Evaluación de los efectos tóxicos asociados a las células T del receptor de antígeno quimérico mediante un modelo de ratón de xenoinjerto derivado de pacientes con leucemia linfoblástica aguda

Claudia Manriquez Roman; R. Leo Sakemura; Brooke L. Kimball; Fang Jin; Roman H. Khadka; Mohamad M. Adada; Elizabeth L. Siegler; Aaron J. Johnson; Saad S. Kenderian

doi:10.3791/64535

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Evaluación de los efectos tóxicos asociados a las células T del receptor de antígeno quimérico mediante un modelo de ratón de xenoinjerto derivado de pacientes con leucemia linfoblástica aguda

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DOI:

10.3791/64535

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10 de febrero de 2023

Claudia Manriquez Roman¹^,²^,³^,⁴^,⁵ , R. Leo Sakemura¹^,² , Brooke L. Kimball¹^,² , Fang Jin⁶ , Roman H. Khadka⁶ , Mohamad M. Adada¹^,² , Elizabeth L. Siegler¹^,² , Aaron J. Johnson⁶ , Saad S. Kenderian¹^,²^,⁶

¹T Cell Engineering Laboratory, Mayo Clinic, Rochester, ²Division of Hematology, Mayo Clinic, Rochester, ³Mayo Clinic Graduate School of Biomedical Sciences, Mayo Clinic, Rochester, ⁴Department of Molecular Medicine, Mayo Clinic, Rochester, ⁵Regenerative Sciences PhD Program, Mayo Clinic, Rochester, ⁶Department of Immunology, Mayo Clinic, Rochester

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Resumen

Aquí, describimos un protocolo en el que se utiliza un modelo de xenoinjerto derivado de pacientes con leucemia linfoblástica aguda como estrategia para evaluar y monitorear las toxicidades asociadas a las células T del receptor de antígeno quimérico dirigido a CD19.

Resumen

La terapia con células del receptor de antígeno quimérico T (CART) se ha convertido en una herramienta poderosa para el tratamiento de múltiples tipos de neoplasias malignas CD19⁺ , lo que ha llevado a la reciente aprobación por parte de la FDA de varias terapias celulares CART dirigidas a CD19 (CART19). Sin embargo, la terapia con células CART se asocia con un conjunto único de toxicidades que conllevan su propia morbilidad y mortalidad. Esto incluye el síndrome de liberación de citocinas (CRS, por sus siglas en inglés) y la neuroinflamación (NI, por sus siglas en inglés). El uso de modelos preclínicos de ratón ha sido crucial en la investigación y el desarrollo de la tecnología CART para evaluar tanto la eficacia como la toxicidad de CART. Los modelos preclínicos disponibles para probar esta inmunoterapia celular adoptiva incluyen modelos singénicos, xenoinjertos, transgénicos y de ratón humanizado. No existe un modelo único que refleje a la perfección el sistema inmunológico humano, y cada modelo tiene fortalezas y debilidades. El objetivo de este artículo es describir un modelo de xenoinjerto derivado de pacientes que utiliza blastocitos leucémicos de pacientes con leucemia linfoblástica aguda como estrategia para evaluar las toxicidades asociadas a CART19, CRS y NI. Se ha demostrado que este modelo recapitula las toxicidades asociadas a CART19, así como la eficacia terapéutica observada en la clínica.

Introducción

La terapia celular con receptor de antígeno quimérico T (CART) ha revolucionado el campo de la inmunoterapia contra el cáncer. Ha demostrado ser exitoso en el tratamiento de la leucemia linfoblástica aguda (LLA) recidivante/refractaria, el linfoma de células B grandes, el linfoma de células del manto, el linfoma folicular y el mieloma múltiple 1,2,3,4,5,6,7^, lo que ha llevado a las recientes aprobaciones de la FDA. A pesar del éxito inici....