Lesión neuronal dirigida para la desconexión no invasiva del circuito cerebral

Wilson Wang; Yanrong Zhang; Matthew J. Anzivino; Edward H. Bertram; James Woznak; Alexander Klibanov; Erik Dumont; Max Wintermark; Kevin S. Lee

doi:10.3791/61271

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Artículo de método

Lesión neuronal dirigida para la desconexión no invasiva del circuito cerebral

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DOI:

10.3791/61271

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27 de septiembre de 2020

Wilson Wang^*¹ , Yanrong Zhang^*² , Matthew J. Anzivino¹ , Edward H. Bertram³ , James Woznak¹^,⁴ , Alexander Klibanov⁵ , Erik Dumont⁶ , Max Wintermark^*² , Kevin S. Lee^*¹^,⁷^,⁸

¹Department of Neuroscience, University of Virginia, ²Department of Radiology, Stanford University, ³Department of Neurology, University of Virginia, ⁴Global Internship Program, Focused Ultrasound Foundation, ⁵Department of Medicine, University of Virginia, ⁶Image Guided Therapy, ⁷Department of Neurosurgery, University of Virginia, ⁸Center for Brain, Immunology, and Glia, University of Virginia

^* These authors contributed equally

En este artículo

Resumen

El objetivo del protocolo es proporcionar un método para producir lesiones neuronales no invasivas en el cerebro. El método utiliza ultrasonido focalizado guiado por resonancia magnética (MRgFUS) para abrir la barrera hematoencefálica de una manera transitoria y focal, con el fin de entregar una neurotoxina circulante al parénquima cerebral.

Resumen

La intervención quirúrgica puede ser bastante eficaz para tratar ciertos tipos de enfermedades neurológicas médicamente intratables. Este enfoque es particularmente útil para trastornos en los que los circuitos neuronales identificables juegan un papel clave, como la epilepsia y los trastornos del movimiento. Actualmente las modalidades quirúrgicas disponibles, si bien son efectivas, generalmente implican un procedimiento quirúrgico invasivo, que puede resultar en lesiones quirúrgicas a tejidos no objetivo. En consecuencia, sería de valor ampliar la gama de enfoques quirúrgicos para incluir una técnica que no sea invasiva y neurotóxica.

Aquí, se presenta un método para producir lesiones neuronales focales en el cerebro de una manera no invasiva. Este enfoque utiliza ultrasonido enfocado de baja intensidad junto con microburbujas intravenosas para abrir transitoria y focalmente la Barrera Hemáncera (BBB). El período de apertura transitoria de BBB se explota entonces para entregar focalmente una neurotoxina administrada sistémicamente a un área cerebral dirigida. El ácido quinolinico de neurotoxina (QA) es normalmente impermeable a BBB, y es bien tolerado cuando se administra por vía intraperitoneal o intravenosa. Sin embargo, Cuando qa gana acceso directo al tejido cerebral, es tóxico para las neuronas. Este método se ha utilizado en ratas y ratones para apuntar a regiones cerebrales específicas. Inmediatamente después de MRgFUS, la apertura exitosa del BBB se confirma utilizando imágenes ponderadas en T1 mejoradas en contraste. Después del procedimiento, las imágenes T2 muestran una lesión restringida a la zona objetivo del cerebro y la pérdida de neuronas en el área objetivo se puede confirmar post mortem utilizando técnicas histológicas. En particular, los animales inyectados con solución salina en lugar de QA demuestran la apertura del BBB, pero punto no exhiben lesión o pérdida neuronal. Este método, llamado Precise Intracerebral Non-invasive Guided Surgery (PING) podría proporcionar un enfoque no invasivo para el tratamiento de trastornos neurológicos asociados con alteraciones en los circuitos neuronales.

Introducción

El propósito de este método es proporcionar un medio para producir lesiones neuronales no invasivas en una región específica del cerebro. La razón para desarrollar este enfoque es desconectar el circuito neuronal contribuyendo a los trastornos neurológicos. Por ejemplo, la cirugía puede ser bastante eficaz en el tratamiento de ciertos trastornos neurológicos médicamente intratables, como la epilepsia farmacorresistente (DRE)¹. Sin embargo, cada una de las modalidades quirúrgicas disponibles posee limitaciones en términos de producir daño colateral indeseable al cerebro. La cirugía resectiva tradicional puede ser altamente invasiva con el riesgo....