Artículo de método

Análisis farmacológico en red de fórmulas de MTC basadas en la ontología del síndrome y la plataforma de computación de asociación cuantitativa multidimensional

DOI:

10.3791/68026

22 de agosto de 2025

* These authors contributed equally

En este artículo

Resumen

Loading...
$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

Proponemos un método de construcción de red "Fórmula-Ingrediente-Objetivo-Vía-Síndrome-Enfermedad" basado en la plataforma SoFDA, la farmacología de red y la Medicina Tradicional China (MTC). En comparación con los métodos de farmacología en red actualmente populares, esta red incorpora el elemento crítico del síndrome, que encarna el principio fundamental de la diferenciación del síndrome en la medicina tradicional china.

Resumen

Loading...
$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

Los métodos actuales de farmacología en red para fórmulas de MTC predicen posibles ingredientes activos y mecanismos de acción para enfermedades específicas mediante la construcción de una red de fórmula-ingrediente-vía-vía-enfermedad.

La diferenciación y el tratamiento del síndrome, un principio fundamental de la medicina tradicional china, encarna su enfoque holístico y dinámico, enfatizando la variabilidad individual y la progresión de la enfermedad. Al integrar las características del síndrome en esta red, los investigadores pueden desarrollar fármacos multiobjetivo adaptados a cada etapa de la enfermedad, lo que permite un tratamiento preciso y personalizado. La Plataforma de Ontología del Síndrome de MTC y Computación de Asociación Cuantitativa Multidimensional (SoFDA) permite la incorporación de los síndromes de MTC en el análisis farmacológico de la red.

En este estudio, utilizamos la decocción de Lingguizhugan (fórmula) como ejemplo para demostrar su aplicación en el tratamiento de la obesidad con síndrome de deficiencia de Yang y síndrome de humedad-flema (síndromes). Primero identificamos ingredientes activos clave de la base de datos TCMSP. Luego construimos una red que vincula enfermedades, síndromes, genes diana y vías de señalización utilizando SoFDA. Finalmente, integramos estos datos para construir una red de fórmula-ingrediente-vía-vía-síndrome-enfermedad.

Introducción

Loading...
$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

Al integrar el concepto de tratamiento dialéctico en la medicina china y utilizar la plataforma SoFDA 1,2, hemos explorado un nuevo enfoque de farmacología de red, a saber, farmacología integrativa, para construir un diagrama de red de fórmula-fármaco-objetivo-vía-síndrome-enfermedad de las formulaciones de la medicina china.

En comparación con los métodos de farmacología de red populares en los últimos años, este método incorpora el elemento de síndrome en la medicina tradicional china. La evidencia, o síndrome, es uno de los conceptos únicos de la MTC y es una generalización de las propiedades patológicas de una enfermedad en una determinada etapa de su desarrollo.

El síndrome es el modo básico de diagnóstico y tratamiento en la medicina china. Hay varios síndromes para una enfermedad, y a medida que la enfermedad ocurre, se desarrolla y se cura, el síndrome cambiará en consecuencia.

Los profesionales de la medicina tradicional china usarán diferentes fórmulas para tratar diferentes síndromes. Por lo tanto, la incorporación del síndrome a la farmacología en red es un paso importante en la investigación teórica original y la mejora metodológica de la MTC 3,4.

La Plataforma de Computación de Asociación Cuantitativa Multidimensional y Ontología del Síndrome de MTC (SoFDA) es una plataforma de código abierto desarrollada por la Academia China de Medicina Tradicional China 1,2. Es la primera colección disponible de ontología del síndrome de medicina tradicional china (MTC), la herramienta de clasificación de síndromes y las asociaciones de características relacionadas con la enfermedad y las prescripciones para investigar los vínculos patológicos y los mecanismos terapéuticos.

Evalúa los niveles de asociación de síndrome-síndrome, síndrome-enfermedad, síndrome-fórmula y síndrome-enfermedad-fórmula, mediante el cálculo del síntoma, el gen diana, el elemento de ontología génica enriquecido, las similitudes basadas en la vía y el módulo de red y la densidad de la red, y además utiliza una variedad de tipos de visualización, como mapa de calor, red multinivel y vista molesta, para ilustrar los resultados del cálculo de la asociación.

La vía básica actual para el análisis farmacológico en red es aproximadamente la siguiente: el primer paso es recuperar bases de datos de medicina tradicional china / hierbas químicas, bases de datos de objetivos de enfermedades y bases de datos de objetivos de enfermedades para recopilar fórmulas de medicina tradicional china / ingredientes de hierbas / productos químicos, objetivos de productos químicos y enfermedades. La base de datos de interacción de proteínas se utiliza para la expansión y el análisis de la interacción proteína-proteína (PPI). Los resultados finalmente se validan in vitro, in vivo o in silico.

Los resultados de la ciberfarmacología se presentan como medicina herbal / formulación-gen diana-componente-enfermedad moderna, y su objetivo final es predecir la base y el mecanismo de acción de las fórmulas de la MTC. Con el fin de revelar aún más la base material, el mecanismo de acción y la teoría de las propiedades medicinales de la medicina tradicional china, elegimos introducir la plataforma SoFDA en la ciberfarmacología. Llamamos a este método de análisis farmacológico computarizado, que da como resultado la prescripción-fármaco-objetivo-vía-síndrome-enfermedad, farmacología integrada 1,2.

La obesidad, como enfermedad hepática crónica común en todo el mundo, impone una enorme carga económica a la sociedad global.

En el concepto de medicina tradicional china, la obesidad es una enfermedad compleja con síndromes de deficiencia de Yang, síndrome de flema-humedad, bazo y estómago
síndrome de deficiencia y síndrome de estasis sanguínea, etc. 5,6. Por lo tanto, es apropiado adoptar el tratamiento de fortalecer el Yang Qi, resolver la flema y la humedad y regular los órganos cardinales7.

La decocción de Lingguizhugan (Fuling, Guizhi, Baizhu, Gancao, relación de masa 4:3:3:2) se deriva de los Fundamentos de la Cámara Dorada y es eficaz en el tratamiento de la obesidad a través de la práctica clínica. También se llama FU LING GUI ZHI BAI ZHU GAN CAO TANG en chino.

En el siguiente protocolo, demostraremos el uso de un innovador análisis farmacológico en red basado en SoFDA de fórmulas herbales chinas (farmacología integrada) en la decocción de Lingguizhugan para el tratamiento del síndrome de deficiencia de Yang y el síndrome de flema húmeda en la obesidad. Demostraremos la metodología mediante la realización de un análisis de red de componentes, objetivos y vías de decocción de Lingguizhugan para tratar el síndrome de deficiencia de Yang graso no alcohólico y el síndrome de humedad-flema.

Acceso restringido. Inicie sesión o comience una prueba gratuita para ver este contenido.

Protocolo

Loading...
$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

Tomando como ejemplo la decocción de Lingguizhugan para tratar el "Síndrome de deficiencia de Yang" y el "Síndrome de humedad-flema" de la obesidad abdominal. La decocción de Lingguizhugan comprende 4 hierbas: Poria cocos (Fuling), Cinnamomi ramulus (Guizhi), Rhizoma Atractylodis macrocephalae (Baizhu), Glycyrrhizae radix y Rhizoma (Gancao). El sitio web de la plataforma SoFDA es http://www.tcmip.cn/Syndrome/front/#/. El sitio web de la base de datos de farmacología de los sistemas de medicina tradicional china (TCMSP) es https://old.tcmsp-e.com/tcmsp.php

1. Cribado de los ingredientes activos de la fórmula

  1. Acceda a la base de datos de la plataforma de análisis y base de datos de farmacología de los sistemas de medicina tradicional china (TCMSP)8 .
  2. Escriba Fuling, Guizhi, Baizhu y Gancao, respectivamente, en la columna Nombre de la hierba y, a continuación, haga clic en buscar.
  3. Haga clic en el botón situado junto a OB, seleccione es mayor o igual que en Mostrar elementos con el valor que:, e introduzca 30,00 en la columna de números a continuación.
  4. Haga clic en el botón de filtro de DL, seleccione es mayor o igual que en Mostrar elementos con valor que:, e ingrese 0.18 en la columna de número a continuación.
    NOTA: Cribar la biodisponibilidad oral (OB) ≥ 30% y las propiedades similares a los fármacos (DL) ≥ 0,18 ingredientes químicos de las 4 hierbas 2,8 según absorción, distribución, metabolismo y excreción (ADME)9,10.
  5. Copie los nombres moleculares de los componentes químicos seleccionados de las cuatro hierbas Fuling, Guizhi, Baizhu y Gancao, en secuencia, y péguelos en una hoja de cálculo para resumirlos en una tabla.

2. Selección de objetivos de la fórmula, síndromes y enfermedades

  1. Ingrese a la plataforma SoFDA, seleccione Asociación Enfermedad-Síndrome-Fórmula en la columna Evaluación de la asociación .
    NOTA: El término nivel de asociación abarca cinco categorías: Completamente diferente, Bajo, Moderado, Alto e Idéntico. La selección de Idéntico, Alto y Moderado indica un grado alto y moderado de correlación entre el ítem de la Asociación y la enfermedad o la fórmula herbal, respectivamente. Cuanto mayor sea la correlación del elemento de asociación con la enfermedad o la fórmula a base de hierbas, más precisos serán los resultados del análisis. Por lo tanto, se debe elegir Idéntico, Alto y Moderado .
  2. En el subgrupo Enfermedad-Síndrome-Fórmula Asociación con la misma enfermedad , seleccione la obesidad como la enfermedad. Seleccione Síndrome de deficiencia de Yang y Síndrome de humedad-flema para el síndrome. Seleccione Síntoma primario y secundario para Síntoma.
  3. Seleccione el elemento Genes relacionados con los síntomas para la asociación. Seleccione Idéntico, Alto y Moderado para el nivel de asociación. Seleccione FU LING GUI ZHI BAI ZHU GAN CAO TANG / fórmula 134 para la fórmula.
    NOTA: Al ingresar obesidad abdominal en la barra de búsqueda de enfermedades en la plataforma SoFDA, se recuperan dos resultados: Obesidad abdominal-Síndrome metabólico 1/ABD014 y Obesidad abdominal-Síndrome metabólico 3/ABD013. Ambos tipos de obesidad se caracterizan por la obesidad abdominal, pero difieren en sus respectivos complejos de síntomas. El síndrome 3 se asocia con los síntomas: infarto de miocardio, obesidad troncal, hipercolesterolemia, estenosis de la arteria coronaria, obesidad abdominal, herencia autosómica dominante, hipertensión, accidente cerebrovascular, mientras que el síndrome 1 se asocia con: herencia autosómica dominante, hipertensión, obesidad abdominal. Por lo tanto, se seleccionó el Síndrome 1 para su posterior análisis.
  4. Haga clic en enviar, luego obtenga el conjunto de genes relacionados con el síndrome de deficiencia de Yang, el síndrome de humedad-flema, la obesidad abdominal y la fórmula.
  5. Haga clic en Síndrome de deficiencia de Yang y Síndrome de humedad-flema, respectivamente, copie los genes relacionados con los síntomas primarios y secundarios de los dos síndromes y guárdelos en los archivos.
  6. Acceda al sitio web en línea de STRING, haga clic en la sección de proteínas múltiples en el lado izquierdo e ingrese los genes obtenidos de los dos síndromes en el paso 2.2 en el cuadro de búsqueda. Seleccione homo sapiens para los organismos, luego haga clic en buscar-continuar para obtener el diagrama de red de interacción proteína-proteína (PPI). En la sección de configuración, elija el núcleo de puntuación de confianza alta (0.700) y, finalmente, exporte los archivos TSV por separado11,12.
  7. Inicie el software Cytoscape, haga clic en Archivo > Importar > red desde archivo para abrir el archivo TSV obtenido en el paso anterior dentro de Cytoscape. Luego, en la pestaña Estilo del software, personalice la configuración de color y diseño para la red PPI. Por último, haga clic en Archivo > Exportar > Exportar a imagen para obtener el diagrama de red PPI final.

3. Predicción funcional

  1. Vaya a la sección Enriquecimiento funcional de genes comunes/módulo de red entre síndromes-enfermedades-fórmulas asociadas en la plataforma SoFDA.
  2. Seleccione el proceso biológico, el componente celular, la función molecular y la vía del reactoma en Tipo de enriquecimiento.
  3. Haga clic en enviar para obtener los resultados.
  4. Haga clic en el botón ↓ en la esquina inferior derecha de la imagen para descargar los archivos de hoja de cálculo relacionados con el proceso biológico, el componente celular, la función molecular y la vía del reactoma.
  5. Después de finalizar la selección, haga clic en enviar para ver el módulo de enriquecimiento funcional de genes comunes / módulo de red entre síndromes-enfermedades asociadas-fórmulas, se descargan los datos del gráfico del proceso biológico (BP), el componente celular (CC), la descripción de la función molecular (MF) y la vía del reactoma.
  6. Abra el sitio web en línea de Wei Sheng Xin (https://www.bioinformatics.com.cn/), elija la barra con la columna de gradiente de color , luego importe la descripción de BP, CC, MF y los datos de la vía del reactoma obtenidos en este sitio web para obtener el gráfico de barras con gradiente de color.

4. Construcción de la red Fórmula-Objetivo-Vía-Síndrome-Enfermedad

  1. Después del paso 2.1, después de finalizar la selección, haga clic en Ir a la red en la parte inferior de la primera página e ingrese a la segunda página.
  2. Elija el síndrome de deficiencia de Yang y el síndrome de humedad-flema para el síndrome. Elija Síntoma primario y secundario para Síntoma y elija Obesidad abdominal para Enfermedad. Elija FU LING GUI ZHI BAI ZHU GAN CAO TANG / fórmula 134 para la fórmula. Luego, en Mostrar, elija todas las vías Enfermedad, Síndrome, Fórmula, Síntoma y Reaactoma.
  3. Luego haga clic en Enviar y obtenga el diagrama de red de Fórmula-Objetivo-Vía-Síndrome-Enfermedad.

5. Construcción de la red Fórmula-Ingrediente-Objetivo-Vía-Síndrome-Enfermedad

NOTA: En la plataforma SoFDA, la búsqueda de la fórmula Poria (Fu Ling), Ramita de canela (Gui Zhi), Atractylodes Macrocephala (Bai Zhu) y Decocción de regaliz (Gan Cao) no produce los ingredientes activos primarios. Por lo tanto, se recomienda recuperar solo los principales ingredientes activos de Poria, Ramita de canela, Atractylodes Macrocephala y Regaliz de la base de datos TCMSP. Siga los pasos 1.1.3-1.1.4 para obtener los principales ingredientes activos de la decocción de Poria (Fu Ling), Ramita de canela (Gui Zhi), Atractylodes Macrocephala (Bai Zhu) y regaliz (Gan Cao). A continuación, impórtelos a la red Fórmula-Objetivo-Vía-Síndrome-Enfermedad para generar el diagrama de red Fórmula-Ingrediente-Objetivo-Síndrome-Enfermedad . En consecuencia, no hay heterogeneidad de datos entre las identificaciones de genes y las vías en SoFDA y TCMSP.

  1. Descargue los datos de red de Formula-Target-Pathway-Syndrome-Disease de la plataforma SoFDA generados por la sección 4 y colóquelos en una hoja de cálculo.
  2. Después de eso, agregue los ingredientes activos de la decocción de Lingguizhugan filtrada en la sección 2 en esta hoja de cálculo y cambie el nombre de la hoja de cálculo a Red. Cree otra nueva hoja de cálculo denominada type para guardar los tipos de cada nodo producido en la sección 4.
  3. Abra el software Cytoscape (tipo 3.9.1), haga clic en Importar red desde archivo para importar el archivo de red y haga clic en Importar tabla desde archivo para importar el archivo de tipo . Luego, haga clic en el botón de estilo para ajustar y modificar la red Fórmula-Ingrediente-Objetivo-Vía-Síndrome-Enfermedad 13.
  4. Haga clic en el botón Exportar con archivo de imagen para obtener la red Fórmula-Ingrediente-Objetivo-Vía-Síndrome-Enfermedad.

Acceso restringido. Inicie sesión o comience una prueba gratuita para ver este contenido.

Resultados

Loading...
$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

Seleccionamos 103 ingredientes activos de cuatro hierbas chinas en la decocción de Lingguizhugan según los criterios de biodisponibilidad ≥30% y farmacóforo ≥0,18%. Los principales ingredientes activos fueron quercetina, kaempferol, naringenina, β-sitosterol, isorhamnetina. Es consistente con los componentes de extracción y cribado de laboratorio de Jiang et al.14.

Para el síndrome de humedad-flema y el síndrome de deficiencia de Yang d...

Acceso restringido. Inicie sesión o comience una prueba gratuita para ver este contenido.

Discusión

Loading...
$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

SoFDA es la primera base de datos de ontología de código abierto para los síndromes de la MTC, con sus datos y resultados de análisis totalmente accesibles al público. Esta naturaleza de código abierto proporciona a los investigadores una mayor flexibilidad. La plataforma emplea un sistema de evaluación de asociaciones basado en similitudes, utilizando medidas de similitud de Jaccard o coseno para evaluar cuantitativamente las relaciones entre las asociaciones enfermedad-síndrome y fórmu...

Acceso restringido. Inicie sesión o comience una prueba gratuita para ver este contenido.

Divulgaciones

Loading...
$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

Todos los autores no tienen conflictos de intereses.

Agradecimientos

Loading...
$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

Este estudio fue apoyado por subvenciones del Programa de Ciencia y Tecnología de la Provincia de Sichuan (2024YFFK0158), la Fundación Nacional de Ciencias de la Naturaleza de China (82104716), el Proyecto del Programa de Innovación en Educación de Posgrado de la Provincia de Guangdong (2022SFKC073) y el Proyecto del Fondo de Ciencias Naturales de Guangdong (2023A1515220146).

Acceso restringido. Inicie sesión o comience una prueba gratuita para ver este contenido.

Materiales

Lista de materiales utilizados en este artículo
NombreEmpresaNúmero de catálogoComentarios
Citoscape (tipo 3.9.1)Instituto Nacional de Investigación del Genoma Humano (NHGRI) https://cytoscape.org/
Base de conocimientos de Gene Ontology (GO)Recursos globales de datos biológicos básicoshttps://www.geneontology.org/
KEGG: Enciclopedia de Genes y Genomas de KiotoLaboratorios Kanehisahttps://www.genome.jp/kegg/
Plataforma SoFDAAcademia China de Ciencias Médicas Chinashttp://www.tcmip.cn/Syndrome/front/#/
Sitio web STRING12.0¿Coalición Global de Biodatos? ELIXIRhttps://cn.string-db.org/
Plataforma TCMSPZhejiang Jiuwei Health Co., LTDhttps://old.tcmsp-e.com/tcmsp.php
Sitio web en línea de Wei Sheng XinNUEVO NÚCLEOhttps://www.bioinformatics.com.cn/

Referencias

Loading...
$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,
  1. Zhang, Y., et al. SoFDA: an integrated web platform from syndrome ontology to network-based evaluation of disease-syndrome-formula associations for precision medicine. Sci Bull. 67, 1097-1101 (2022).
  2. Liu, Y., et al. Ontology characterization, enrichment analysis, and similarity calculation-based evaluation of disease-syndrome-formula associations by applying SoFDA. iMeta. 2, e80(2023).
  3. Zhang, P., et al. Network pharmacology: towards the artificial intelligence-based precision traditional Chinese medicine. Brief Bioinform. 25 (1), bbad518(2023).
  4. Yue, W., et al. SDPR: Prescription recommendation with syndrome differentiation in traditional Chinese medicine. IEEE J Biomed Health Inform. 29 (5), 3736-3749 (2025).
  5. Zhang, C. H., et al. Mechanism and Basis of Traditional Chinese Medicine Against Obesity: Prevention and Treatment Strategies. Front. Pharmacol. 12, 615895(2021).
  6. Chen, Y. K., Liu, T. T., Teia, F. K. F., Xie, M. Z. Exploring the underlying mechanisms of obesity and diabetes and the potential of Traditional Chinese Medicine: an overview of the literature. Front Endocrinol. (Lausanne). 14, 1218880(2023).
  7. Luo, J., Shen, S., Xia, J., Wang, J., Gu, Z. Mitochondria as the Essence of Yang Qi in the Human Body. Phenomics. 2 (5), 336-348 (2022).
  8. Zhou, G., Feng, X., Tao, A. Explore the Lipid-Lowering and Weight-Reducing Mechanism of Lotus Leaf Based on Network Pharmacology and Molecular Docking. Evid. Based Complement. Alternat. Med. 2021, 1464027(2021).
  9. Dai, L., et al. Lingguizhugan Decoction, a Chinese herbal formula, improves insulin resistance in overweight/obese subjects with nonalcoholic fatty liver disease: a translational approach. Front Med. 16 (5), 745-759 (2022).
  10. Nie, W., et al. Comparison of pharmacokinetic profiles of seven major bioactive components in normal and nonalcoholic fatty liver disease (NAFLD) rats after oral administration of Ling-Gui-Zhu-Gan decoction by UPLC-MS/MS. Front Pharmacol. 14, 1174742(2023).
  11. Chen, L. P., et al. decoction ameliorates nonalcoholic fatty liver disease via modulating the gut microbiota. Microbiol Spectr. 12 (6), e0197923(2024).
  12. Liu, K., Yang, X., Zhang, G., Xiang, Z. Therapeutic effect and mechanism prediction of Fuzi-Gancao herb couple on nonalcoholic fatty liver disease (NAFLD) based on network pharmacology and molecular docking. Comb Chem High Throughput Screen. 27 (5), 773-785 (2024).
  13. Nogales, C., et al. Network pharmacology: curing causal mechanisms instead of treating symptoms. Trends Pharmacol Sci. 43 (2), 136-150 (2022).
  14. Tan, O. J., Loo, H. L., Thiagarajah, G., Palanisamy, U. D., Sundralingam, U. Improving oral bioavailability of medicinal herbal compounds through lipid-based formulations - A scoping review. Phytomedicine. 90, 153651(2021).
  15. Szklarczyk, D., et al. The STRING database in 2023: protein-protein association networks and functional enrichment analyses for any sequenced genome of interest. Nucleic Acids Res. 51, D638-D646 (2023).
  16. Xu, J., et al. Pharmacological mechanisms underlying the neuroprotective effects of Alpinia oxyphylla Miq. on Alzheimer's disease. Int J Mol Sci. 21, 2071(2020).
  17. Doncheva, N. T., et al. Cytoscape stringApp 2.0: Analysis and visualization of heterogeneous biological networks. J Proteome Res. 22 (2), 637-646 (2023).
  18. Chen, X. Y., Huang, C. F. Network pharmacology analysis of "Ling Gui Zhu Gan Decoction" in the treatment of obesity-associated non-alcoholic fatty liver disease. Pak J Pharm Sci. 38 (3), 1011-1021 (2025).
  19. Udhaya Kumar, S., et al. Involvement of Essential Signaling Cascades and Analysis of Gene Networks in Diabesity. Genes. (Basel). 11 (11), 1256(2020).
  20. Martínez-Reyes, I., Chandel, N. S. Mitochondrial TCA cycle metabolites control physiology and disease. Nat Commun. 11, 102(2020).
  21. Zhao, L., et al. Network pharmacology, a promising approach to reveal the pharmacology mechanism of Chinese medicine formula. J Ethnopharmacol. 309, 116306(2023).
  22. Li, M., Wang, L., Wu, Q., Zhu, J., Zhang, M. Diagnosis knowledge constrained network based on first-order logic for syndrome differentiation. Artif Intell Med. 147, 102739(2024).

Acceso restringido. Inicie sesión o comience una prueba gratuita para ver este contenido.

Reimpresiones y permisos

Solicitar permiso para reutilizar el texto o las figuras de este artículo de JoVE

Solicitar permiso

Etiquetas

Farmacolog a de redesasociaci n multidimensionaldecocci n Lingguizhugans ndrome de deficiencia de Yangs ndrome de humedad flemapredicci n de ingredientes activosred de v as de objetivostratamiento personalizado
Video próximamente

Artículos relacionados