Method Article

Algoritmos de aprendizaje automático para la detección temprana de metástasis óseas en un modelo experimental de rata

DOI:

10.3791/61235

⸱

August 16th, 2020

 ,  ,  ,  ,  ,  ,  , 
1Department of Radiology, University Hospital Erlangen, Friedrich-Alexander Universität Erlangen-Nürnberg, 2Department of Medical Physics in Radiation Oncology, German Cancer Research Center, 3Department of Internal Medicine 3, University Hospital Erlangen, Friedrich-Alexander Universität Erlangen-Nürnberg

In This Article

Summary

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

Este protocolo fue diseñado para entrenar un algoritmo de aprendizaje automático para utilizar una combinación de parámetros de imagen derivados de la resonancia magnética (RM) y la tomografía por emisión de positrones/tomografía computarizada (PET/CT) en un modelo de rata de metástasis óseas de cáncer de mama para detectar enfermedades metastásicas tempranas y predecir la progresión posterior a macrometastasas.

Abstract

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

Los algoritmos de aprendizaje automático (ML) permiten la integración de diferentes características en un modelo para realizar tareas de clasificación o regresión con una precisión superior a sus componentes. Este protocolo describe el desarrollo de un algoritmo de ML para predecir el crecimiento de macrometastas óseas de cáncer de mama en un modelo de rata antes de que cualquier anomalía sea observable con métodos de diagnóstico por imágenes estándar. Este algoritmo puede facilitar la detección de la enfermedad metastásica temprana (es decir, micrometastasis) que se olvida regularmente durante los exámenes de ensayo.

El modelo de metástasis aplicado es específico del sitio, lo que significa que las ratas desarrollan metástasis exclusivamente en su pata trasera derecha. La tasa de toma de tumores del modelo es del 60%-80%, con macrometastasas cada vez más visibles en la resonancia magnética (RM) y la tomografía por emisión de positrones / tomografía computarizada (PET/CT) en un subconjunto de animales 30 días después de la inducción, mientras que un segundo subconjunto de animales no presentan crecimiento tumoral.

A partir de los exámenes de imagen adquiridos en un punto de tiempo anterior, este protocolo describe la extracción de características que indican la vascularización tisular detectada por la RMN, el metabolismo de la glucosa por PET/CT y la posterior determinación de las características más relevantes para la predicción de la enfermedad macrometastática. Estas características se introducen en una red neuronal promediada por modelos (avNNet) para clasificar a los animales en uno de dos grupos: uno que desarrollará metástasis y el otro que no desarrollará ningún tumor. El protocolo también describe el cálculo de parámetros de diagnóstico estándar, como la precisión general, la sensibilidad, la especificidad, los valores predictivos negativos/positivos, las relaciones de probabilidad y el desarrollo de una característica de funcionamiento del receptor. Una ventaja del protocolo propuesto es su flexibilidad, ya que se puede adaptar fácilmente para entrenar una gran cantidad de diferentes algoritmos de ML con combinaciones ajustables de un número ilimitado de características. Por otra parte, se puede utilizar para analizar diferentes problemas en oncología, infección, y la inflamación.

Introduction

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

El propósito de este protocolo es integrar varios parámetros de imagen funcionales de RMN y PET/CT en un algoritmo de ML de red neuronal promediada por modelos (avNNet). Este algoritmo predice el crecimiento de macrometastasas en un modelo de rata de metástasis óseas de cáncer de mama en un punto de tiempo temprano, cuando los cambios macroscópicos dentro del hueso aún no son visibles.

Antes del crecimiento de las macrometastasas, se produce una invasión de la médula ósea de células tumorales diseminadas, comúnmente conocida como enfermedad micrometastática1,2. Esta invasión inicial se puede considerar un paso temprano en la enfermedad metastásica, pero por lo general se pierde durante los exámenes de estadificación convencionales3,,4. Aunque las modalidades de diagnóstico por imágenes actualmente disponibles no pueden detectar la microinvasión de la médula ósea cuando se utilizan solas, se ha demostrado que una combinación de parámetros de imagen que arroja información sobre la vascularización y la actividad metabólica funciona mejor5. Este beneficio complementario se logra combinando diferentes parámetros de imagen en un avNNet, que es un algoritmo de ML. Tal avNNet permite la predicción confiable de la formación de macrometastas óseas antes de que haya metástasis visibles. Por lo tanto, la integración de biomarcadores de imagen en un avNNet podría servir como parámetro sustituta para la microinvasión de médula ósea y la enfermedad metastásica temprana.

Para desarrollar el protocolo, se utilizó un modelo previamente descrito de metástasis óseas de cáncer de mama en ratas desnudas6,7,8. La ventaja de este modelo es su especificidad del sitio, lo que significa que los animales desarrollan metástasis óseas exclusivamente en su pata trasera derecha. Sin embargo, la tasa de toma de tumores de este enfoque es del 60%-80%, por lo que un número considerable de los animales no desarrollan metástasis durante el estudio. Utilizando modalidades de diagnóstico por imágenes como la RMN y el PET/CT, la presencia de metástasis es detectable a partir del día 30 postinyección (PI). En momentos anteriores (por ejemplo, 10 PI) las imágenes no distinguen entre los animales que desarrollarán la enfermedad metastásica y los que no (Figura 1).

Un avNNet capacitado en parámetros de imagen funcional adquiridos en el día 10 PI, como se describe en el siguiente protocolo, predice o excluye de forma fiable el crecimiento de macrometastasas en las siguientes 3 semanas. Las redes neuronales combinan nodos artificiales dentro de diferentes capas. En el protocolo de estudio, los parámetros de imagen funcional para el suministro de sangre de la médula ósea y la actividad metabólica representan la capa inferior, mientras que la predicción de la neoplasia maligna representa la capa superior. Una capa intermedia adicional contiene nodos ocultos que están conectados a la capa superior e inferior. La fuerza de las conexiones entre los diferentes nodos se actualiza durante el entrenamiento de la red para realizar la tarea de clasificación respectiva con alta precisión9. La precisión de una red neuronal de este tipo se puede aumentar aún más promediando las salidas de varios modelos, lo que resulta en un avNNet10.

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Protocol

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

Todos los procedimientos de cuidado y experimentalidad se realizaron de conformidad con la legislación nacional y regional en materia de protección animal, y todos los procedimientos animales fueron aprobados por el Gobierno del Estado de Franconia, Alemania (número de referencia 55.2 DMS-2532-2-228).

1. Inducción de metástasis óseas de cáncer de mama en la pata trasera derecha de ratas desnudas

NOTA: Una descripción detallada de la inducción de metástasis óseas de cáncer de mama en ratas desnudas se ha publicado en otroslugares 6,8. Los pasos más relevantes se presentan a continuación.

  1. Cultivo MDA-MB-231 células de cáncer de mama humano en RPMI-1640, complementado con 10% de suero de ternera fetal (FCS). Mantener las células en condiciones estándar (37 oC, 5% CO2) y pasar las celdas 2-3 veces a la semana.
  2. Lave las células MDA-MB-231 casi confluentes con 2 mM de EDTA en solución salina tamponada con fosfato (PBS), y luego desasocie las células con 0,25% de trippsina. Determinar la concentración celular con una cámara de Neubauer y resuspenderlas en 200 l de RPMI-1640 a una concentración de 1,5 x 105 células/200 l.
  3. Use ratas desnudas de 6 a 8 semanas de edad y manténgalas bajo condiciones controladas y libres de patógenos (21 oC ± temperatura ambiente de 2 oC, 60% de humedad y 12 h de ritmo oscuro claro). Ofrezca pienso autoclavado y agua ad libitum.
  4. Antes de realizar la cirugía, inyecte un analgésico (p. ej., Carprofeno 4 mg/kg) por vía subcutánea. Anestfetizar ratas con un isoflurano (1–1,5 vol. %)/mezcla de oxígeno a un caudal de 2 L/min. Compruebe la profundidad anestésica por pellizcar los dedos de los dedos.
  5. Para la cirugía, utilice un microscopio operativo con un aumento de 16x.
  6. Realice un corte de 2-3 cm en la región inguinal derecha de la rata. Diseccionar todas las arterias de la región inguinal derecha, incluyendo la arteria femoral (FA), la arteria epigástrica superficial (SEA), la arteriagenicular descendente (DGA), la arteria popliteal (PA) y la arteria safenosa (SA). Coloque dos clips extraíbles en la FA: uno proximal al principio del SEA, y otro directamente proximal al principio de la DGA.
  7. Ligar la parte distal del SEA. Realice un corte de la pared del SEA e inserte una aguja de 0,3 mm de diámetro en el SEA. Conecte una jeringa que contenga la suspensión celular del paso 1.2 a la aguja. Retire el clip distal de la FA y recorte el SA en su lugar.
  8. Inyecte lentamente la suspensión de células MDA-MB-231 del paso 1.2 (1.5 x 105 células/200 l) en el SEA. Retire la aguja, liga el SEA y retire los clips de la arteria. Cierre la herida con clips quirúrgicos y termine con la anestesia. Supervise a los animales diariamente para evaluar el tamaño del tumor y cualquier evidencia de dolor.

2. Resonancia magnética (RM)

NOTA: Para obtener una descripción detallada de los procedimientos de RMN, véase el archivo B-uerle et al.11.

  1. Realizar RMN 10 días DE PI utilizando un escáner experimental dedicado (ver Tabla de Materiales) o un sistema de RM humana con una bobina animal apropiada.
  2. Anestfetizar a la rata con un isoflurano (1–1,5 vol. %)/mezcla de oxígeno como se describió anteriormente. Coloque un catéter en la vena de la cola de la rata y fíquelo en la cola. Conecte una jeringa que contenga el agente de contraste (0,1 mmol/kg Gd-DTPA en aproximadamente 0,5 ml).
  3. Coloque la rata anestesiada en el sistema de RMN. Localice el fémur distal y la tibia proximal de la pata trasera derecha en una secuencia anatómica (por ejemplo, secuencia de eco turbo spin ponderada en T2; TR a 8.654 ms; TE 37 ms; matriz 320 x 272; FOV a 65 mm x 55 mm; espesor de la rebanada 1 mm; tiempo de exploración 11:24 min).
  4. Determinar las rebanadas que cubren el fémur distal y la tibia proximal de la pata trasera derecha e iniciar la secuencia DCE-MRI (por ejemplo, secuencia de disparo de ángulo bajo rápido; TR a 3,9 ms; TE a 0,88 ms; matriz 256 x 216; FOV 65 x 54 mm2; espesor de la rebanada 1 mm; 8 rodajas; 100 puntos de tiempo; tiempo de escaneo a 8:25 min). Después de 30 s, comience a inyectar el agente de contraste durante un período de tiempo de 10 s.
    NOTA: El tiempo total para realizar un examen por RMN es de aproximadamente 20 minutos por animal.

3. Tomografía por emisión de positrones/tomografía computarizada (PET/CT)

NOTA: Para obtener una descripción detallada de los procedimientos de PET, consulte Cheng en al.12.

  1. Realizar imágenes PET/CT 10 días DE PI utilizando un escáner experimental dedicado (ver Tabla de materiales).
  2. Mantenga a los animales ayunados antes de tomar imágenes. Anestesar la rata como se describe en el paso 2.2 e insertar un catéter en la vena de la cola como se describió anteriormente.
  3. Inyecte 6 MBq de 18F-Fluorodeoxiglucosa (18F-FDG) en la vena de la cola y espere 30 min para permitir que el trazador se distribuya correctamente.
  4. Realizar una adquisición de TC (voltaje de tubo a 80 kV, corriente de tubo a 500 oA, resolución isotrópica a 48,9 m, duración a 10 min).
  5. Realice una adquisición estática de PET (nivel discriminatorio inferior/superior: 350/650 keV; ventana de temporización a 3.438 ns; duración a 15 min).

4. Estrategias de imagen alternativas

  1. Para una evaluación temprana de las células MDA-MB-231 en la pata trasera, inocular 1,5 x 105 células etiquetadas /200 l para bioluminiscencia (es decir, células que expresan luciferina, MDA-MB-231-LUC13) o imágenes de fluorescencia (es decir, células que expresan proteína fluorescente verde o roja, MDA-MB-231-G/RFP13). Utilice el sistema para imágenes ópticas preclínicas para detectar células MDA-MB-231 intraósesis después de la inoculación de células tumorales14.
  2. Realizar ultrasonido experimental utilizando un escáner dedicado después de la inyección intravenosa de microburbujas para derivar parámetros morfológicos y funcionales de la vascularización comparables a la RMN7.

5. Análisis de RMN

  1. Utilice un visor DICOM15 con un DCE Plugin16 y cargue la secuencia DCE en modo 4D haciendo clic en el botón"Importar"en el menú superior, seleccionando la carpeta DICOM que contiene las imágenes MR del paso 2.4, y haciendo clic en "4D Viewer" en el menú superior.
  2. Colocar una región circular de 2 dimensiones de interés (ROI), con un tamaño objetivo de 1,5 mm2,en la médula ósea del eje tibial proximal de la pata trasera derecha, preferiblemente utilizando los números de imagen 4 o 5 de la secuencia que consta de 8 imágenes, ya que estas imágenes centrales proporcionan resultados más estables.
  3. Inicie el plugin DCE desde el menú superior, seleccione"Mejora relativa"en el campo "Tipo de trazado" y defina el rango de línea base de los puntos de tiempo 1 a 5 escribiendo estos números en los campos respectivos. Exporte el análisis como un archivo .txt con el botón correspondiente y elija "DCEraw.txt" como nombre de archivo.
  4. Abra RStudio17 y cargue el archivo DCE-Script.R proporcionado a través del menú "Archivo"seleccionando "Abrir archivo". Ejecute todo el script seleccionando "Código", luego "Ejecutar región"y luego "Ejecutar todo" en el menú. Copie la salida en el archivo de plantilla proporcionado denominado "ImagingFeatures.xlsx" (Figura 2).
  5. En el visor DICOM, coloque un segundo ROI dentro del músculo posterior del animal y repita los pasos 5.2–5.4 para obtener las mediciones musculares de DCE con fines de normalización. Dentro de la hoja de cálculo "ImagingFeatures.xlsx", las respectivas mediciones óseas se dividen automáticamente por las respectivas mediciones musculares para fines de normalización.
  6. Repita los pasos 5.1 a 5.5 para todos los animales y complete la hoja de cálculo.

6. Análisis PET/CT

  1. Abra el software de análisis PET/CT e importe los datos obtenidos en el paso 3 haciendo clic en "Archivo", seguido de "Importación manual". Marque los archivos ct.img.hd y pet.img.hdr. Haga clic en "Abrir" y seleccione "Importar todo".
  2. Abra los conjuntos de datos seleccionando "Análisis general", seguido de "OK".
  3. Seleccione "ROI Quantification", seguido de "Create", and then "Create a ROI from a template". Coloque un ROI tridimensional de aproximadamente 4 mm x 6 mm en la médula ósea del eje tibial proximal de la pata trasera derecha.
  4. Seleccione "ROI (superposición de destino 1)" y anote los valores medios, mínimos y máximos en Bq/mL.
  5. Calcular el valor máximo de captación estandarizado (SUVmax):Divida el valor máximo (Bq/mL) por la actividad inyectada y multiplique el resultado por el peso del animal en gramos. Introduzca el resultado en la hoja de cálculo(Figura 2).

7. Determinar la tasa de toma de tumores

  1. Para diagnosticar el crecimiento tumoral en la pierna trasera derecha, repita la RMN y las imágenes pet/CT en el día 30 PI, como se describió anteriormente.
    NOTA: Los tumores serán claramente visibles en el día 30 PI y contarán con lesiones T2w-hyperintense y una mejora de contraste claro en la RMN, junto con un SUVmax claramente elevado en PET/CT. Según experimentos anteriores, entre el 60% y el 80% de los animales desarrollarán metástasis en la pata trasera derecha.
  2. Complete la hoja de cálculo agregando una columna adicional "Tumor" e ingrese "1" para cada animal que presenta metástasis, y "0" para cada animal sin carga tumoral visible (Figura 2). Guarde la hoja de cálculo como "ImagingFeatures.xlsx" en la carpeta Descargas.

8. Selección de características

  1. Para determinar las características más relevantes para la predicción del crecimiento futuro del tumor, importe la hoja de cálculo en un kit de herramientas de visualización de datos de código abierto, aprendizaje automático y minería de datos18.
  2. Dibuje la subrutina Archivo desde el menú Datos en el espacio de trabajo de la derecha y haga doble clic en ella. Cargue la hoja de cálculo haciendo clic en el icono "Carpeta" y seleccionando el archivo "ImagingFeatures.xlsx". Seleccione la hoja de trabajo "Exportar" y asigne el atributo de destino a la variable "Tumor". Asigne la función"Omitir"al número de animal (Figura 3).
  3. Dibuje la subrutina "Clasificar" desde el menú Datos en el espacio de trabajo y conecte las subrutinas "Archivo"y "Clasificar" dibujando una línea entre ellas.
  4. Abra la subrutina "Rango" haciendo doble clic en su icono, y seleccione el algoritmo "Ganancia de información"19.
  5. De los cinco parámetros adquiridos, utilice los tres primeros para análisis posteriores (SUVmax,PE y AUC).
    Nota: Estos parámetros reflejan la actividad metabólica (SUVmax)y la vascularización tisular (PE y AUC).

9. Análisis de ML

  1. Abra RStudio 3.4.117 y cargue el TrainModel.R-Script proporcionado a través del menú "Archivo".
  2. Instale las bibliotecas necesarias (esto sólo tiene que hacerse una vez) escribiendo: install.packages(c("caret", "readxl", "pROC", "RcmdrPlugin.EZR", "ggplot2"))
  3. Para cargar las bibliotecas necesarias y establecer la carpeta Descargas como directorio de trabajo, seleccione las líneas 3–5 dentro del script TrainModel.R.
  4. Ejecute el código seleccionado haciendo clic en "Código" en el menú y, a continuación, en "Ejecutar líneas seleccionadas".

10. Capacitación de un algoritmo avNNet ML

  1. Para entrenar un algoritmo avNNet, seleccione las líneas 8–39 de TrainModel.R-Script (consulte el paso 9.1).
  2. Ejecute el código seleccionado haciendo clic en "Código" en el menú y, a continuación, en "Ejecutar líneas seleccionadas".

11. Análisis de los resultados del algoritmo de ML

  1. Para evaluar los parámetros estándar de precisión de diagnóstico (sensibilidad, especificidad, valores predictivos positivos y negativos y relaciones de probabilidad), seleccione las líneas 41–50 de TrainModel.R-Script.
  2. Ejecute el código seleccionado haciendo clic en "Código" en el menú y, a continuación, en "Ejecutar líneas seleccionadas".

12. Comparación de la curva de característica operativa receptora (ROC) del modelo final con las curvas ROC de sus parámetros constituyentes

  1. Para realizar las pruebas de DeLong para comparar la curva ROC del modelo con las curvas ROC de sus parámetros constituyentes, seleccione las líneas 52–62 de TrainModel.R-Script (consulte el paso 9.1).
  2. Ejecute el código seleccionado haciendo clic en "Código" en el menú y, a continuación, en "Ejecutar líneas seleccionadas".

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Results

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

Las ratas se recuperaron rápidamente de la cirugía y la inyección de las células de cáncer de mama MDA-MB-231 y luego fueron sometidas a imágenes de RM- y PET/CT en los días 10 y 30 PI (Figura 1). En la Figura 2Ase presenta un análisis representativo de DCE de la tibia proximal derecha de una rata. Las mediciones sin procesar DCE se guardaron seleccionando el botón"Exportar"y eligiendo "DCEraw.txt" como nombre de archivo.

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Discussion

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

Los algoritmos de ML son potentes herramientas utilizadas para integrar varias características predictivas en un modelo combinado y obtener una precisión que supera la de sus componentes independientes cuando se usan solos. Sin embargo, el resultado real depende de varios pasos críticos. En primer lugar, el algoritmo de ML utilizado es un factor crucial, porque diferentes algoritmos de ML producen resultados diferentes. El algoritmo utilizado en este protocolo es un avNNet, pero otros algoritmos prometedores incluyen Ext...

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Disclosures

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

Los autores no declaran ningún conflicto de intereses. Los financiadores no tuvieron ningún papel en el diseño del estudio; en la recopilación, análisis o interpretación de datos; en la escritura del manuscrito, o en la decisión de publicar los resultados.

Acknowledgements

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

Este trabajo fue apoyado por la Fundación Alemana de Investigación (DFG, Centro de Investigación Colaborativa CRC 1181, subproyecto Z02; Programa prioritario, proyectos BA 4027/10-1 y BO 3811), incluyendo soporte adicional para los dispositivos de escaneo (INST 410/77-1 FUGG e INST 410/93-1 FUGG), y por la Iniciativa de Campos Emergentes (EFI) "Big Thera" de la Friedrich-Alexander-University Erlangen-N-rnberg.

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Materials

List of materials used in this article
NameCompanyCatalog NumberComments
Microscopio de operación binocularLeicaNA
ClinScan MR SystemBrukerNA
DICOM ViewerHorosNAwww.horosproject.org
Excel: Hoja de cálculoMicrosoftNA
FCSSigmaF2442-500ML
GadovistBayer-ScheringNA
Inveon PET/CTSiemensNA
Inveon Research Workplace SoftwareSiemens Healthcare GmbHNA
IVIS SpectrumPerkinElmerNA
MDA-MB-231 células de cáncer de mama humanoType Culture CollectionN/A
Kit de herramientas de visualización de datos, aprendizaje automático y minería de datos de código abierto.Orange3, Universidad de LiublianaNAhttps://orange.biolab.si/
RPMI-1640Invitrogen/ThermoFisher11875093
TripsinaSigma9002-07-7
Vevo 3100VisualSonicsNA
American

References

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