animal debe estar solo durante al menos 3 días.
- Para controlar el dolor, administrar 0,1 mg/kg de buprenorfina por vía subcutánea cada 12 h durante 3 días.
6. administración de "Segundo golpe" MCT o Sugen
- Administrar 1 mL de MCT (60 mg/kg) o 1 mL de Sugen (25 mg/kg) vía subcutánea, una semana después de la cirugía.
7. terminal cosecha
- Siete semanas después de la administración de MCT o Sugen, colocar al animal en una cámara con oxígeno que fluye (1 L/min) y 4% de isoflurano.
- Conectar el animal con el ventilador a través del cono de nariz. Mantener el flujo de oxígeno y baje el isoflurano a 2.5 – 3%. Coloque el animal en su espalda y la cinta hacia abajo de todos los miembros.
- Afeitarse el animal a lo largo de la totalidad del abdomen.
-
Abrir el pecho
- Hacer una incisión por el pecho con un bisturí de la muesca de la subclavia al xyphoid.
- Utilice el tejido pinzas para sujetar el xyphoid. Cortar el esternón con las tijeras de Cooley-Mayo hasta que el corazón y la arteria pulmonar son totalmente accesibles. Utilizar el electrocauterio para detener el sangrado. Mantenga que las costillas abiertas con un retractor.
- Identificar la arteria pulmonar. Ajustar la orientación del corazón, si es necesario, mediante la adición de Gasa por debajo. Utilizar un catéter de 20 G IV para punzar la arteria pulmonar entre la válvula pulmonar y la bifurcación de la arteria pulmonar principal. Avance sólo el catéter de 20 G en la arteria y retirar la aguja. Haga avanzar el catéter de presión transónicos 1.2 de Fr en el catéter IV en la arteria pulmonar. Una vez que la curva de la PA es constante, grabar la presión al menos 10 s. repetir estos pasos para registrar la presión en el ventrículo derecho.
- Quitar el corazón y los pulmones. Colocar el pulmón en formol para ser fijados en parafina y teñidas con hematoxilina y eosina.
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Resultados
Según el sistema de clasificación aceptado, la hipertensión pulmonar se caracteriza por una presión de arteria pulmonar media (PAPM) superior a los límites superiores de presión de arteria pulmonar normal (es decir, de 25 mm Hg). En la neumonectomía + grupo MCT, HAP severa desarrollada por día 21 con una PAPM mayor (figura 1). El mPAP se calcula por la fórmula:
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Discusión
En pulmones afectados de PAH, proliferación vascular con formación neointimal y obliteración de las arterias pulmonares resultan en cambios hemodinámicos severos, insuficiencia ventricular derecha y temprana mortalidad7,8. Los cambios en las paredes del recipiente aumentan resistencia al flujo sanguíneo, aumento de la presión arterial y ventricular derecha. En las primeras etapas de la PAH, generalmente 3 semanas después de la administración de MCT o Sugen, ratas...
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Divulgaciones
Los autores no tienen ninguna posibles conflictos de interés.
Agradecimientos
Este manuscrito fue apoyado por los NIH grant 7R01 HL083078-10 becas de la Asociación Americana del corazón AHA-17SDG33370112 y de los institutos nacionales de salud NIH K01 HL135474 a Y.S. y de los institutos nacionales de salud R01 HL133554 a izquierda
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Materiales
| Nombre | Empresa | Número de catálogo | Comentarios |
|---|---|---|---|
| Cuchilla quirúrgica | Bard-Parker | 371215 | Incisión |
| Foráneo (isoflurano, USP) | Baxter | NDC 10019-360-40 | anestesia |
| BD Angiocath 16 G | BD | 381157 | tubo de intubación, tubo torácico |
| BD 1 mL Jeringa de insulina | BD | 329652 | administrar buprinex postoperatorio |
| Biogel Guantes quirúrgicos para cirujanos | Biogel | 30460-01 | guantes quirúrgicos estériles |
| Wahl BravMini+ Trimmer | Braintree Scientific | CLP-41590 P | sitio quirúrgico de afeitado |
| SU5416 | Cayman Chemical | 13342 | Sugen |
| Iluminador de fibra óptica | Cole-Parmer | EW-41723-02 | luz para intubación |
| Surgipro II 4-0 Sutura | Covidien | VP831X | Cierre de músculos intercostales |
| Polysorb 5-0 Sutura | Covidien | GL-885 | Cierre de la piel |
| Cámara de inducción Medium Slide Top DRE | Veterinary | 12570 | suministro de oxígeno e isoflurano |
| DRE Compact 150 Roedor Máquina de anestesia | DRE Veterinary | 373 | Suministro de oxígeno e isoflurano |
| Kit de cauterizador para recipientes pequeños | Fine Science Tools | 18000-00 | cauterizador para minimizar el sangrado |
| Ventilador para animales pequeños VentElite | Apparatus | 55-7040 | |
| ventilador MouseSTAT Jr | Kent Scientific | MSTAT-JR | oxímetro de pulso y monitor de frecuencia cardíaca |
| Sensor de pulsioxímetro | Kent Scientific | SPO2-MSE | oxímetro de pulso y sensor de frecuencia cardíaca |
| PhysioSuite RightTemp | Almohadilla de temperatura | Kent Scientific | PS-02 |
| Solución de preparación PVP Medline | MDS093944 | Limpieza del sitio quirúrgico | |
| Cortina con forro de polietileno | Medline | NON21002Z | animal de cubierta |
| jeringa de 3 mL | Medline | SYR103010 | administrar líquidos en el postoperatorio |
| Kits de Microcirugía, Integra | Miltex | 95042-540 | herramientas quirúrgicas: espéculo de alambre liso, sonda de doble punta, McPherson-Vannas Tijeras de iris rectas, tijeras de iris rectas |
| Pinzas hemostáticas - Micro-Jacobson-Mosquito | Miltex | 17-2602 | mosquito |
| Buprenorfrina HCl 0,3 mg/mL | Par Pharmaceutical | NDC 42023-179-01 | Analgésico |
| Tijeras curvas Cooley-Mayo Pilling | 352090 | Tijeras grandes | |
| Gerald Pinza de tejido | Pilling | 351900 | pinza |
| de tejido Wangesnsteen Pinza de tejido | Pilling | 342929 | pinzas atraumáticas |
| Pilling Pilling Portaagujas vascular fino | Pilling | 354962DG | portaagujas |
| Crotaline | Sigma-Aldrich | C2401-1G | MCT |
| Surflash 20 G Catéter intravenoso | Terumo | SR*FF2051 | Para la lectura de la presión durante la extracción de órganos |
| , ADVantage, PV System con catéter de 1,2 Fr | Transonic Inc | ADV500 | Record, presión de la arteria pulmonar y del ventrículo derecho |
| , Hemoclip medio | Weck | 523700 | vasos de ligadura, |
| Aplicador de clip de ligadura abierto; Aplicador | Weck Horizon | 237081 | mediano curvo |
| Microscopio quirúrgico | Zeiss OPMI MD | 1808 | aumento |
Referencias
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