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Artículo de método

Un modelo de aneurisma de aorta abdominal de ratón por infiltración periadventicial de cloruro de calcio y elastasa

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DOI:

10.3791/66674

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2 de agosto de 2024

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1Division of Vascular Surgery, Department of General Surgery, West China Hospital, Sichuan University, 2Key Laboratory of Birth Defects and Related Diseases of Women and Children of MOE, State Key Laboratory of Biotherapy, West China Second University Hospital, Sichuan University

* These authors contributed equally

En este artículo

Resumen

Este manuscrito presenta un protocolo para establecer un modelo de aneurisma de aorta abdominal en ratón utilizando cloruro de calcio y elastasa, combinando las ventajas de los métodos de modelado anteriores. Este modelo se puede utilizar para investigar los mecanismos fisiopatológicos subyacentes a los aneurismas de aorta abdominal.

Resumen

El aneurisma de aorta abdominal (AAA) es una enfermedad potencialmente mortal asociada con altas tasas de mortalidad. Se caracteriza por la dilatación permanente de la aorta abdominal con un aumento de al menos el 50% del diámetro arterial. Se han introducido varios modelos animales de AAA para imitar los cambios fisiopatológicos y estudiar los mecanismos subyacentes de AAA. Entre estos modelos, los modelos AAA inducidos por cloruro de calcio (CaCl2) y elastasa se utilizan comúnmente en ratones. Sin embargo, estos métodos tienen ciertas limitaciones. La perfusión tradicional de elastasa pancreática porcina (EPP) intraluminal se asocia con una alta dificultad técnica y una alta tasa de ruptura, mientras que la administración periadventicial de EPP produce resultados inconsistentes. Además, el modelo AAA inducido por CaCl2 carece de características humanas de AAA, como la aterotrombosis y la rotura del aneurisma. Por lo tanto, se ha propuesto la aplicación combinada de CaCl2 y PPE como un enfoque para mejorar las tasas de éxito e inducir mayores aumentos de diámetro en modelos animales AAA. Este manuscrito presenta un protocolo completo para establecer un modelo de AAA de ratón mediante infiltración periaórtica de PPE y CaCl2 en el segmento infrarrenal de la aorta abdominal. Siguiendo este protocolo, podemos lograr una tasa de formación de AAA de aproximadamente el 90% con simplicidad técnica y reproducibilidad. Otros experimentos ecográficos e histológicos confirman que este modelo reproduce eficazmente los cambios morfológicos y patológicos observados en el AAA humano.

Introducción

El aneurisma de aorta abdominal (AAA) se define como un aumento de diámetro de más del 50% o un diámetro aórtico máximo superior a 3 cm en la aorta abdominal. Esta afección representa una amenaza significativa para la vida, con una tasa de mortalidad de alrededor del 90% tras la rotura de un aneurisma 1,2,3. Actualmente, la reparación quirúrgica abierta y la reparación aórtica endovascular (EVAR) son las únicas intervenciones disponibles para los pacientes con AAA 4,5,6. Sin embargo, no hay pruebas suficientes para apoyar la efectividad de los tratamientos médicos en la inhibición de la formación de aneurismas o en la disminución de la tasa de crecimiento de la aorta abdominal en pacientes que no tienen indicaciones quirúrgicas7. Sin embargo, los tratamientos inespecíficos, como la vigilancia persistente del diámetro máximo del aneurisma, el control de la presión arterial, la terapia antiplaquetaria y las estatinas, se utilizan para reducir el riesgo de rotura súbita del aneurisma y los posibles eventos cardiovasculares y neurológicos tanto como sea posible. A pesar de esto, el papel de los medicamentos antiplaquetarios y las estatinas en la prevención de la rotura del aneurisma sigue siendo controvertido y requiere más estudios 5,7,8,9,10.

Un modelo animal estable de AAA es vital para investigar la patogénesis de AAA, y se han introducido numerosos métodos para establecer dicho modelo 11,12,13. Actualmente, se utilizan cloruro de calcio (CaCl2), elastasa, angiotensina II (Ang II), xenoinjertos y modelos transgénicos para establecer modelos AAA en roedores 11,12,13. Entre estos, el Ang II es el más utilizado en ratones, mientras que el CaCl2 y la elastasa también son ampliamente utilizados en ratones y ratas 11,12,13,14. El modelo AAA inducido por Ang II es el único modelo animal capaz de inducir aterosclerosis muy parecida a la patología AAA humana, que es simple y reproducible y evita la necesidad de laparotomía 11,12,13. Sin embargo, a diferencia de los modelos inducidos por CaCl2 o elastasa, el sitio de los aneurismas inducidos por Ang II es incierto y frecuentemente observado en la aorta descendente o en la aorta abdominal suprarrenal, con mayor riesgo de rotura 11,12,13,14. La tasa de incidencia de aneurismas del modelo AAA inducido por Ang II en ratones con deficiencia genética puede ser tan alta como el 100%, mientras que solo el 39% de los ratones C57BL/6 desarrollaron aneurismas, y el tiempo y el costo económico de obtener ratones con deficiencia genética son altos13,15.

Inicialmente introducido por Gertz et al., el CaCl2 fue utilizado para inducir la formación de aneurismas en la arteria carótida y posteriormente modificado por Chiou et al. para establecer un modelo de AAA en ratones16,17. Sin embargo, a pesar de su capacidad para inducir la ruptura de las fibras elásticas, la inflamación de los vasos y la degradación de la matriz extracelular, el CaCl2 carece de varias características del AAA humano, como la aterotrombosis, el trombo intraluminal (ILT) y la rotura del aneurisma12,18. Además, la tasa de formación y el porcentaje de aumento del diámetro de la aplicación de CaCl2 periaórtico permanecen inestables13,19. El modelo inicial de perfusión de elastasa pancreática porcina intraluminal (EPP) para inducir AAA fue desarrollado por Anidjar et al. en 1990, seguido por el reporte de Bhamidipati et al. sobre la infiltración periadventicial de EPP en un modelo murino20,21. Hoy en día, la mayoría de los modelos animales de AAA inducidos por elastaso utilizan el protocolo de Bhamidipati debido a su viabilidad y naturaleza mínimamente invasiva. Sin embargo, es importante tener en cuenta que la tasa de incidencia y el diámetro máximo del AAA pueden variar y generalmente son más bajos que la perfusión intraaórtica del EPP. Además, los aneurismas inducidos por la aplicación periaórtica de elastasa presentan tendencia a la cicatrización espontánea 11,12,20,21,22,23.

Para abordar estas limitaciones, Tanaka et al. propusieron un enfoque combinado que involucró la perfusión intraluminal de EPP y la infiltración de CaCl2 para establecer un modelo de AAA en ratas, que arrojó resultados satisfactorios24. Además, Zhu et al. demostraron que el modelo PPE + CaCl2 ofrece ventajas como mayores tasas de supervivencia y mayores tasas de formación de aneurismas en comparación con el grupo PPE único y el grupo PPE + BAPN25. Este enfoque combinado también exhibe una buena estabilidad y reproducibilidad. Además, Bi et al. establecieron con éxito un modelo AAA de conejo mediante la combinación de CaCl2 periaórtico e incubación con elastasa. La tasa de dilatación promedio fue del 65,3% ± del 8,9% el día 5, que aumentó aún más al 86,5% ± al 28,7% el día 15 y aumentó significativamente al 203,6% ± 39,1% el día 3026. Sin embargo, actualmente no existe literatura que informe sobre la inducción de AAA en roedores mediante la combinación de CaCl2 periaórtico y aplicación de elastasa.

Este manuscrito presenta un protocolo estándar para establecer un modelo murino de AAA mediante el uso combinado de CaCl2 periadventicial e infiltración de elastasa. En las secciones siguientes se detallan los procedimientos quirúrgicos y se presentan resultados representativos del modelo murino AAA.

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Protocolo

El protocolo de experimentación con animales cumplió con la Guía del Instituto Nacional de Salud para el Cuidado y Uso de Animales de Laboratorio (NIH Pub No. 86/23, 1985) y fue aprobado por el Comité Institucional de Cuidado y Uso de Animales del Hospital de China Occidental, Universidad de Sichuan (Aprobación Número 202311300012). Para este estudio se utilizaron ratones machos C57/B6J de ocho a diez semanas de edad. Los detalles de los reactivos y equipos utilizados se enumeran en la Tabla de Materiales.

1. Preparación preoperatoria

  1. Obtener los animales y alimentarlos con una dieta normal de comida con agua limpia en condiciones estándar (temperatura 24 °C, humedad 40%-50%, ciclo de luz-oscuridad de 12 h).
  2. Corta una almohadilla de algodón en tiras de 40 mm x 4 mm y etirízala junto con tijeras, pinzas y otros equipos quirúrgicos.
  3. Coloque el animal en la cámara de inducción de la máquina de anestesia y utilice isoflurano al 3%-3,5% para inducir rápidamente la anestesia (siguiendo los protocolos aprobados institucionalmente). Además, recete butorfanol (1 mg/kg, inyección intramuscular) como medicamento preventivo para la analgesia.
    1. Retire el ratón de la cámara cuando ya no responda a la estimulación del dolor, luego coloque una máscara en el ratón y mantenga la profundidad de la anestesia con isoflurano al 1%-1,5%. Controle la frecuencia respiratoria y la profundidad cada 5-10 minutos.
  4. Coloque el ratón en posición supina sobre la almohadilla térmica, use cinta adhesiva para inmovilizar las extremidades y aplique ungüento para los ojos para evitar la sequedad.
  5. Use una afeitadora eléctrica o una loción depilatoria para eliminar completamente el vello en el área abdominal, luego desinfecte esta área con povidona yodada e hisopos de algodón empapados en etanol con movimientos circulares al menos tres veces.

2. Procedimiento quirúrgico

  1. Coloque el ratón bajo un microscopio estereoscópico. Utilice unas tijeras para hacer una incisión longitudinal de aproximadamente 2-2,5 cm a lo largo de la línea media del abdomen.
  2. Ingrese a la cavidad peritoneal a través de la línea alba (abordaje transabdominal), coloque un retractor para exponer la cavidad peritoneal y empaque los intestinos y el colon en la mitad derecha del abdomen con una gasa normal empapada en solución salina.
  3. Realizar la separación roma del tejido conectivo y adiposo adyacente a la aorta abdominal infrarrenal y a la vena cava inferior (VCI) utilizando fórceps e hisopos de algodón. Diseccionar suavemente la aorta abdominal y exponer el espacio entre la aorta abdominal y el psoas mayor suprayacente, como se mencionó anteriormente25.
    1. Inserte las tiras de almohadilla de algodón esterilizadas en ese espacio, teniendo mucho cuidado de no dañar la arteria o vena lumbar. No es necesario aislar la aorta abdominal de la VCI.
  4. Remojar la bola de algodón con CaCl2 0,9 M y colocarla sobre la adventicia de la aorta abdominal durante 15 min. Utilice una gasa esterilizada para cubrir la cavidad abdominal durante el proceso de infiltración.
  5. Retire suavemente la bola de algodón empapada en CaCl2 y lave el segmento infiltrado con solución salina al 0,9%.
  6. Diluya la elastasa a 2 mg/mL (8 U/mL) con ddH2O. Use una jeringa de insulina para aplicar 50 μL de elastasa diluida en el segmento infrarrenal de la aorta abdominal y envuelva las tiras de algodón para cubrir la aorta abdominal y la VCI. Utilice una gasa esterilizada para cubrir la cavidad abdominal durante el proceso de infiltración. En el grupo Sham, use solución salina normal al 0,9% para reemplazar el CaCl2 y el EPP.
  7. 15 minutos después, retire con cuidado las tiras de gasa y almohadilla de algodón. Mueva los intestinos y el colon a sus posiciones originales, cubra la aorta tratada con el mesenterio y humedezca los intestinos para evitar la adhesión.
  8. Cierre la capa muscular y la piel por separado con una sutura de polipropileno no absorbible 6-0. Desinfectar el área quirúrgica con povidona yodada y etanol.
  9. Coloque el mouse en una almohadilla térmica y controle su estado respiratorio hasta que recupere la conciencia. Registre el tiempo de operación y el número de animales de experimentación. Prescribir carprofeno (5 mg/kg, por vía subcutánea) como analgesia postoperatoria durante al menos 3 días después de la cirugía, según recomendación veterinaria.

3. Examen ecográfico

  1. 21 días después de la cirugía, realizar una ecografía para evaluar la tasa de incidencia de AAA.
  2. Anestesiar al ratón (siguiendo los protocolos aprobados institucionalmente) y retirar el vello abdominal como se ha descrito anteriormente.
  3. Coloque el mouse en la almohadilla térmica de la máquina de ultrasonido para roedores. Aplique acoplante ultrasónico en el abdomen y mida el diámetro máximo del aneurisma y el diámetro del segmento normal de la aorta abdominal.
    1. Calcular el aumento del porcentaje de la aorta abdominal infrarrenal. El criterio para la formación exitosa de AAA es que el diámetro máximo del AAA haya aumentado en un 50% o más en comparación con el diámetro del segmento normal de la aorta abdominal infrarrenal.
  4. Use una servilleta para limpiar el acoplante ultrasónico restante después del examen y coloque el mouse en la almohadilla térmica hasta que se haya recuperado por completo.

4. Extracción de aorta abdominal y experimentos patológicos

  1. Sacrificar el ratón por sobredosis de isoflurano al día siguiente de la ecografía (siguiendo los protocolos aprobados institucionalmente).
  2. Abrir las cavidades torácica y abdominal y realizar perfusión con 1x PBS a través del ventrículo izquierdo hasta que los pulmones y el hígado se vuelvan blancos, siguiendo el procedimiento descrito en la literatura previa27.
  3. Utilice un calibrador digital para medir el diámetro externo de la aorta infrarrenal. Extraer la aorta abdominal infrarrenal bajo un microscopio estereoscópico y almacenar el vaso en paraformaldehído al 4% durante 24-48 h.
  4. Extirpar el tejido conectivo y adiposo que rodea la aorta abdominal. Incrustar la aorta en parafina para preparar las secciones, cortándolas en rodajas de 3-5 μm como se ha descrito anteriormente18,28.
  5. Realice la tinción con hematoxilina y eosina (H&E), tricrómico de Masson y Elastic-Van Gieson (EVG) en las rodajas desparafinadas utilizando los kits de tinción respectivos de acuerdo con las instrucciones del fabricante.
    1. Analice la estructura de los vasos y la inflamación con tinción de H&E, observe la degradación de la matriz extracelular (MEC) y las fibras de colágeno con la tinción tricrómica de Masson, y examine las fibras elásticas con la tinción de EVG.

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Resultados

En este estudio, se incluyeron y asignaron aleatoriamente un total de 24 ratones: 12 en el grupo Sham y 12 en el grupo PPE + CaCl2 , respectivamente. Todos los datos se presentan como medias ± desviaciones estándar, a menos que se indique lo contrario. El tiempo medio de operación fue de 55,67 min ± 4,08 min. No hubo muertes intraoperatorias ni roturas de aneurismas, y la tasa de supervivencia a los 21 días después de la cirugía fue del 100%. No se observaron adherencias intestinales graves ni complicaciones r...

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Discusión

La investigación de los mecanismos moleculares del AAA requiere un modelo animal estable. En consecuencia, se han establecido numerosos modelos animales de AAA desde su desarrollo inicial por Economou et al. en la década de 196029. Entre estos modelos, el CaCl2 se emplea con frecuencia en roedores debido a su rentabilidad, simplicidad técnica y reproducibilidad confiable. Sin embargo, se ha demostrado que la infiltración perivascular de CaCl2...

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Divulgaciones

Los autores declaran que la investigación se llevó a cabo en ausencia de relaciones comerciales o financieras que pudieran interpretarse como un posible conflicto de intereses.

Agradecimientos

Este trabajo contó con el apoyo de las Fundaciones Nacionales de Ciencias Naturales de China (n.º 82300542, 81770471), el Programa de Ciencia y Tecnología de Sichuan (n.º 2022YFS0359, 2019JDRC0104) y el Proyecto de Investigación Postdoctoral, Hospital de China Occidental, Universidad de Sichuan (n.º 2023HXBH108). Los organismos financiadores no desempeñaron ningún papel en el diseño del estudio, la recopilación, el análisis y la interpretación de los datos, ni en la redacción del manuscrito.

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Materiales

Lista de materiales utilizados en este artículo
NombreEmpresaNúmero de catálogoComentarios
Máquina de anestesiaRWDR550
ButorfanolJiangsu Hengrui Pharmaceutical Co., Ltd220608BP1ml: 1mg
C57BL/6JGpt Ratones machosGemPharmatechN000013
Cloruro de calcioSigma AldrichC4901100 g
CarprofenoMCEHY-B1227100 mg
Chow DietDossy Animales de Experimentación Co.Ltd
Calibrador Digital GreenerIP54
EtanolJinhe Pharmaceutical Co.Ltd53968275%/500 mL
EVG Kit de tinciónSolarbioG1597
GraphPad PrismaGraphpadVer 9.0.0
H& E Kit de tinciónServicebioG1076
Jeringa de insulinaBD2143420
IsofluranoRWDR510-22-4100 mL
Kit de tinción Masson ServicebioG1006
Solución salina normalServicebioG4702500 mL
ParaformaldehídoBiosharpBL539A4%/500 mL
PBS, 1xServicebioG4202500 mL
Elastasa pancreática porcinaSigma AldrichE1250100 mg
Povidina YodadaYongan Farmacéutica Co.Ltd5%/100 mg
Sutura de polipropileno ProleneEthicon LLC8709H
Sistema de ultrasonido para roedoresMicroscopioVevo 3100LT
OlympusSZ61
UltrasónicoAcoplante KepplerKL-250250 g
estereoscópico Fujifilm

Referencias

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