La prueba de seguridad y amenaza social permite una evaluación simultánea del desarrollo de la evitación social como una medida del aprendizaje condicionado aversivo y la capacidad de discriminación de la seguridad y la amenaza social, ambas utilizadas para identificar individuos susceptibles al estrés y resistentes al estrés dentro de un solo grupo de ratones machos crónicamente derrotados socialmente.
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Artículo de método
Una prueba de seguridad y amenaza social descubre fenotipos relacionados con el estrés psicosocial
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Resumen
Resumen
El estrés social es una de las principales causas del desarrollo de trastornos mentales. Para mejorar el valor traslacional de los estudios preclínicos, la experiencia de estrés social y su impacto conductual en ratones deben ser comparables a los humanos. La derrota social crónica (DCS) utiliza un tipo de estrés social que implica ataques físicos y amenazas sensoriales para inducir disfunciones mentales que se asemejan a los trastornos afectivos humanos. Para fortalecer el componente psicosocial de la DCS, se aplicó un protocolo de DCS de 10 días en el que se estandarizan las agresiones físicas diarias a tres episodios de 10 s seguidos de una fase sensorial de 24 h. Después de la10ª fase sensorial, el protocolo de CSD es seguido por un ensayo de comportamiento refinado llamado prueba de seguridad y amenaza social (STST). Los ensayos conductuales posteriores al estrés deben determinar cómo y en qué medida el factor de estrés social ha influido en el comportamiento. El STST permite a los ratones machos crónicamente derrotados socialmente interactuar con 2 nuevos individuos machos (objetivos sociales): un objetivo social de la cepa atacante encontrada durante los días de CSD y el otro de una nueva cepa. Ambos se presentan simultáneamente en diferentes compartimentos de un campo de pruebas de tres cámaras. La prueba permite una evaluación simultánea del desarrollo de la evitación social para medir el éxito del aprendizaje aversivo condicionado y la capacidad de discriminación social entre amenazas y seguridad. El desarrollo de la evitación social hacia ambas cepas refleja una respuesta aversiva generalizada y, por lo tanto, una medida de la susceptibilidad al estrés. Mientras tanto, el desarrollo de la evitación social hacia solo la cepa atacante refleja la discriminación entre amenazas y seguridad y, por lo tanto, una medida de la resiliencia al estrés. Por último, la ausencia de evitación social hacia la cepa atacante refleja un deterioro del aprendizaje aversivo condicionado. El protocolo tiene como objetivo refinar los modelos de susceptibilidad al estrés/resiliencia utilizados actualmente en ratones mediante la inclusión de criterios traslacionales, específicamente la discriminación de amenaza-seguridad y la generalización de la respuesta aversiva, para categorizar un solo grupo de animales crónicamente derrotados socialmente en subgrupos resilientes y susceptibles, avanzando eventualmente en futuros enfoques traslacionales.
Introducción
El estrés se define como la alteración de la homeostasis causada por estímulos físicos o psicológicos1. El estrés es un factor de riesgo importante bien conocido para el desarrollo de trastornos mentales como el trastorno de estrés postraumático, la depresión y la ansiedad 2,3. En particular, el estrés social se considera un factor de riesgo importante para el desarrollo de trastornos mentales relacionados con el estrés4. Un tipo de estrés social que ha cobrado especial importancia en la investigación es el estrés de subordinación social5. Los ratones, al igual que los humanos, son capaces de un rico conjuntode comportamientos sociales, lo que los hace adecuados para investigaciones relacionadas con el estrés social. En el laboratorio, cuando los ratones adultos se alojan en grupo, establecen una estructura social que implica la formación de rangos7. En consecuencia, el modelo de colonia fue diseñado para estudiar los efectos de las jerarquías sociales establecidas naturalmente en grupos de ratones mixtos8. A lo largo de los años, se han desarrollado variaciones del modelo de colonias para utilizar el estrés de subordinación social, incluidos los modelos de grupos del mismo sexo, el modelo de inestabilidad social y el modelo de colonias de intrusos. En los últimos años, sin embargo, se ha popularizado en la literatura una variante particular conocida como el modelo de residente-intruso macho, simplificando la complejidad social a dos ratones: un residente y un intruso. El animal de interés, conocido como intruso, se coloca en la jaula de un criador más grande, mayor y retirado, conocido como residente o agresor. Luego, el residente ataca físicamente al intruso como método de confrontación, estableciendo una jerarquía social en la que el residente es dominante y el intruso está subordinado. Cuando los enfrentamientos son eventos únicos, se clasifican como "agudos" (el "modelo de derrota social aguda"), mientras que los enfrentamientos repetidos que duran varios días (generalmente 10) se conocen como "crónicos" (el "modelo de derrota social crónica"). En el modelo de derrota social crónica (DCS), los ataques son intermitentes y, por lo general, se limitan a un período de 5 a 10 minutos9, denominado fase física. Después de la fase física, el intruso y el residente pasan la noche en la misma jaula, separados por la mitad con una pared de malla, lo que permite todas las formas de interacción excepto el contacto físico. Esta configuración, conocida como fase sensorial, induce estrés a través de la aparición continua de amenaza en lugar de la confrontación física directa. En 2018, van der Kooji y sus colegas introdujeron un tratamiento modificado de derrota social crónica para centrarse en el componente psicosocial del modelo mediante la estandarización y limitación estricta de la fase física10. El modelo modificado limita los ataques físicos a tres episodios de 10 s con diferentes residentes, que ocurren en intervalos de 15 minutos entre episodios de la fase sensorial. Después del tercer episodio físico, la fase sensorial dura toda la noche. Este ciclo se repite durante 10 días consecutivos con nuevos residentes por episodio. El tratamiento modificado mejora la validez traslacional del modelo de derrota social crónica, ya que se minimiza el daño físico del intruso y se reduce la variabilidad de los resultados a partir de las duraciones diferenciales de los ataques físicos.
Dado que el modelo CSD se utiliza para estudiar enfermedades relacionadas con el estrés (por ejemplo, depresión, ansiedad, trastorno de estrés postraumático), se eligen ensayos postconductuales, que incluyen, entre otros, ensayos conductuales de agresión, memoria y anhedonia. En los últimos años, los ensayos conductuales post-CSD en ratones a menudo evalúan cómo y en qué medida se ve afectada la sociabilidad9. La sociabilidad se define como la preferencia innata de los ratones por interactuar socialmente en lugar de evitar socialmente a un congéner. Dado que la sociabilidad está sujeta a los efectos del estrés, se establecieron ensayos que evalúan únicamente el desarrollo de la evitación social. La evitación social inducida por el estrés tiene una relevancia traslacional, ya que representa uno de los principales síntomas conductuales de la ansiedad social y la depresión en los seres humanos11. Al igual que los humanos, no todos los ratones desarrollan evitación social después del tratamiento con DCS, lo que sugiere la presencia de individualidad en la respuesta al estrés. Cohen y sus colegas han propuesto que los criterios conductuales de corte son un enfoque prometedor para el estudio de la neurobiología de la individualidad12. La selección de los animales basada en el comportamiento da lugar a la división del grupo, lo que subraya la base para los estudios gen-ambiente. Posteriormente, los diferentes subgrupos a menudo muestran un enriquecimiento distinto de variantes/modificaciones genéticas específicas, que a su vez pueden investigarse en diferentes condiciones ambientales13. En consecuencia, la individualidad en el desarrollo de la evitación social se utilizó para dividir el único grupo de ratones machos crónicamente derrotados socialmente en dos subgrupos: susceptibles al estrés (socialmente evitativos) y resistentes al estrés (socialmente no evitativos 9,14). Sin embargo, la interpretación del fenotipo de evitación social en ratones como un comportamiento desadaptativo o adaptativo debe considerarse en el contexto general tanto del tratamiento (en este caso, el CSD) como del ensayo conductual posterior al tratamiento. Además, el ensayo conductual de elección posterior al tratamiento evaluaría idealmente otras facetas de la sociabilidad y no solo el desarrollo de la evitación social. Nuestro trabajo reciente reveló la implicación del aprendizaje condicionado en la evitación social inducida por el DCS15. Específicamente, la evitación social inducida por CSD es una respuesta condicionada aversiva hacia los rasgos característicos de la cepa de los residentes que sirve como estímulo condicionado al estímulo incondicionado, es decir, los ataques de los residentes. Además, dentro del subgrupo de evitación social, algunos individuos pueden discriminar entre los rasgos de la cepa de residentes aversivos y los de otras cepas nuevas seguras, mientras que otros individuos muestran una evitación social generalizada a ambas cepas. Proponemos aquí un refinado ensayo conductual post-CSD: el Test de Seguridad y Amenaza Social (STST)15. A diferencia deotras pruebas de interacción social, el STST permite una evaluación simultánea del desarrollo de la evitación social como una medida de la respuesta condicionada aversiva correcta (es decir, el aprendizaje condicionado exitoso) y la capacidad de discriminación social de amenaza y seguridad, las cuales se utilizan para identificar individuos susceptibles al estrés y resistentes al estrés dentro de un solo grupo de ratones machos crónicamente derrotados socialmente. La evaluación de la discriminación entre amenazas sociales y seguridad frente a la generalización de la respuesta aversiva amplía los criterios traslacionales utilizados para clasificar el único grupo de animales crónicamente derrotados socialmente en subgrupos resilientes y susceptibles.
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Protocolo
Todos los procedimientos se llevaron a cabo de conformidad con la Directiva del Consejo de las Comunidades Europeas relativa al cuidado y la utilización de animales para procedimientos experimentales y fueron aprobados por las autoridades locales (Landesuntersuchungsamt Rheinland-Pfalz). La figura 1 representa una línea de tiempo esquemática.
1. Tratamiento
- Animales de interés: Obtener ratones machos C57BL6/J a las 7 semanas de edad y, a su llegada, en una sola casa en una instalación con temperatura y humedad controladas en un ciclo de luz-oscuridad de 12 h (luces encendidas: 8:00; luces apagadas: 20:00; 23 °C; 38% de humedad) con comida y agua ad libitum.
- Derrota social crónica (CDS)
- Grupo de tratamiento
- Después de 1 semana de habituación, realice el tratamiento de la DCS durante 10 días consecutivos utilizando la cepa CD-1 como cepa del residente (para un protocolo detallado, consulte la derrota social crónica9 y el tratamiento de la derrota social crónicamodificada 10).
- Introduzca el ratón C57BL6/J en la jaula del ratón CD-1 y cuente 10 s de ataque físico. Repita este episodio tres veces, cada una con un ratón CD-1 diferente, y separe por intervalos de 15 minutos entre episodios.
- Coloque una pared de malla entre el ratón C57BL6/J y el ratón CD-1 durante estos intervalos, permitiendo solo el contacto sensorial. Después del tercer episodio, aloja a los ratones C57BL6/J durante la noche en las jaulas de los ratones CD-1, separándolos por una pared de malla. Repita durante 10 días.
NOTA: Número de ratones CD-1 = número de ratones C57BL6/J + 1. Si el número de ratones tratados con C57BL6/J es inferior a 10, se necesita un mínimo de 10 ratones CD-1 para garantizar que cada día la última fase sensorial (que dura toda la noche) sea con un nuevo ratón CD-1 durante los 10 días de tratamiento. - Evalúe cuidadosamente el bienestar físico de los animales a lo largo de los 10 días. Si un animal está gravemente herido, excluirlo del experimento por razones éticas y científicas (movilidad/actividad durante la prueba posterior al tratamiento). La Tabla 1 proporciona una lista de verificación del bienestar.
- Grupo de control
- A su llegada, mantenga a los ratones de la misma edad en las mismas condiciones que el grupo de tratamiento.
- Después de 1 semana de habituación, introducir a los animales de control durante 90 s en una jaula vacía y luego devolverlos a jaulas individuales (de un solo alojamiento) separadas por la mitad por paredes de malla idénticas a las utilizadas para el grupo de tratamiento. Realice esto diariamente en paralelo a los 10 días de tratamiento.
NOTA: Es recomendable mantener el grupo control y el grupo tratamiento alojados en habitaciones diferentes.
- Grupo de tratamiento
- Después de la última (10ª) fase sensorial, aloje a todos los ratones en jaulas nuevas en condiciones similares a las descritas a su llegada y déjelos descansar durante la noche.
NOTA: La última fase sensorial debe durar 24 h, luego los animales se alojan solos.
2. Prueba posterior al tratamiento: Prueba de seguridad y amenaza social (Figura 2)
- Después del tratamiento con CSD, aloje a todos los ratones (grupos tratados y de control) en jaulas nuevas en condiciones similares a las descritas a su llegada y déjelos reposar durante la noche.
- Durante las horas de la mañana (8:00-13:30), limpie la arena de tres cámaras (forma rectangular con un tamaño total de 60 cm x 40 cm, hecha de paredes acrílicas transparentes y pisos lisos) con etanol al 5% y colóquela debajo de la cámara con condiciones de luz de 37 lux. Asegúrese de que toda la arena esté visible.
- Limpie los recintos de malla (en forma de jaula hechos de metal o acrílico) con etanol al 5% y colóquelos como se muestra en las esquinas de la Figura 1A.
- Fase de habituación: Introduce al animal de interés en el centro de la arena, deja que lo explores durante 6 minutos y luego devuélvelo a su jaula de origen.
- Coloque el nuevo objetivo social CD-1 (desconocido) (conespecífico) debajo de un recinto de malla y el nuevo objetivo social 129/Sv bajo el otro recinto de malla.
NOTA: Es importante utilizar un conespecífico 129/Sv desconocido para evitar un sesgo de familiaridad. Preferiblemente tener 4 recintos de malla por arena: 2 atribuidos a la fase de habituación y 2 a la fase de prueba. - Fase de prueba: Vuelva a introducir inmediatamente el animal de interés en el centro de la arena y permita la exploración durante 6 minutos.
- Devolver a todos los animales a su hogar. Limpiar la arena y los recintos de malla con etanol al 5% entre las pruebas de diferentes animales, pero nunca durante la observación del mismo animal, es decir, nunca entre las fases de habituación y prueba.
- Alternar la ubicación de los recintos de malla entre animales (y nunca entre las dos fases dentro del mismo animal) para controlar el posible sesgo preferencial de ubicación.
3. Puntuación y análisis
NOTA: Solo se puntúa y analiza la prueba de tratamiento post-estrés, es decir, el STST (y no el tratamiento de estrés CSD).
- Defina la zona de interacción como 2 cm alrededor de los límites de los recintos de malla.
- Puntúa el tiempo dedicado a explorar los recintos de malla durante la fase de habituación cuando la nariz del animal está dentro de la zona de interacción.
- Puntúa el tiempo dedicado a interactuar con los objetivos sociales durante la fase de prueba cuando la nariz del animal está dentro de la zona de interacción.
NOTA: La detección se puede lograr manualmente (utilizando un temporizador o un software para la puntuación manual) o automáticamente. Independientemente del método de detección, tome el punto de la nariz para las mediciones de exploración e interacción social y el punto central del cuerpo para las mediciones relacionadas con la actividad (p. ej., distancia recorrida). - Calcule el índice de interacción social de la siguiente manera: tiempo dedicado a explorar cada objetivo social durante la fase de prueba / tiempo promedio dedicado a explorar los dos recintos de malla vacíos durante la fase de habituación (Figura 2B).
- Divida el grupo de tratamiento en 3 subgrupos de la siguiente manera: los animales con un índice de interacción social ≥1 con el objetivo social CD-1 son no evitadores, los animales con un índice de interacción social <1 con ambos objetivos sociales son evitadores indiscriminados, los animales con un índice de interacción social ≥1 solo con el objetivo social 129/Sv son discriminadores-evitadores (Figura 2C-D).
NOTA: El número de animales dentro de cada uno de los tres subgrupos puede diferir entre los diferentes lotes de animales (aproximadamente 1/3 de todos los animales que se someten al tratamiento con DCV mostrarán las características fenotípicas de uno de los tres subgrupos). - Evaluar el efecto del estrés mediante el análisis estadístico del índice de interacción social con el objetivo social CD-1 entre los grupos de tratamiento y control (prueba t paramétrica de dos muestras o prueba no paramétrica de Mann-Whitney).
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Resultados
Índice de interacción social como medida de la respuesta aversiva condicionada
Un índice de interacción social ≥1 refleja una mayor interacción social con el objetivo social respectivo en comparación con la exploración de los recintos de malla vacíos. En condiciones basales, definidas aquí como no tener experiencia ni apetitiva ni aversiva con los rasgos característicos de una cepa específica (en este caso, tanto los objetivos sociales para el grupo de control como el objetivo social 129/Sv para el gr...
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Discusión
El protocolo conductual aquí describe la Prueba de Seguridad y Amenaza Social, utilizada para dividir un solo grupo después del tratamiento con CSD en tres subgrupos diferentes, que sirve como método para investigar la biología subyacente de la susceptibilidad al estrés y la resiliencia y para probar posibles terapias. El contexto biológico y los detalles técnicos deben considerarse cuidadosamente para guiar un diseño experimental exhaustivo.
Las diferentes condiciones de alojamiento pueden al...
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Divulgaciones
Los autores no tienen nada que revelar.
Agradecimientos
Esta investigación cuenta con el apoyo del Centro de Investigación Colaborativa 1193, Subproyecto Z02, financiado por la Fundación Nacional de Investigación de Alemania (SFB1193, Neurobiología de la Resiliencia) y la Fundación Boehringer Ingelheim (subvención del Instituto Leibniz para la Investigación de la Resiliencia y el Fenotipado Individual y el Análisis Automatizado del Comportamiento de Alta Resolución). Nos gustaría agradecer al Dr. Konstantin Radyushkin y a la Sra. Sandra Reichel por su asistencia técnica, así como a la Sra. Hanna Kim por su apoyo en inglés. Las fuentes de financiación no participaron en el diseño del modelo; recopilación, análisis e interpretación de datos; en la redacción del protocolo; y en la decisión de presentar el protocolo para su publicación.
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Materiales
| Nombre | Empresa | Número de catálogo | Comentarios |
|---|---|---|---|
| Arenas | Noldus, Jaula de sociabilidad, Wageningen, Países Bajos | https://www.noldus.com/applications/sociability-cage | Tres cámaras, de forma rectangular con un tamaño total de 60 cm x 40 cm, hechas de paredes acrílicas transparentes y suelos lisos |
| Cámara para grabación de vídeo | Basler AG, Alemania An der Strusbek 60-62 22926 Ahrensburg | ace Classic acA1300-60gc | Si utiliza un programa de detección automática, asegúrese de que las cámaras sean compatibles |
| Objetivo de la cámara | KOWA Kowa Optimed Deutschland GmbH Fichtenstr. 123 40233 Düsseldorf: LMVZ4411 | 1/1.8" 4.4~11mm Varifokal Objektiv | Part-No. 10504 | |
| Programa de detección/Temporizador | Noldus, EthoVision-XT, Wageningen, Países Bajos | https://www.noldus.com/ethovision-xt | La detección se puede lograr de forma manual (utilizando un temporizador o un software para la puntuación manual) o automática |
| Jaulas de alojamiento | ZOONLAB GmbH, Hermannstraß e 6, 44579 Jaulas Castrop-Rauxel | 3010010 | Tipo 2: 265 mm x 205 mm x 140 mm (largo x ancho x alto), es decir, 360 cm² área inferior. Fabricado en policarbonato y polisulfona. Las tapas están hechas de acero inoxidable. Jaulas estándar europeas para hasta 5 ratones (20– 25 g). Esterilizable en autoclave hasta 134 ° |
| Recintos de malla C | Parte del paquete Arena: Noldus, jaula Sociability, Wageningen, Países Bajos | https://www.noldus.com/applications/sociability-cage | Pequeña jaula acrílica o metálica con un diámetro de 100 mm y una altura de 200 mm con aberturas de 10 mm de tamaño. Dos recintos de malla por arena funcionarían, pero es preferible cuatro (ver punto 2.5 en el protocolo) |
| Pared de malla | hecha por ti mismo | N/A | Acrílico o metal, uno para cada jaula. El tamaño depende de las jaulas utilizadas. Las paredes no deben permitir que los dos animales tengan un contacto físico |
| Objetivos sociales: Ratones de las cepas CD-1 y 129/Sv; criadores machos retirados | Ratones proporcionados por Charles River: Nombre de la cepa: CD-1® Ratón IGS 129S2/SvPasCrl | Crl:CD1(ICR); 129S2/SvPasCrl | CD-1 y 129/Sv reproductores machos jubilados, de una sola casa, congéneres nuevos (desconocidos) de los animales de interés. Si no se dispone de reproductores machos retirados, bastarían con machos de más de 1 año de ambas cepas |
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