Method Article

Nuevas características de Visual Dynamics 3.0

DOI:

10.3791/66964

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August 9th, 2024

 ,  ,  ,  , 
1Bioinformatics and Medicinal Chemistry Laboratory (LABIOQUIM), Oswaldo Cruz Rondônia Foundation, 2National Institute of Epidemiology in the Western Amazon - EPIAMO, 3Postgraduate Program in Experimental Biology, Federal University of Rondônia (UNIR), 4Doctoral Program in Sciences - IOC/Fiocruz Rondônia Cooperation: Computational Biology and Systems (BCS)

In This Article

Summary

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Visual Dynamics es una herramienta de código abierto que acelera las implementaciones y el aprendizaje en la simulación de dinámica molecular utilizando Gromacs. El protocolo presentado lo guiará a través de los pasos para realizar una simulación de proteína-ligando preparada en ACPYPE con facilidad y los pasos generales para otros modelos de simulación.

Abstract

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Visual Dynamics (VD) es una herramienta web que tiene como objetivo facilitar el uso y la aplicación de la Dinámica Molecular (MD) ejecutada en Gromacs, permitiendo a los usuarios sin familiaridad computacional ejecutar simulaciones de corto tiempo con fines de validación, demostración y enseñanza. Es cierto que los métodos cuánticos son los más precisos. Sin embargo, actualmente no existe factibilidad computacional para llevar a cabo los experimentos que realiza MD. La herramienta descrita aquí ha recibido mejoras continuas en el transcurso de los últimos años. Este protocolo describirá lo que se necesita para ejecutar una simulación en VD con un complejo proteína-ligando previamente preparado en ACPYPE y algunas instrucciones generales sobre los otros modelos de simulación disponibles. Para la simulación detallada, se utilizará la proteína de unión FK506 de Plasmodium vivax complejada con el inhibidor D5 (PDB ID: 4mgv) y se proporcionarán todos los archivos utilizados. Tenga en cuenta que este protocolo indicará todas las opciones que se utilizarán para lograr los mismos resultados presentados, pero estas opciones no son necesariamente las únicas disponibles.

Introduction

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De acuerdo con la definición de la IUPAC, MD es el procedimiento de simulación que consiste en calcular el movimiento de los átomos en una molécula o de átomos individuales o moléculas en sólidos, líquidos y gases, de acuerdo con las leyes del movimiento de Newton. Las fuerzas que actúan sobre los átomos, necesarias para simular su movimiento, se calculan comúnmente utilizando campos de fuerzade la mecánica molecular. Se puede aplicar a cualquier fenómeno que busque extraer información a nivel molecular y, a menudo, atómico2.

La MD es una de las técnicas incorporadas a la bioinformática, concretamente a la bioinformática estructural. Con ella es posible obtener características cinéticas y termodinámicas de estructuras biomoleculares. Por ejemplo, la estabilidad macromolecular, la identificación de sitios alostéricos, la elucidación de los mecanismos de actividad enzimática, el reconocimiento molecular y las propiedades de complejos con moléculas pequeñas, la asociación entre proteínas, el plegamiento de proteínas y su hidratación3. Además, la MD permite una amplia gama de estudios, incluido el diseño molecular (ampliamente utilizado en el diseño de fármacos), para determinar la estructura y su refinamiento (rayos X, RMN y modelado de proteínas)3. Los resultados obtenidos al final de un MD son los más ricos y completos en términos de simulación no cuántica4. La MD clásica es mucho más eficiente de lo que podría esperarse de una consideración completa de la física de los sistemas biomoleculares debido al número de aproximaciones sustanciales. En particular, los efectos dinámicos cuánticos suelen ignorarse3. Sin embargo, implementar un experimento de MD no es trivial5. Requiere conocimientos de informática, especialmente de la Terminal Linux, ya que la mayoría de los programas de bioinformática estructural están hechos para ello. Incluso con ese conocimiento, aprender los comandos y la parametrización de Gromacs es otra curva de aprendizaje empinada.

Desde su primera aplicación a la biología en 19776, mucho ha evolucionado debido al aumento del procesamiento computacional y la mejora de la codificación. Hace más de dos décadas, se lanzó el primer software de MD destinado a problemas biológicos, a saber, Gromacs7, AMBER8 y NAMD9.

Desde sus primeras versiones, estos softwares siguen siendo los más utilizados y citados. Sin embargo, continúan con las mismas dificultades comunes de implementación que aquejan a los investigadores que no son especialistas en computación5. Algunos tienen pasos complejos de instalación y configuración, que a veces requieren un amplio conocimiento sobre el hardware en el que se ejecutará para sacarle el máximo partido y una documentación técnica altamente centrada en el ordenador. Se necesita una forma más fácil de interactuar con ellos, además de la línea de comandos y los parámetros infinitos.

Una interfaz actúa como intermediario entre el proceso lógico a realizar y el10 humano. El paradigma de cómo se ejecuta el software ha evolucionado a medida que los recursos informáticos han mejorado. El primer paradigma digital fueron las interfaces de línea de comandos (CLI), seguidas de la evolución a las conocidas interfaces gráficas de usuario (GUI)11. Siguiendo el ciclo evolutivo, la interfaz producida por la World Wide Web (o simplemente WEB) se considera una evolución de las GUIs11. Estos tres paradigmas coexisten actualmente en función de los desarrolladores. Las aplicaciones CLI utilizan comandos de texto en la consola del sistema operativo. Las aplicaciones GUI, también llamadas escritorios gráficos, utilizan una interfaz gráfica compuesta por ventanas, botones y otros componentes. Es específico y está preprogramado para un sistema operativo. La principal diferencia con la CLI es el uso del ratón como elemento adicional en la interacción hombre-máquina12. Las aplicaciones WEB, a pesar de confundirse con una GUI, son más complejas de desarrollar pero son más versátiles y, con diferencia, las más ágiles en su funcionamiento. Además, sólo dependen de un software intérprete llamado navegador, que hace posible que la aplicación cliente se comunique con el servidor a través de una red independiente del sistema operativo13.

El software de bioinformática estructural utiliza con mayor frecuencia los paradigmas CLI y GUI. Algunos ejemplos de software clásico que utilizan CLI son Modeller14 para el modelado de similitud, Autodock15 para el acoplamiento molecular y Gromacs16 para la dinámica molecular. Ejemplos de software que adoptan el tipo GUI son SwissPDBviewer17, Pymol18, VMD19, UCSF Chimera20, Autodock tools15, PyRx21, Biovia22, Maestro23 y Moe24, entre otros.

Con la aparición de las tecnologías Hypertext Markup Language versión 5 (HTML5)25, Cascading Style Sheets (CSS)26 y Javascript27 , entre otras, muchas aplicaciones de bioinformática estructural podrían ser llevadas a la WEB, haciéndose así más accesibles. Ejemplos de servidores WEB de modelado de similitud son MODWEB28, que utiliza Modeller14 como back-end y Swissmodel29. Ejemplos de servidores de aplicaciones web para el acoplamiento molecular son Haddock30, Swissdock31, Cluspro32, Dockthor33 y otros.

Si bien el análisis estructural, el modelado y las metodologías de acoplamiento evolucionaron de los paradigmas CLI a la GUI y, finalmente, a la WEB, MD sigue siendo compatible principalmente con la ejecución de línea de comandos (tipo CLI). Han surgido algunas buenas iniciativas para mejorar este panorama. Ejemplos de estas iniciativas son la implementación de complementos en el software existente, como el complemento QwikMD para VMD34, el complemento GROMACS para PyMOL y la opción de simulación de dinámica molecular en UCSF Chimera20, algunas aplicaciones CLI nuevas y más fáciles, como ASGARD35, Gmx_qk36 y CHAPERONg37, y una plataforma web robusta, BioBB-Wfs38. Aunque el uso de estos plugins y aplicaciones es un avance, su implementación sigue siendo un reto para la mayoría de los investigadores no cualificados. Las dificultades comunes incluyen problemas para instalar y configurar el software MD, que a menudo comprometen la ejecución completa de la simulación5.

En 2022, el Laboratorio de Bioinformática y Química Medicinal de Fiocruz Rondônia39 puso a disposición el software Visual Dynamics para la simulación computacional basada en la web. Su versión inicial fue construida en Python y Flask, permitiendo simulaciones de sistemas con proteínas libres (apoenzimas) por solo 2 ns. Posteriormente, se mejoró para incluir una versión de simulación automatizada con ligandos preparados utilizando PRODRG40.

VD fue construido para ayudar a todos los investigadores en el campo de la biofísica estructural, la biotecnología y áreas relacionadas que tienen limitaciones en el conocimiento computacional; la herramienta permite a estos investigadores probar sus hipótesis con simulaciones de MD desde cualquier sistema operativo y sin acceso a un ordenador de alto rendimiento (HPC). El propósito de este trabajo es presentar las nuevas características de Visual Dynamics versión 3.0. Además, se pretende introducir un protocolo de uso actualizado de la herramienta y poner de manifiesto las limitaciones a abordar en el futuro, junto con estadísticas de uso hasta el momento actual (Figura 1).

Protocol

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1. Acceso al software y registro de nuevos usuarios

  1. Visite la página web de Visual Dynamics (VD). Haga clic en el icono +Registrarse en la parte superior derecha para crear una cuenta. Regístrese para usar el software.
    NOTA: Solo se permiten direcciones de correo electrónico institucionales. El usuario recibirá una notificación por correo electrónico una vez que se apruebe su registro.
  2. Haga clic en Iniciar sesión en la parte superior derecha para acceder a la pantalla de inicio de sesión del sistema. Rellene los campos de nombre de usuario/correo electrónico y contraseña y haga clic en Iniciar sesión. Después de iniciar sesión, el usuario tendrá acceso a su área de envío de simulaciones. También pueden ver tutoriales y estadísticas de uso de VD.

2. Presentación de simulación de apoenzima

  1. Haga clic en Nueva simulación en la barra lateral izquierda. En la pantalla que aparece, haga clic en el botón APO, que se refiere a la apoenzima.
  2. Cargue el archivo 4mvg.pdb de protein gratuito. Seleccione el campo de fuerza AMBER94 (o cualquier otra opción apropiada).
    NOTA: 4mvg.pdb se puede obtener del Archivo Suplementario 1 o descargar directamente del Banco de Datos de Proteínas (PDB).
  3. Seleccione el modelo de agua TIP3P. Seleccione la caja cúbica. Seleccione una distancia de 0,5 nm entre la proteína y el borde de la caja.
    NOTA: Las opciones seleccionadas son solo sugerencias. Todas las demás opciones funcionan en VD.
  4. Marque la opción Ejecutar en Nuestros Servidores para ejecutar la simulación con los archivos y parámetros enviados. Después de hacer clic en Ejecutar simulación, el usuario verá la evolución de los pasos de la simulación en la pantalla y recibirá una notificación por correo electrónico sobre el estado de la simulación al finalizar.

3. Presentación de simulación de enzima complejada con ligando preparada en ACPYPE

  1. Con UCSF Chimera20, abra el complejo proteína-ligando 4mgv.pdb41, en Seleccionar, haga clic en Residuo y establezca el código en D5I. A continuación, en Archivo, haga clic en Guardar PDB, seleccione Guardar solo átomos seleccionados, establezca el nombre del archivo en ligand.pdb y haga clic en Guardar.
  2. Envíe el archivo ligand.pdb generado en el paso anterior al servidor Bio2Byte ACPYPE42, de los archivos de salida, ligand_NEW.itp y ligand_NEW.pdb serán los utilizados y proporcionados en este experimento.
    NOTA: Los archivos ligand_NEW.itp y ligand_NEW.pdb se pueden obtener del Archivo Complementario 2 y del Archivo Complementario 3.
  3. Haga clic en Nueva simulación en la barra lateral izquierda. Haga clic en el botón Proteína + Ligando (preparado en ACPYPE).
  4. Cargue el archivo 4mvg.pdb de protein gratuito. Seleccione los archivos de ligando preparados en ACPYPE: ligand_NEW.itp y ligand_NEW.pdb. Seleccione el campo de fuerza AMBER94.
  5. Seleccione el modelo de agua TIP3P. Seleccione la caja cúbica. Seleccione una distancia de 0,5 nm entre la proteína y el borde de la caja. Las opciones seleccionadas son solo sugerencias. Todas las demás opciones funcionan en VD.
  6. Marque la opción Ejecutar en Nuestros Servidores para ejecutar la simulación con los archivos y parámetros enviados. Después de hacer clic en Ejecutar simulación, el usuario verá la evolución de los pasos de la simulación en la pantalla y recibirá una notificación por correo electrónico sobre el estado de la simulación al finalizar.

4. Acceso a los resultados de la simulación

  1. Haga clic en Mis simulaciones en la barra lateral izquierda.
  2. Haga clic en Descargar archivos MDP para descargar los archivos de configuración de simulación utilizados por la plataforma en el ordenador del usuario.
  3. Descargue los elementos de simulación como se describe a continuación.
    1. Haga clic en Comandos para descargar la lista de comandos ejecutados por la plataforma en el equipo del usuario.
    2. Haga clic en GROMACS Log para descargar el archivo de registro que contiene las salidas de comandos .gmx en secuencia en el equipo del usuario.
    3. Haga clic en Resultados para descargar los archivos generados por comandos .gmx, como _npt.gro, _pr.edr, _pr.tpr, _pr_PBC.gro y pr_PBC.xtc en el equipo del usuario.
    4. Haga clic en Gráficos de figuras para descargar gráficos para analizar cada paso de la simulación en formato de imagen y .xvg en el equipo del usuario.

Results

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VD proporciona una ejecución de simulación totalmente autónoma que no requiere la intervención del usuario ni recursos computacionales proporcionados por el usuario. Después de enviar una simulación a la ejecución, el usuario puede abandonarla, apagar sus máquinas y la simulación continuará ejecutándose. También permite a los usuarios acceder a los resultados desde cualquier dispositivo, ya sea un portátil o un dispositivo móvil.

Como ejemplo del uso de VD en modo automatizado a través de la WEB, se realizó la prueba para un complejo proteína-ligando preparado en ACPYPE utilizando la estructura de la proteína de unión FK506 de Plasmodium vivax complejada con el inhibidor D5 (PDB ID: 4mgv)41. La preparación siguió el protocolo descrito, y los resultados del análisis se muestran en la Figura 2A-D.

La Figura 2A representa la desviación cuadrática media (RMSD) entre la estructura inicial de la proteína y su simulación en el transcurso de 5 ns (según lo fijado en el sistema). La columna vertebral de la proteína exhibió un RMSD de menos de 2,5 Å durante toda la simulación. La Figura 2B muestra el radio de giro (Rg), que describe la compacidad de la proteína durante la simulación de 5 ns. Este gráfico muestra Rg en las tres coordenadas, x, y y z, así como el valor general. La Figura 2C ilustra la fluctuación cuadrática media (RMSF) que representa la distancia de fluctuación promedio de cada aminoácido en la estructura de la proteína durante la simulación de 5 ns. La Figura 2D muestra la variación de energía en kJ/mol para el sistema durante el proceso de minimización de energía utilizando el método de descenso más pronunciado. A partir de este gráfico, observamos que el sistema se estabilizó con una fuerza máxima de menos de 1000 kJ/mol/nm.

Otro caso de uso es cuando el usuario quiere ejecutarlo en su propio servidor con Gromacs instalado. Esta forma de uso no se cubrió en este protocolo, ya que requiere un nivel moderado de conocimiento sobre la terminal de Linux y las aplicaciones CLI. Este método utiliza VD como generador de comandos Gromacs modificables que logran el mismo resultado que VD cuando se ejecutan tal como se generan. Descargan los archivos MDP y el archivo que contiene los comandos generados (Figura 3A). Todo está disponible en VD. Cuando lo ejecuten en el terminal de Linux, obtendrán resultados como los de la Figura 3B.

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Figura 1: Uso de VD para generar scripts de comandos. (A) Lista de comandos generados en el VD cuando se elige la opción de descarga de la lista de comandos. (B) Ejemplo de salida de la ejecución de un comando. Simplemente copie, pegue y ejecute en el símbolo del sistema local de Linux. Haga clic aquí para ver una versión más grande de esta figura.

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Figura 2: Estadísticas de acceso y uso de Visual Dynamics. Más de 4 mil usuarios de IP individuales de alrededor de 63 países ya han accedido a VD. Haga clic aquí para ver una versión más grande de esta figura.

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Figura 3: Ejemplos de gráficos de salida relacionados con el análisis automático de VD. (A) Desviación cuadrática media (RMSD) en el transcurso de 5 ns. (B) Radio de giro (Rg) en el transcurso de 5 ns. (C) Fluctuación cuadrática media (RMSF) en el transcurso de 5 ns. El eje x del gráfico RMSF representa el número de aminoácidos en la enzima y las salidas del software de imágenes con un tamaño mínimo. Si la proteína es más grande, el eje x aumentará. (D) Variación de energía durante el proceso de minimización de energía. La variación de energía termina cuando el proceso alcanza un valor adecuado. Haga clic aquí para ver una versión más grande de esta figura.

Figura complementaria 1: Diagrama de flujo simplificado del proceso que Visual Dynamics utiliza para configurar una nueva simulación. Haga clic aquí para descargar este archivo.

Figura complementaria 2: Diagrama de flujo simplificado del proceso que Visual Dynamics utiliza para gestionar la ejecución de simulaciones en cola. Haga clic aquí para descargar este archivo.

Fichero complementario 1: Fichero pdb de proteínas. Haga clic aquí para descargar este archivo.

Fichero complementario 2: Fichero itp de ligandos. Haga clic aquí para descargar este archivo.

Fichero complementario 3: Fichero pdb de ligando. Haga clic aquí para descargar este archivo.

Discussion

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Automatizar procesos no es fácil, pero también es menos difícil que reprogramar un sistema desde cero. Gromacs es actualmente el software de simulación molecular más popular y se actualiza constantemente. El Departamento de Química Biofísica de la Universidad de Groninga lo desarrolló inicialmente, y ahora es mantenido por el Laboratorio de Ciencias de la Vida de la Universidad de Estocolmo43.

Para cualquier usuario nuevo, el aprendizaje de técnicas de simulación es un largo viaje. VD surge como una alternativa para facilitar este proceso de aprendizaje, así como para validar experimentos antes de invertir recursos en ejecutar simulaciones durante más tiempo. Los usuarios pueden ejecutar 5 ns de simulación y, por lo tanto, evaluar la utilidad de ampliar aún más la simulación.

La automatización de las concatenaciones y el paso de parámetros a los comandos de Gromacs solo es posible a través de la forma en que Linux proporciona y permite la gestión de su terminal. Una de las principales características de VD que permitió la automatización completa se puede ver en la Figura 3B. En un enfoque manual, es necesario que el usuario interactúe al inicio de la ejecución para elegir los grupos a analizar16. En este caso, se seleccionó el grupo 4 (red troncal) como valor predeterminado. Para omitir este paso y automatizar la interacción del usuario, el comando echo "4 4" se pasa al comando .gmx en segundo plano, junto con una herramienta de concatenación conocida como barra vertical (|) en la propia línea de comandos. Esto es útil para los programadores que desean desarrollar una herramienta similar a VD y permite la automatización y emulación de la interacción del usuario.

Actualmente, VD se limita a ejecutar simulaciones con una duración de 5 ns en el servidor WEB. En la versión anterior, este límite era de solo 2 ns39. Si se necesita un tiempo de simulación más largo, se recomienda descargar el script y los archivos MDP para su ejecución en la propia máquina del usuario con Gromacs instalado. Las opciones Neutralizar sistema e Ignorar hidrógenos siempre están habilitadas y no se pueden deshabilitar. Del mismo modo, la opción Usar doble precisión siempre está desactivada. Estas opciones se muestran para informar al usuario. Por razones de rendimiento, son fijos. La versión actual no realiza simulaciones con ligandos preparados en campos de fuerza OPLS o CHARMM. Esta limitación es puramente técnica y temporal.

Estructuralmente, VD tiene dos aplicaciones: un front-end web, que es la aplicación que ve el usuario, y un back-end de servidor, que es la aplicación que hará el trabajo duro de configurar y ejecutar el MD. El front-end web es una interfaz simple con formularios para recopilar lo que los usuarios quieren hacer a través de selecciones, conmutadores y selectores de archivos; El diagrama de flujo del front-end web se omitirá por ahora, tal como se describe, paso a paso en el protocolo.

El back-end del servidor se compone de dos servicios: una aplicación para administrar y configurar MD y otra para administrar y ejecutar MD simultáneamente. En la figura complementaria 1 se muestra el flujo necesario para configurar un MD, y en la figura complementaria 2 se muestra el flujo de la aplicación de cola de ejecución.

También hay otras herramientas automatizadas/web para ejecutar MD además de Visual Dynamics, cada una con su propio conjunto de pros y contras. ASGARD35, Gmx_qk36 y CHAPERONg37 son excelentes herramientas que ayudan a facilitar el uso de GROMACS14 , pero siguen siendo aplicaciones CLI que requieren que el usuario tenga un grado mínimo de conocimiento sobre el shell. BioBB-Wfs38 es la aplicación más similar a VD39, también ofrece muchas cosas que VD no ofrece, ya que utiliza BioBB44, una biblioteca compuesta por envoltorios en torno a herramientas MD populares. Las pantallas pueden ser demasiado complejas para alguien que recién comienza. El proceso es bastante complejo en comparación con VD. Después de muchos pasos, se genera una especie de componente universal llamado Common Workflow Language (CWL) para su ejecución en HPC. Sin embargo, el usuario necesita tener acceso a estos servidores, que naturalmente no es gratuito.

La instancia pública actual de VD tiene Gromacs instalado para usar el procesador, pero se puede instalar con instrucciones para usar la Unidad de Procesamiento de Gráficos (GPU) de la máquina, lo que mejora en gran medida el rendimiento de la simulación45. Además, el script de comandos generado en VD es transparente para la GPU, lo que significa que se puede ejecutar en una máquina con una GPU instalada sin necesidad de modificar nada en los comandos.

En este momento, VD es una gran herramienta para presentar la MD a alguien nuevo, pero podría ser mejor utilizada por aquellos que están familiarizados con la MD y Gromacs. Se puede utilizar en clases de simulación, donde el profesor necesita un enfoque rápido sin problemas de instalación o configuración de parámetros para ejecutar un ejercicio. Además, VD se puede utilizar para validar una simulación; Si funciona para 5 ns, está justificado invertir en ampliar la simulación utilizando los archivos generados en VD.In general, el grupo está trabajando en la inclusión de más análisis automatizados, como los enlaces h y la energía de enlace del área de superficie de Poisson-Boltzmann de Mecánica Molecular (MMPBSA), al tiempo que busca continuamente mejorar la usabilidad.

Disclosures

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Los autores no tienen nada que revelar.

Acknowledgements

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Este trabajo ha sido apoyado por la Fundação Oswaldo Cruz (Fiocruz), la Fundação para o Desenvolvimento Científico e Tecnológico em Saúde (Fiotec), el Instituto Nacional de Ciência e Tecnologia de Epidemiologia da Amazônia Ocidental - INCT-EpiAmO, la Fundação Rondônia de Amparo ao Desenvolvimento das Ações Científicas e Tecnológicas e à Pesquisa do Estado de Rondônia (FAPERO), la Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior (CAPES) y el Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico (CNPq).

Materials

List of materials used in this article
NameCompanyCatalog NumberComments
Servidor ACPYPEBio2ByteDisponible en
software https://www.bio2byte.be/acpype/ GRACELaboratorio de Plasma en el Instituto Weizmann de CienciasDisponible en el
software https://plasma-gate.weizmann.ac.il/Grace/ GROMACSEquipoinstalación en https://manual.gromacs.org/current/install-guide/index.html
La estructura de la proteína de unión a FK506
de Plasmodium vivax complejada con el inhibidor
D5 RCSB BancoDisponible en https://www.rcsb.org/structure/4mgv
Ya contiene el ligando complejado a la macromolécula.
el GROMACS Instrucciones de de datos

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