Evaluación del rendimiento cognitivo de pacientes hipertensos con lesiones cerebrovasculares silenciosas

Resumen

Aquí, presentamos un protocolo para evaluar si los varios tipos de lesiones cerebrovasculares silenciosas están asociados diferencialmente a déficits en ciertos dominios cognoscitivos en una cohorte de 398 chinos mayores hipertensos, usando una combinación de pruebas neurofisiológicas y de exploración de la multi-secuencia 3T MRI.

Resumen

Las pruebas acumuladas a partir de la década pasada han probado que las lesiones cerebrovasculares silenciosas (SCLs) y sus procesos patógenos subyacentes contribuyen a la disminución cognoscitiva en los ancianos. Sin embargo, los efectos distintos de cada tipo de las lesiones sobre funcionamiento cognoscitivo siguen siendo confusos. Por otra parte, los datos de la investigación de ancianos chinos con SCLs son escasos. En este estudio, 398 temas mayores hipertensos de otra manera sanos (edad mediana 72 años) fueron incluidos y evaluados. Todos los que participaron debían completar una batería de evaluación neuropsicológica estructurada, incluidas las pruebas de span de dígitos hacia adelante y hacia atrás, la prueba de modalidades de dígitos de símbolos, la prueba de Stroop, la prueba de fluidez verbal y la evaluación cognitiva de Montreal. Estas pruebas se utilizaron para evaluar la atención, la función ejecutiva, la velocidad de procesamiento de la información, el lenguaje, la memoria y la función visuoespacial. Una exploración de la multi-secuencia 3T MRI fue arreglada en el plazo de un mes del gravamen neurofisiológico para evaluar la carga de SCLs. SCLs fue clasificado visualmente. Los microbleeds cerebrales (CMBs) y las lagunas silenciosas (SLs) fueron identificados como CMBs y SLs terminantemente loberos o CMBs y SLs profundos según sus localizaciones, respectivamente. Semejantemente, las hiperintensidades de la materia blanca (WMHs) fueron separadas en WMHs periventricular (PVHs) y WMHs profundo (DWMHs). Se utilizaron una serie de modelos de regresión lineal para evaluar la correlación entre cada tipo de SCL y el dominio de la función cognitiva individual. Los resultados mostraron que los CMB tienden a deteriorar la cognición relacionada con el lenguaje. Los SLs profundos afectan a la función ejecutiva, pero esta asociación desapareció después de controlar para otros tipos de SCLs. PVHs, algo que DWMHs, se asocian a la disminución cognoscitiva, especialmente en la función ejecutiva y la velocidad de proceso. Se concluye que diversos aspectos de SCLs tienen impacto diferenciado en funcionamiento cognoscitivo en chino mayor hipertenso.

Introducción

Las lagunas silenciosas (SLs), los microbleeds cerebrales (CMBs) y las hiperintensidades de la materia blanca (WMHs) se refieren como lesiones cerebrovasculares silenciosas (SCLs). Se reconocen dos tipos de WMHs: WMHs periventricular (PVHs) y WMHs profundo (DWMHs). SCLs fue mirado una vez como lesiones benignas sin la significación clínica. Después de décadas de investigación, ahora se confirma que las SCL están vinculadas a diferentes deterioros funcionales y déficits cognitivos^1,2. Sin embargo, las pruebas consistentes todavía son limitadas en el espectro y la magnitud de los efectos cognitivos de los diferentes tipos de SCL. Además, los mecanismos subyacentes son esquivos.

La mayoría de los estudios anteriores reclutaron a pacientes hospitalarios con afecciones médicas graves^3,4,5 o incluyeron participantes con enfermedades cerebrales avanzadas de los pequeños vasos^{sanguíneos 6,7.} La heterogeneidad de los participantes entre los diferentes estudios ha contribuido en parte a los resultados inconsistentes. Para excluir estos factores de confusión, realizamos el estudio de un solo centro actual como un intento de proporcionar una imagen clara a través de la evaluación de una cohorte relativamente grande y pura reclutada de un entorno de atención primaria. Además, los estudios anteriores se han centrado predominantemente en uno o dos tipos de SCLs y no evaluaron completamente las asociaciones independientes entre scls individuales y funciones cognoscitivas específicas. Por lo tanto, se evaluaron varios tipos de SCL en el estudio actual.

Las pruebas neuropsicológicas son ampliamente utilizadas para evaluar la función cognitiva de dominios específicos. Son útiles en la diferenciación entre el envejecimiento normal y la debilitación cognoscitiva temprana. Los resultados de la evaluación neuropsicológica correctamente conducida son sensibles en déficits del comportamiento y funcionales que discernimiento. Se eligió una batería de pruebas neuropsicológicas estructuradas, incluidas las pruebas de intervalo de dígitos hacia adelante y hacia atrás, la prueba de modalidades de dígitos de símbolos (SDMT), la prueba de Stroop, la prueba de fluidez verbal y la evaluación cognitiva de Montreal (MoCA). Las puntuaciones de estas pruebas se agruparon y combinaron para representar el rendimiento en diferentes dominios cognitivos^8,9. Tal método es ampliamente utilizado y es eficiente en el tiempo. Un inconveniente importante es que las diferentes pruebas neuropsicológicas pueden superponerse en parte en sus dominios probados. Una alternativa más específica es utilizar la evaluación basada en computadora con módulos bien diseñados construidos utilizando el sistema E-Prime, que consume mucho tiempo y puede no ser adecuado para fines de detección.

En conclusión, nos propusimos evaluar las asociaciones entre la carga de diferentes SCL y el deterioro de varios dominios cognitivos. Además, los factores de riesgo vasculares y otros tipos de SCLs fueron controlados para determinar el perfil distinto e independiente de la debilitación cognoscitiva de cada tipo de SCLs.

Protocolo

El protocolo del estudio fue aprobado por la Junta de Revisión Institucional de la Universidad de Hong Kong / Autoridad Hospitalaria Hong Kong West Cluster (HKU / HA HKW IRB) para la investigación en humanos.

1. Participantes

1. Reclutar sujetos chinos de edad avanzada sanos (de 65 a 99 años, edad media 72) con antecedentes de hipertensión durante al menos 5 años.
2. Excluir a los participantes con cualquier enfermedad que afecte la función cognitiva y/o con cualquier discapacidad que dificulte la realización de la evaluación requerida, incluyendo pero no limitado a accidente cerebrovascular, demencia, encefalitis, depresión, diabetes mellitus y enfermedades coronarias.
3. Informar al participante del alcance del estudio antes de obtener el consentimiento por escrito.

2. Evaluación neuropsicológica

1. Organice una entrevista para que cada participante administre una batería de pruebas neuropsicológicas centradas en seis dominios cognitivos (Tabla 1) y recopile los datos demográficos y clínicos. Revise los registros médicos del participante para garantizar la confiabilidad de la información relevante.
2. Pruebas de intervalo de dígitos hacia delante y hacia atrás
   1. Preparar grupos de secuencias de dígitos aleatorios de longitud creciente (Figura 1A). Comience con una secuencia de tres dígitos. Lea la secuencia de dígitos en voz alta a una velocidad de un dígito por segundo. Pida al participante que recuerde inmediatamente la secuencia de dígitos verbalmente en la prueba de intervalo de dígitos^{delanteros 10}.
   2. Haga que el participante recuerde secuencias de dígitos progresivamente más largas con un dígito más cada vez que el participante haya recordado con éxito la secuencia de dígitos sin ningún error.
   3. Dé una secuencia de dígitos diferente de la misma longitud si el participante ha fallado en el primer ensayo de una longitud específica. Finalice la prueba si el participante ha vuelto a fallar. Suspenda la prueba también cuando el participante haya fallado hasta tres veces en total.
   4. Registre la longitud más larga de la secuencia de dígitos que el participante ha recuperado correctamente sin ningún error.
   5. Comience con una secuencia de tres dígitos y pida al participante que recuerde la secuencia de dígitos en un orden inverso en la prueba de intervalo de dígitos hacia atrás. Siga los pasos de la prueba de span de dígitos delanteros de lo contrario.
3. Moca
   1. Administre moCA utilizando la versión validada. Utilice la versión cantonesa para medir la función cognitiva global en nuestro protocolo y para construir puntuaciones de dominio compuesto^11,12.
   2. Tarea de aprendizaje verbal moCA: Lea cinco palabras de diferentes categorías (como caracteres chinos para la cara, la tela, la iglesia, la margarita y el color rojo en nuestro protocolo, respectivamente) al participante. Pida al participante que recuerde inmediatamente las palabras. Repita la lectura y recuerde inmediatamente una segunda vez. Recuérdale al participante acerca de un retiro retrasado 5 minutos después. Asigne un punto a cada palabra correcta durante el recuerdo retrasado.
   3. Tarea de nomenclatura de MoCA: Muestre imágenes de tres animales (león, rinoceronte y camello en nuestro protocolo) y pídale al participante que diga sus nombres. Asigne un punto a cada nombre correcto.
   4. Tarea de repetición de MoCA: Lea una oración simple al participante y pídale que la repita inmediatamente. Repita el procedimiento con una oración más compleja. Asigne un punto a cada repetición correcta.
   5. MoCA dibujando una tarea de cubo: Pida al participante que copie un cubo impreso en una hoja de papel en un espacio en blanco cercano. Asigne un punto si el cubo se copia correctamente.
   6. MoCA dibujando una tarea de reloj: Pida al participante que dibuje una esfera de reloj con la hora a las 11:10. Asigne un punto cada uno para completar con precisión la esfera del reloj, los números y los punteros, respectivamente.
4. Prueba de Stroop
   1. Utilice la versión victoria traducida al chino de la prueba de Stroop en nuestro protocolo¹³.
   2. Informar al participante para terminar tres sesiones cada una con 24 estímulos impresos en cuatro colores diferentes en 6 filas dentro de una hoja de papel (Figura 1B). Comience con puntos (subtarea de nombres de color), luego con cuatro caracteres chinos (de significado no relacionado con ningún color; subtarea de color neutro) y finalmente con cuatro caracteres chinos (de significado relacionado con un color pero en otro color diferente de su significado, por ejemplo, como un carácter chino para "rojo" impreso en verde; subtarea de interferencia). Recuerde al participante que nombre el color de los estímulos impresos (es decir, verde, azul, amarillo o rojo) y no tenga en cuenta su significado.
   3. Permita que el participante utilice los primeros 4 estímulos en cada sesión como una práctica para asegurar una comprensión completa de las reglas. Señale cualquier error durante la etapa de práctica y anime al participante a nombrar correctamente el color.
   4. Recuerde y anime al participante a completar los 20 estímulos restantes de la manera más rápida y precisa posible. Registre el tiempo utilizado por el participante para completar cada sesión (excluyendo la etapa de práctica).
5. SDMT
   1. Pare de 1 a 9 dígitos en el orden numérico con nueve símbolos no asociados¹⁴.
   2. Imprimir una lista de los nueve símbolos en un orden aleatorio sin los dígitos correspondientes (Figura 1C). Pida al participante que rellene el espacio en blanco con el dígito emparejado correctamente debajo de cada símbolo. Permita que el participante revise hacia adelante y hacia atrás los pares impresos para referencia en cualquier momento de la prueba.
   3. Permita que el participante intente llenar los primeros 10 espacios en blanco como una práctica para garantizar una comprensión completa de las reglas. Señale cualquier error durante la etapa de práctica y anime al participante a estar en lo correcto.
   4. Recuerde y anime al participante a llenar el espacio en blanco de la manera más rápida y precisa posible en los próximos 90 segundos. Registre el número de respuestas correctas en el SDMT escrito.
   5. Continúe con la prueba, pero pídale al participante que proporcione verbalmente el dígito emparejado correctamente. Registre el número de respuestas correctas en el SDMT oral.
6. Fluidez verbal
   1. Pida al participante que proporcione una lista verbal de los nombres pertenecientes a cada una de las tres categorías (es decir, animales, verduras y frutas) por separado en un minuto para cada categoría^15.
   2. Registre el número total de nombres para cada categoría.

3. Adquisición de MRI y calificación visual de SCLs en MRI

1. Realizar una resonancia magnética multisonda de 3 Teslas para el participante utilizando los parámetros e incluyendo las secuencias resumidas en la Tabla 2. Complete la exploración de MRI dentro de un mes de la evaluación neurofisiológica.
2. Identifique y califique visualmente scls en MRI según criterios estándar por los evaluadores experimentados de una manera anónima. Garantice una buena fiabilidad dentro e inter-evaluador.
3. Utilice imágenes de recuperación de inversión ponderada por T1 y atenuada por fluido (FLAIR) para identificar SLs (como focos de hypointense de 2-15 mm de diámetro en ambas secuencias, generalmente con un borde de hiperintencia en imágenes FLAIR) y sus ubicaciones (Figura 2A). Vuelva a confirmar los SLs en imágenes ponderadas por T2 (como focos hiperintenses en las mismas ubicaciones).
   1. Busque todas las regiones cerebrales en un orden preespecificado de anterior a posterior y de un lado al otro para evitar cualquier omisión (es decir, a partir del lóbulo frontal, lóbulo de la isla, ganglio basal, tálamo, lóbulo temporal, lóbulo parietal, lóbulo occipital, cerebelo y finalmente al tronco encefálico, y comenzando desde el lado izquierdo y luego hacia el lado derecho).
4. Utilice imágenes ponderadas por susceptibilidad (SWI) para identificar cmbs (como focos de hypointense redondos/ovalados pequeños ovotos de 2-10 mm de diámetro) y sus ubicaciones (Figura 2B). Divida toda la región del cerebro en 7 ubicaciones anatómicas (es decir, corteza y unión gris-blanca, materia blanca subcortical, materia gris de los ganglios basales, cápsula interna y externa, tálamo, tronco encefálico y cerebelo) de acuerdo con la Escala Microbleed de Brain Observer (BOMBS)¹⁶.
5. Etiquete los SLs y cmbs como SLs y CMB estrictamente lobares, respectivamente, cuando se limiten a la materia blanca lobina. Etiquetarlos como SLs profundos y CMBs, respectivamente, cuando se observen lesiones profundas o infratentoriales con y sin lesiones lobares^{adicionales 17,18.}
6. Utilice imágenes T2-weighted y FLAIR para identificar WMHs (áreas hiperintensas bilaterales, casi simétricas) (Figura 2C). Vuelva a confirmar wmhs en imágenes T1-weighted (como áreas isointense o hypointense en las mismas ubicaciones). Reconozca los PVHs y los DWMHs por separado. Utilice la escala de Fazekas para calificar la gravedad de wmhs¹⁹.
7. Califique los PVH que aparecen como "tapas" o forro delgado, "halo" liso y señal irregular que se extiende en la materia blanca profunda como grado 1, 2 y 3, respectivamente. Califique las DWMHs que aparecen como focos punteados, áreas confluentes pequeñas y áreas confluentes grandes como grado 1, 2 y 3, respectivamente.

4. Análisis estadístico

1. Realice todos los análisis utilizando el paquete estadístico SPSS 22.0 para MacBook.
2. Transforme la puntuación del participante para cada prueba utilizando la transformación z:
   
3. Invierta las puntuaciones de las pruebas de Stroop para que una puntuación más alta represente un mejor rendimiento.
4. Calcule una puntuación compuesta para cada dominio cognitivo promediando la puntuación z media de todas las pruebas de componentes bajo el mismo dominio^8,9:
   La puntuación compuesta para la función ejecutiva = (puntuación z de span de dígitos hacia atrás + puntuación z de interferencia de Stroop + puntuación z de fluidez verbal) / 3
5. Utilice modelos de regresión lineal para explorar la asociación entre cada tipo de SCL y la función cognitiva, ajustando por edad, sexo y nivel educativo. Realice análisis adicionales después de ajustar según factores de riesgo vasculares si se identifican asociaciones significativas.
6. Realizar análisis adicionales después de un ajuste adicional para los otros tipos de SCL con el fin de evaluar la independencia de la asociación entre la carga de un tipo específico de SCL y la cognición.

Resultados

La edad media de los 398 participantes fue de 72,0 (de 65 a 99, DE = 5,1) años, y hubo 213 hombres (53,5%; Cuadro 3). La Tabla 4 resume los resultados de la evaluación neuropsicológica. Solamente 5 participantes tenían los cuatro tipos de SCLs. Uno o más tipos de SCL fueron encontrados en 169 (42,5%) participantes, y 35 (8,8%) y 17 (4,3%) los participantes tenían 2 y 3 tipos de SCL, respectivamente (Tabla 5).

Discusión

En el estudio, hemos combinado los resultados de una batería de evaluación neuropsicológica y los hallazgos de un examen de RESONANCIA MAGNÉTICA multi-secuencia para evaluar el impacto de diferentes tipos de SCL en diversas funciones cognitivas. Se examinaron los principales tipos de SCL (es decir, CMB, SLs y WMHs). Pues los estudios anteriores han revelado que SCLs en diversas localizaciones pueden representar diversa patología y llevar a diversas consecuencias, clasificamos CMBs y SLs en estrictamente lobar (es decir, ...

Materiales

Lista de materiales utilizados en este artículo

Nombre	Empresa	Número de catálogo	Comentarios
Resonancia magnética 3T	Philips Medical Systems