El registro continuo de la presión arterial permite la investigación de los impactos de diversos parámetros hemodinámicos. Este informe demuestra la aplicación de la monitorización continua de la presión arterial en un modelo animal grande de accidente cerebrovascular isquémico para la determinación de la fisiopatología del accidente cerebrovascular, el impacto de diferentes factores hemodinámicos y la evaluación de nuevos enfoques de tratamiento.
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Artículo de método
Monitorización en tiempo real y modulación de la presión arterial en un modelo de conejo de accidente cerebrovascular isquémico
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Resumen
Resumen
El control de la presión arterial, tanto en términos de valores absolutos como de su variabilidad, afecta los resultados en pacientes con accidente cerebrovascular isquémico. Sin embargo, sigue siendo difícil identificar los mecanismos que conducen a resultados deficientes o evaluar las medidas mediante las cuales estos efectos pueden mitigarse debido a las limitaciones prohibitivas inherentes a los datos humanos. En tales casos, los modelos animales se pueden utilizar para llevar a cabo evaluaciones rigurosas y reproducibles de enfermedades. Aquí informamos el refinamiento de un modelo previamente descrito de accidente cerebrovascular isquémico en conejos que se aumenta con el registro continuo de la presión arterial para evaluar los impactos de la modulación en la presión arterial. Bajo anestesia general, las arterias femorales se exponen a través de cortes quirúrgicos para colocar vainas arteriales bilateralmente. Bajo la visualización fluoroscópica y la guía de la hoja de ruta, se avanza un microcatéter en una arteria de la circulación posterior del cerebro. Se realiza una angiografía inyectando la arteria vertebral contralateral para confirmar la oclusión de la arteria diana. Con el catéter oclusivo permaneciendo en posición durante un período fijo, la presión arterial se registra continuamente para permitir una titulación ajustada de las manipulaciones de la presión arterial, ya sea a través de medios mecánicos o farmacológicos. Al finalizar el intervalo de oclusión, se retira el microcatéter y el animal se mantiene bajo anestesia general durante un período prescrito de reperfusión. Para estudios agudos, el animal es sacrificado y decapitado. El cerebro se cosecha y procesa para medir el volumen del infarto bajo microscopía óptica y se evalúa posteriormente con diversas tinciones histopatológicas o análisis transcriptómico espacial. Este protocolo proporciona un modelo reproducible que se puede utilizar para estudios preclínicos más exhaustivos sobre los efectos de los parámetros de la presión arterial durante el accidente cerebrovascular isquémico. También facilita la evaluación preclínica efectiva de nuevas intervenciones neuroprotectoras que podrían mejorar la atención de los pacientes con accidente cerebrovascular isquémico.
Introducción
El accidente cerebrovascular isquémico (SI) es una de las principales causas de muerte y discapacidad a largo plazo en todo el mundo, y se prevé que su prevalencia aumente a medida que la sociedad envejezca1 año. Si bien se han logrado avances sustanciales en las intervenciones agudas y las estrategias de prevención secundaria, los tratamientos neuroprotectores adyuvantes no han seguido un ritmoacelerado 2,3,4,5,6,7. Se necesita investigación adicional sobre la patobiología del accidente cerebrovascular porque los mecanismos por los cuales las terapias pueden o no resultar efectivas son poco conocidos. Esto se debe en gran parte a la naturaleza heterogénea de la población de pacientes con accidente cerebrovascular, muchos de los cuales tienen numerosas comorbilidades que confunden el análisis1. Un impulsor de las limitaciones en la investigación es la ausencia de datos a nivel de tejido, el estándar de oro en la investigación biomédica, debido a la morbilidad prohibitiva del muestreo de tejido del sistema nervioso central humano. Específicamente, la recolección de tejido vascular en un ser humano vivo causaría un accidente cerebrovascular, por lo que el tejido vascular generalmente solo se obtiene en la autopsia, que es poco representativa de la población general y se inclina hacia una enfermedad más avanzada en pacientes ancianos con diagnósticos concomitantes.
En tales casos, cuando no se pueden utilizar suficientes datos humanos, los modelos animales pueden cerrar las brechas de datos. Los modelos animales grandes de accidente cerebrovascular son limitados, ya que la mayoría de los animales grandes utilizados en la investigación son ungulados que tienen una rete mirabile que impide el acceso endovascular directo a las arterias cerebrales 8,9,10,11,12,13,14,15,16,17 . Los conejos tienen una larga historia de uso para la investigación de enfermedades cardiovasculares, incluyendo patologías intracraneales 8,9,10,11,12,13,14,15,16,17. Los conejos presentan un modelo ideal para las enfermedades cerebrovasculares porque son lo suficientemente grandes para el cateterismo endovascular y carecen de la rete mirabile que impide el acceso intracraneal en otros mamíferos grandes 9,15,16,17. Han sido utilizados previamente específicamente para la investigación del EI a través de la oclusión precisa y bien controlada de una arteria intracraneal con microcatéter18.
El control de la presión arterial (PA), tanto a través de la modulación de la PA absoluta como de la variabilidad de la PA (VPB), el grado en que la PA arterial fluctúa alrededor de una PA media, es un objetivo terapéutico potencial emergente para los pacientes con IS después de los informes de peores resultados en aquellos con PA o VPB mal controladas 19,20,21,22 . Falta investigación mecanicista sobre cómo los cambios conducen a malos resultados en pacientes con EI. Esto se debe en parte a la dificultad de obtener datos a nivel de tejido y realizar análisis bien controlados en humanos. Para probar intervenciones que modulan la PA o el VPB, se deben utilizar modelos animales para superar estas limitaciones. Este informe describe el emparejamiento exitoso de un modelo de conejo previamente validado de IS utilizando la oclusión controlada de la arteria cerebral posterior junto con la medición intraarterial continua de la PA18. El método presentado aquí mejora los enfoques anteriores de la fisiopatología del accidente cerebrovascular mediante la aplicación de un modelo de accidente cerebrovascular validado y reproducible a un sistema en el que se puede lograr una medición y control precisos de la PA. En este modelo refinado, la carga del infarto se puede evaluar con tinción histopatológica posterior al procedimiento del cerebro cosechado, que también es susceptible de varias tinciones y análisis más avanzados, como la transcriptómica espacial. Además, la arteria de circulación posterior ocluida también se puede elegir para ser evaluada para el análisis de morbilidad después de los procedimientos de supervivencia.
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Protocolo
Este protocolo está aprobado por el Comité Institucional de Cuidado y Uso de Animales (Protocolo IACUC de la Universidad de Utah Número 21-09021). Los conejos blancos maduros de Nueva Zelanda se obtienen de proveedores comerciales.
1. Adquisición de animales
- Aclimatar a los animales durante el tiempo requerido después de la llegada de acuerdo con el protocolo institucional, alojando a los animales socialmente en un vivero con dietas estándar de comida. El período de aclimatación en nuestra institución es de 2 semanas.
2. Anestesia y monitorización
- Inducir anestesia endotraqueal general con inyección intramuscular de buprenorfina (0,03 mg/kg) seguida aproximadamente 30 min después con una inyección intramuscular de ketamina (25-35 mg/kg) y xilazina (3 mg/kg). Mantener la anestesia con isoflurano al 1% -5% en oxígeno administrado a través de un tubo endotraqueal. Durante la inducción, use 100% FiO 2 y luego ajuste el grado al FiO 2 más bajo que mantenga un 100% SpO2.
NOTA: La anestesia ininterrumpida es necesaria para evitar el movimiento del animal, de modo que el accidente cerebrovascular será la única interrupción del proceso de inducción del accidente cerebrovascular. Esto también evita picos en la PA que resultarían de la agitación que podría surgir de una anestesia inadecuada. La oxigenación constante también es importante para controlar para lograr golpes comparables. Todas estas medidas se tienen en cuenta en los resultados representativos que se describen a continuación. - Confirme la profundidad adecuada de la anestesia aplicando estímulos nocivos en el dedo del pie. Aplique ungüento ocular veterinario en los ojos para evitar la sequedad.
- Controle la saturación de oxígeno mediante un oxímetro de pulso colocado en el oído. Obtener acceso intravenoso con un angiocatéter en una vena auricular. Asegúrese de que esté asegurado con una sutura o un apósito adhesivo de película transparente. Para mitigar el vasoespasmo, coloque 0.25 pulgadas de nitroglicerina transdérmica en el interior del oído después de la inducción de la anestesia.
- Proporcionar fluidos de mantenimiento con solución salina normal a una velocidad de 1 cc/kg/h. Coloque una sonda de temperatura esofágica para controlar la temperatura corporal. Mantener la normotermia (33-37 °C) según sea necesario con mantas de calentamiento colocadas debajo del animal.
3. Preparación quirúrgica
- Coloque al conejo en posición supina en una mesa quirúrgica compatible con fluoroscopia. Extienda la cabeza a medida que optimiza el posicionamiento para vistas angiográficas posteriores. Los conejos tienen arterias exquisitamente sensibles propensas a vasoespasmo después de la instrumentación.
- Retire el pelaje de ambas regiones inguinales con cortapelos eléctricos. A continuación, palpe los pulsos arteriales femorales bilaterales para confirmar el aclaramiento adecuado mediante el recorte bilateral. Prepare la piel con exfoliantes de clorhexidina y alcohol, y luego cubra la piel de la manera estéril habitual.
- Administrar anestesia local inyectando subcutáneamente 2 mL de lidocaína al 1% en las regiones inguinales bilaterales. Haga una incisión quirúrgica de 5 cm con una cuchilla número 10 en el sitio donde se inyectó la lidocaína. Use una disección roma para exponer el haz neurovascular (Figura 1A). Si es necesario, extienda la incisión para exponer adecuadamente un segmento arterial lo suficientemente grande como para acceder.
- Tras el aislamiento del haz neurovascular, gotee varias gotas de lidocaína al 1% en la arteria para prevenir el vasoespasmo. Separe la arteria suavemente de la vena y el nervio adyacente con fórceps. Identificar la arteria por el aspecto característico de su pared muscular en comparación con las paredes delgadas de la vena. La arteria tendrá sangre más brillante, mientras que la vena contendrá sangre más oscura.
4. Acceso arterial
- Después de aislar la arteria, pase las pinzas en ángulo recto debajo del vaso. Agarre dos bucles de los vasos con el instrumento y páselos suavemente por debajo de la arteria. Situar uno en los extremos aguas arriba y aguas abajo del recipiente expuesto.
- Sujete la arteria a una tracción suave tirando de los bucles de los vasos. En este punto, inspeccione el vaso en busca de tejido residual y retírelo con una disección suave (Figura 1B). Esto aumenta las posibilidades de acceso exitoso.
- Utilice un angiocatéter de 22 G para el acceso. Avance ligeramente el catéter sobre la aguja interna, ya que a menudo se pega cuando está completamente sentado y puede desalojar el dispositivo durante los intentos de acceso.
- Después de diseccionar el vaso y preparar el angiocatéter, gotee lidocaína en el vaso nuevamente. La arteria se dilatará visiblemente, lo que aumenta las posibilidades de acceso exitoso y colocación de una vaina utilizando la técnica de Seldinger.
- Aplique una tracción suave al bucle del vaso aguas abajo para engullir la arteria al reducir el flujo de salida. Esto también estabiliza el recipiente para el intento de acceso. Avance lentamente la aguja del angiocatéter hacia el centro del segmento arterial expuesto (Figura 1C). Cuando se observa un destello de sangre en el angiocatéter y la cámara en su centro, avance el catéter sobre la aguja hasta la luz arterial.
- Si el intento de acceso no tiene éxito, logre la hemostasia aplicando tracción en el bucle del vaso aguas arriba. Enjuague el angiocatéter con solución salina y reemplácelo en su aguja introductora para intentos adicionales.
- Cuando el angiocatéter se coloque con éxito en el vaso hasta su centro, avance un microcable Cope a través de la luz del angiocatéter y hacia la aorta (Figura 1D). Retire el angiocatéter sobre el alambre y reemplácelo con una vaina hidrófila delgada francesa 5 (Figura 1E).
- Confirme el retorno de la sangre arterial a través del tubo del brazo abriendo la válvula de tres vías. Enjuague la vaina con solución salina al 0,9% y cierre la válvula durante el lavado.
- Asegure el cubo de la vaina a la piel adyacente con una sutura de seda 3-0 adicional. Repita este proceso para la arteria femoral contralateral. Para lograr mayores eficiencias, dos operadores pueden trabajar simultáneamente mientras se enfocan en una arteria cada uno.
5. Angiografía cervicocerebral y acceso intracraneal
- Bajo visualización fluoroscópica, avance un catéter de deslizamiento francés 4 sobre un cable deslizante de 0.035 pulgadas insertado a través de la vaina femoral izquierda. Coloque la punta del catéter deslizante en la arteria vertebral izquierda proximal. Retire el alambre y enjuague el catéter con solución salina heparinizada al 0,9%.
- Realizar angiografía inyectando manualmente la arteria vertebral izquierda con contraste yodado bajo bajo aumento para visualizar toda la cabeza y el cuello (Figura 2A). Modula la inyección de la solución de contraste comenzando con una inyección de baja presión que crescendos para visualizar toda la vasculatura.
NOTA: Se necesita suficiente inyección para visualizar el reflujo por la arteria vertebral derecha, ya que esta imagen angiográfica se utilizará para guiar la hoja de ruta para seleccionar la arteria vertebral derecha de manera eficiente. Se necesita una inyección suave para minimizar el vasoespasmo o una lesión más profunda. Además, la fuerza o el volumen excesivos pueden inducir un movimiento transitorio del animal incluso bajo anestesia profunda. - Para la inyección vertebral izquierda, inyecte un 50% de contraste diluido en solución salina normal con un crescendo suave de una jeringa de 3 cc. Inyectar 1-2 cc del contraste diluido suele ser suficiente. Determine la cantidad adecuada de inyección comprobando el reflujo por la arteria vertebral derecha y hacia la arteria subclavia derecha. Durante esta inyección, también tenga en cuenta las arterias cerebrales posteriores y cerebelosas superiores, una de las cuales será el objetivo para ocluir con el microcatéter.
- Prepare un microcatéter dirigido por flujo francés de 2.4 con un microcable de 0.010 pulgadas. Haga una forma de C en la punta del microcable. Bajo la guía de la hoja de ruta, avance el microcatéter dentro de un catéter de deslizamiento francés 4 a través de la vaina femoral derecha y sobre el cable hacia la arteria vertebral derecha. Debido a la propensión al vasoespasmo inducido por catéter, minimice el tiempo de manipulación del dispositivo y el número de intentos de catéter realizados.
- Avance el microcatéter a través del segmento cervical de la arteria vertebral derecha. Para pasar mejor el giro brusco del segmento V2 al V3, avance el microcatéter solo mientras el microcable vuelve a estar proximal hasta su punta. Liderar con el microcable en este punto a menudo causará la selección de pequeñas ramas laterales de la arteria vertebral y puede ser la fuente de vasoespasmo sustancial.
- Después de pasar el giro brusco de V2 a V3, el microcatéter a menudo pasa fácilmente a la arteria basilar proximal. En este punto, avance el microcable y seleccione las arterias cerebrales posteriores o cerebelosas superiores deseadas. No se recomiendan las inyecciones de microcatéter dada la naturaleza frágil de las arterias intracraneales.
- Avance el microcatéter sobre el microcable hasta la arteria objetivo. Elija una posición proximal ya que suele ser más segura en la parte posterior para comunicarse debido a su angulación en su origen. Una posición más profunda es factible en la arteria cerebelosa superior (Figura 2B).
- Repita la angiografía inyectando el catéter de la arteria vertebral izquierda con gran aumento sobre la cabeza para confirmar la oclusión de la arteria diana (Figura 2B-C). Para obtener imágenes óptimas, inyecte contraste de potencia completa en la jeringa de 3 cc. Por lo general, no se requerirá más de 1 cc para la opacificación adecuada de todas las arterias intracraneales.
- Retire suavemente el microcable del microcatéter bajo visualización fluoroscópica para confirmar una posición estable. Coloque una llave de paso en el cubo del microcatéter y cierre la llave de paso para evitar la pérdida de sangre por el flujo sanguíneo retrógrado. Retire el catéter vertebral izquierdo para que la vaina de acceso femoral izquierdo esté disponible.
- Durante el período de oclusión subsiguiente, adquirir imágenes fluoroscópicas intermitentes para confirmar una posición estable del microcatéter oclusivo. Los resultados de los períodos de oclusión de la arteria cerebral posterior que van desde 60-240 min se han publicado previamente18.
6. Medición y modulación de la presión arterial
- Mientras que un sitio de acceso femoral se utiliza para el microcatéter intracraneal oclusivo, use la vaina contralateral para la medición de la PA.
- Registre las lecturas continuas de la PA arterial con un sensor piezorresistivo de calibre francés 3, colocado a través de una vaina femoral y avanzado hasta que la punta del sensor esté en la aorta torácica inferior. Conecte este sensor al hardware de adquisición de datos y visualice las presiones medidas con su software asociado. Observe la presión arterial en la ventana de visualización de la presión. Las grabaciones de BP se pueden exportar a una hoja de cálculo para su visualización en el software de estadísticas.
- Alternativamente, si se desea la manipulación mecánica de la PA utilizando un catéter con balón, avance un catéter de balón Fogarty de 5 mm francés de 4 mm a través de la vaina femoral disponible. Coloque el balón en la aorta infrarrenal. Utilice el lumen interno de 0,025 pulgadas para el rastreo de presión para monitorear continuamente la presión arterial aguas arriba del globo y el diámetro francés 4 del globo para conectar una segunda línea de trazado de presión arterial a la vaina para el monitoreo continuo de la presión arterial aguas abajo del globo.
7. Eutanasia y recolección de tejidos
- Retire el microcatéter oclusivo después de 3 h, y luego continúe la medición y modulación de la PA arterial durante el período adicional deseado. Se utiliza un período de recuperación estándar de 3 h para la visualización de un infarto completo en la histología posterior.
- Después de completar los tiempos de oclusión y recuperación prescritos, asegúrese de que el animal esté en un plano quirúrgico de anestesia y realice la eutanasia (fijación de perfusión con solución tamponada de fosfato, seguida de decapitación después de la confirmación de la ausencia de actividad cardíaca). Alternativamente, realice la fijación de perfusión infundiendo perfusión a través de una vaina femoral y luego transectando una vena yugular, la vena cava inferior o la aurícula derecha.
NOTA: La perfusión puede ser preferible para algunos análisis postmortem, ya que la expresión génica o los valores de biomarcadores pueden verse afectados por la solución. Ambas técnicas han sido realizadas con éxito por nuestro grupo. - En procedimientos agudos con recolección inmediata del cerebro, confirme la eutanasia y decapite al animal. Retire el calvario de manera fragmentada con rongeurs, comenzando en la cresta occipital y trabajando anteriormente hasta que el cerebro pueda ser cosechado intacto. Coloque el cerebro en formalina o solución de temperatura de corte óptima y congele rápidamente, dependiendo del tipo de análisis de tejido deseado.
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Resultados
En los experimentos iniciales con este modelo, nuestro grupo logró con éxito el resultado deseado de una oclusión cerebral posterior o de la arteria cerebelosa superior en 12 de 14 animales (85,7%). Para el experimento, se estudiaron siete machos y siete hembras. El peso medio de los animales fue de 3,6 kg (± 0,46 kg). En los dos animales en los que no se logró el éxito, el vasoespasmo profundo inducido por el catéter impidió el acceso seguro a la circulación intracraneal. En un conejo, no se pudo obtener acceso intracra...
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Discusión
Se han logrado avances sustanciales en el tratamiento del SI, en particular teniendo en cuenta los avances en la intervención aguda y las estrategias de prevención secundaria. Sin embargo, se puede hacer más trabajo para mejorar la atención de los pacientes con SI. El progreso limitado en otros aspectos del tratamiento de SI, particularmente en el ámbito de la neuroprotección, probablemente sea el resultado de las limitaciones en la comprensión fisiopatológica de los procesos mecanicistas a nivel tisular y molecular. Los...
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Divulgaciones
MDA, GH y MAJ son consultores de Certus Critical Care, Inc. MDA es consultor de Johnson & Johnson.
Agradecimientos
La investigación reportada en esta publicación fue apoyada por el Centro Nacional para el Avance de las Ciencias Traslacionales de los Institutos Nacionales de Salud bajo los números de adjudicación UL1TR002538 y KL2TR002539 y por la Subvención Transformacional 19TPA34910194 de la American Heart Association.
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Materiales
| Nombre | Empresa | Número de catálogo | Comentarios |
|---|---|---|---|
| 3-0 Sutura de seda | Ethicon | A184H | |
| Buprenorfina | Sigma-Aldrich | B9275 | |
| Catéter | Terumo | CG415 | 4F Sensor de |
| presión endovascular | Millar | SPR-524 | |
| Euthasol | Virbac | PVS111 | |
| Guía | Terumo | GR1804 | |
| Iohexol | ThermoFisher | 466651000 | Contraste Yodado |
| Ketamina | Biorbyt | orb61131 | |
| LabChart Software | ADInstruments | ||
| Lidocaína | Spectrum | LI102 | |
| Microcatéter | Medtronic | EV3 105-5056 | Marathon Microcatéter |
| Microcable | Medtronic | EV3 103-0608 | Mirage Microwire |
| PowerLab | Instrumentos | ||
| Cerebro de conejo 2mm Matriz de corte coronal | Ted Pella | 15026 | |
| Salina | FisherScientific | 23-535435 | |
| Vaina | Merit Medical | PSI-5F-11 | |
| Xilacina | ThermoFisher | J61430.14 |
Referencias
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Reimpresiones y permisos
