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Artículo de método

Almacenamiento en frío y trasplante de hígado en ardillas terrestres daurianas adaptables al frío

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DOI:

10.3791/68444

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3 de julio de 2025

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1Institute of Organ Transplantation, Tongji Hospital, Tongji Medical College, Huazhong University of Science and Technology, 2Key Laboratory of Organ Transplantation, Ministry of Education, 3NHC Key Laboratory of Organ Transplantation, 4Key Laboratory of Organ Transplantation, Chinese Academy of Medical Sciences, 5Organ Transplantation Clinical Medical Research Center of Hubei Province, 6Department of Hepatic Surgery and Liver Transplantation Center of the Third Affiliated Hospital, Organ Transplantation Institute, Sun Yat-sen University, 7Guangdong Province engineering laboratory for transplantation medicine, Organ Transplantation Research Center of Guangdong Province, 8Guangdong Key Laboratory of Liver Disease Research, the Third Affiliated Hospital of Sun Yat-sen University, 9College of Life Science, Shenyang Normal University

* These authors contributed equally

En este artículo

Resumen

Aquí, presentamos un protocolo para establecer un modelo de almacenamiento y trasplante de hígado en frío a largo plazo en ardilla terrestre dauriana (DGS), que ha sido técnicamente desafiante en modelos estándar de roedores.

Resumen

En el trasplante hepático, la recuperación funcional de los injertos de donantes después de un almacenamiento prolongado en frío es un desafío importante. El mismo obstáculo se aplica a los modelos estándar de roedores (por ejemplo, ratones y ratas) para el trasplante de hígado a pesar de sus protocolos quirúrgicos bien establecidos, lo que restringe la investigación sobre temas clave como la recuperación funcional posterior al trasplante y la inmunocompatibilidad huésped-injerto. Aquí, establecimos con éxito un nuevo modelo de trasplante de hígado utilizando un hibernador obligado, la ardilla terrestre dauriana (DGS; Spermophilus dauricus), que demuestra una adaptación intrínseca a las transiciones ultra profundas de hipotermia-recalentamiento e isquemia-reperfusión. En nuestras manos, el trasplante de injertos hepáticos después de 24 horas de almacenamiento en frío resultó en una supervivencia del 100% de los receptores de DGS dentro del período de observación de 7 días, mientras que el mismo procedimiento en ratas Sprague-Dawley (SD) tuvo una supervivencia del 0% 24 h después de la cirugía. Por lo tanto, el DGS y otros modelos de mamíferos adaptables al frío proporcionan una plataforma única y sólida para investigar los mecanismos subyacentes a la adaptación al frío de los órganos y la tolerancia al trasplante, que puede respaldar el desarrollo de nuevas estrategias de tratamiento o cirugía en el campo de la medicina de trasplantes.

Introducción

El recalentamiento en frío y la isquemia-reperfusión son contribuyentes significativos a la lesión del injerto hepático, lo que aumenta el riesgo de disfunción temprana del injerto. A pesar de que el trasplante de hígado en organismos roedores estándar, como ratones y ratas, se ha establecido con éxito 1,2, debido a que los estudios sobre estas especies intolerantes al frío proporcionan información limitada sobre los mecanismos de adaptación al frío, los avances en la preservación de órganos y la medicina de trasplante se han visto obstaculizados.

El desarrollo de modelos de investigación de trasplante en especies adecuadas adaptables al frío puede llenar este vacío. Por ejemplo, los mamíferos hibernadores han evolucionado para sobrevivir a largos períodos de baja temperatura ambiente y/o escasez de alimentos 3,4. Durante la hibernación, su fisiología cambia en ciclos de estados de excitación tórpidos e interventivos para que estén bien adaptados a mantener una temperatura corporal central baja y soportar un rápido recalentamiento y reperfusión sanguínea. Sorprendentemente, las ardillas terrestres que pueden hibernar demuestran más resistencia a las lesiones por isquemia-reperfusión incluso en su estado activo y eutérmico que las ratas5,6. En los últimos años, los estudios inspirados en hibernadores han revelado algunos mecanismos de adaptación al frío y objetivos farmacológicos que pueden modularse para aliviar significativamente las lesiones inducidas por el almacenamiento en frío y mejorar la recuperación funcional de tejidos y órganos aislados de especies no hibernantes 7,8,9,10,11.

Adaptado de los protocolos desarrollados para el trasplante hepático en ratas 12,13,14, aquí presentamos un protocolo para la obtención de hígado, el almacenamiento estático en frío y el trasplante en ardilla terrestre dauriana (DGS; Spermophilus dauricus), una especie de roedor hibernante que reside en el norte de China. En nuestras manos, los receptores de injertos de DGS tuvieron una supervivencia post-trasplante del 100% con injertos de donantes eutérmicos (activos) o hipotérmicos (tórpidos) almacenados a 4 °C en solución de la Universidad de Wisconsin (UW) durante 24 h. En marcado contraste, la tasa de supervivencia en ratas Sprague-Dawley (SD) sometidas al mismo flujo de trabajo fue del 0%, lo que muestra claramente la ventaja del modelo de trasplante hepático DGS. Esperamos que también se pueda lograr el almacenamiento en frío a largo plazo y el trasplante de otros órganos en DGS u otras especies adaptables al frío criadas en laboratorio, como la ardilla terrestre de 13 líneas (Ictidomys tridecemlineatus) y el hámster sirio (Mesocricetus auratus), lo que brinda oportunidades únicas para que los investigadores estudien la recuperación funcional del injerto a largo plazo y la compatibilidad huésped-injerto, y prueben nuevos medicamentos.

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Protocolo

Todos los experimentos con animales fueron aprobados por el Comité Institucional para el Cuidado y Uso de Animales de la Universidad de Pekín (LSC-WangSQ-2). Los instrumentos apropiados utilizados para el estudio se enumeran en la Tabla de Materiales y se representan en la Figura 1.

NOTA: Se ha descrito el manejo y la cría de especies de roedores hibernantes capturadas en el medio silvestre, como las ardillas terrestres de 13 líneas, en un ambiente de laboratorio15,16. Los DGS utilizados en este estudio fueron producidos en el laboratorio por hembras embarazadas capturadas en los pastizales de la ciudad de Zhangjiakou. Tenían entre 1 y 2 años de edad en el momento del experimento. En cuanto a las hembras preñadas originales, los parásitos habían sido expulsados antes de que los animales llegaran al laboratorio. La cuarentena y la inspección de virus comunes se llevaron a cabo a la llegada de los animales, y aquellos con resultados negativos en las pruebas se criaron en las instalaciones.

1. Preparación preoperatoria

  1. Animales de experimentación
    1. Utilizar DGS adultos, de 1 a 2 años de edad, tanto machos como hembras, con un peso comprendido entre 180 g y 400 g como donantes y receptores. El peso del receptor era ligeramente superior al del donante, con una diferencia de menos de 50 g.
    2. Utilizar ratas SD adultas, de 8 a 10 semanas, machos y hembras, con un peso de 200 a 300 g, como donantes y receptoras en el grupo de control. Durante todo el procedimiento experimental, use mascarillas quirúrgicas, batas de laboratorio y guantes de nitrilo, así como guantes de cuero extra pesados durante la manipulación y transferencia de animales DGS.
  2. Confeccionar manguitos para la vena porta (VP) y la vena cava inferior infrahepática (IHIVC) utilizando vainas introductoras 6 F y 8 F, respectivamente. Cada brazalete constaba de un cuerpo principal y extensiones de 2 mm de longitud. Cree múltiples ranuras alrededor de la circunferencia del manguito sujetándolo suavemente con pinzas antimosquitos (Figura 2).
    NOTA: Los diámetros del PV y del IHIVC varían significativamente en función del tamaño y el sexo del DGS. Por lo tanto, es aconsejable preparar los manguitos 5-F, 6-F, 7-F y 8-F antes de la operación para una selección adecuada. Por lo general, un brazalete 5-F o 6-F es adecuado para el PV, mientras que un brazalete 7-F u 8-F es apropiado para el IHIVC.
  3. Fabricación de stents para el conducto biliar (3 mm) y la arteria hepática (2 mm) cortando catéteres intravenosos de 22 G y 24 G en tubos inclinados de doble cara con un bisturí.
    NOTA: Evite aplicar una presión excesiva sobre los stents, ya que esto puede provocar un estrechamiento u oclusión de la luz, comprometiendo la supervivencia del receptor.

2. Operación del donante

  1. Pasos iniciales
    1. Utilice una concentración de isoflurano del 5 % a un caudal de aire de 1 L/min para inducir la anestesia y del 2 % a 1 L/min para el mantenimiento.
    2. Coloque el DGS en posición supina sobre una tabla. Afeitar el pelaje de la zona abdominal y esterilizar la piel con povidona yodada y etanol al 70%.
  2. Aislamiento hepático antes de la perfusión
    1. Realizar una incisión cruzada que se extienda desde la apófisis xifoides hasta la sínfisis púbica y lateralmente hasta las líneas axilares medias. Retraiga la apófisis xifoides con pinzas para mosquitos y coloque una jeringa de 5 ml debajo de su espalda como soporte.
    2. Transecto del ligamento falciforme. Aislar la vena diafragmática izquierda de la vena cava inferior suprahepática (SHIVC) y ligarla con una sutura 7-0. Cauterizar el ligamento hepatoesplénico.
    3. Libere cuidadosamente el IHIVC por encima de la vena renal derecha de los tejidos circundantes con hisopos de algodón. Ligue las venas suprarrenal y lumbar derechas que drenan hacia el IHIVC cerca del hígado con suturas 7-0.
    4. Hacer una pequeña incisión en la pared anterior del conducto biliar común (CDB). Inserte el stent del conducto biliar y asegúrelo con una sutura de seda 7-0. Dejar un extremo de la sutura de aproximadamente 5 mm de longitud para facilitar la anastomosis posterior con el CBD del receptor.
    5. Aísle la arteria hepática (PHA), la arteria gastroduodenal (GDA) y la arteria hepática común (CHA) adecuadas de los tejidos circundantes.
    6. Administrar 1,5 mL de suero fisiológico heparinizado (300 UI/mL) en la vena del pene (donantes masculinos) o en la IHIVC (donantes femeninas).
  3. Perfusión hepática
    1. Aísle la aorta abdominal por debajo de la vena renal izquierda. Inserte una aguja intravenosa de 7 G en la aorta y asegúrela con una pinza.
    2. Incidir el diafragma y colocar una pinza vascular en la aorta torácica.
    3. Perfundir el hígado a través de la cánula aórtica con 20-30 mL de solución fría de UW a una velocidad de 180-210 mL/h utilizando una bomba de infusión. Incidir la vena cava intratorácica y la IHIVC por encima de la vena renal derecha para permitir la expulsión de la perfusión.
      NOTA: Ajuste la posición de los lóbulos hepáticos con hisopos de algodón para asegurar una perfusión uniforme, prestando especial atención a los lóbulos medio y derecho. La perfusión es completa cuando todo el hígado exhibe una palidez uniforme.
    4. Durante la perfusión, extirpar la vesícula biliar.
      NOTA: A diferencia de las ratas, las DGS poseen una vesícula biliar. La extirpación de la vesícula biliar y el lavado de los conductos biliares con la solución de UW son esenciales para prevenir la obstrucción biliar postoperatoria debido a la coagulación biliar.
  4. Extracción de injerto hepático post-perfusión
    1. Con micropinzas, aísle la PV del tejido conectivo circundante. Ligar y seccionar la vena pilórica con una sutura 7-0. Transecto el tronco PV a nivel de la vena esplénica.
    2. Ligara y secciona distalmente la GDA. Cree una pequeña incisión en la pared anterior de la CHA. Introducir el stent de la arteria hepática en el ACG y asegurarlo con una sutura de seda 7-0, dejando un extremo de aproximadamente 5 mm de longitud para facilitar la anastomosis posterior con el ACH del receptor.
    3. Diseccione el SHIVC lo más cerca posible del diafragma.
    4. Disecciona las uniones entre el lóbulo caudado y el estómago. Después de cortar los ligamentos dorsales, movilizar completamente el hígado.
    5. Coloque el hígado en un recipiente de acero de 7 cm que contenga una solución fría de UW. Transfiera el recipiente a un refrigerador a 4 °C para su conservación.
      NOTA: Para una conservación del frío hepático superior a 24 horas, agregue antibióticos a la solución de UW para reducir el riesgo de infección; considere reemplazar la solución UW cada 24 horas.

3. Preparación del injerto ex vivo

NOTA: Prepare un recipiente de hielo abierto. Toda la preparación de la mesa trasera se hizo con hielo.

  1. Asegure el mango del manguito PV con una pinza vascular y estabilícelo con pinzas antimosquitos. Pase suavemente el PV a través del manguito, asegurándose de que no se tuerza. Doble el PV sobre el manguito y asegúrelo con una sutura 7-0 (Figura 3).
  2. Repita el procedimiento anterior (paso 3.1) para el manguito IHIVC.
  3. Perfundir el conducto biliar a través del conducto cístico con 2 mL de solución de UW. Posteriormente, ligar el conducto cístico.
  4. Enjuague el injerto de hígado con 8-10 ml de solución salina fría a través del manguito PV para eliminar la solución residual de UW después del almacenamiento en frío.
  5. Coloque una sola sutura de seda 7-0 alrededor de la IHIVC entre el manguito adjunto y el lóbulo inferior derecho del hígado.
  6. Gire el hígado para exponer su aspecto superior. Posición 8-0 suturas en ambos ángulos laterales del SHIVC, insertándolas desde el exterior hacia el interior.

4. Operación del destinatario

  1. Para conocer los pasos iniciales, consulte el protocolo de operación del donante y repita el paso 2.1.
  2. Aislamiento hepático del receptor
    1. Realice una incisión en la línea media desde la apófisis xifoides hasta la sínfisis púbica. Retraiga la apófisis xifoides cranealmente con pinzas para mosquitos y coloque una jeringa de 5 ml debajo para elevar el SHIVC. Retraer lateralmente los arcos costales bilaterales.
    2. Realice el manejo de ligamentos y vasos como se describe en el paso 2.2.2.
    3. Aísle el IHIVC como se describe en el paso 2.2.3.
    4. Cortar las uniones ligamentosas entre el hígado y el retroperitoneo. Pase con cuidado una pinza roma detrás del SHIVC y coloque una sutura de seda 7-0 alrededor de él.
    5. Lime el CBD proximalmente con una sutura de seda 7-0 y transcórtelo por encima de la ligadura. Use una punta de algodón para separar suavemente el conducto biliar del PV.
    6. Transecto de la GDA y la PHA entre ligaduras. Cree una bifurcación en forma de Y al final del CHA. Deje una longitud de sutura de 2 cm en la ligadura PHA para su uso posterior.
    7. Libere las ramas derecha e izquierda del PV. Colocar suturas de 5 cm, 7-0 tirantes en cada rama para su posterior manipulación.
  3. Extirpación del hígado del receptor
    1. Reducir la concentración de isoflurano al 0,5% con un caudal de aire de 0,5 L/min.
      NOTA: Mantenga una frecuencia respiratoria de aproximadamente una respiración por segundo ajustando el vaporizador de isoflurano. Evaluar continuamente la profundidad de la anestesia durante toda la fase anhepática para evitar la conciencia intraoperatoria o la anestesia excesiva que conduzca a la depresión respiratoria.
    2. Pinzar la IHIVC por encima de la vena renal derecha, seguido de pinzar la PV por encima de la vena pilórica. Inyecte 1,5 mL de solución salina en la VP derecha en 10 s usando una jeringa de 2 mL para eliminar la sangre del hígado.
    3. Retraiga suavemente el diafragma tirando de la sutura de seda 7-0 colocada alrededor del SHIVC, luego aplique una pinza de bulldog al SHIVC, incluida una parte del diafragma.
    4. Transecte el SHIVC justo por encima del hígado. Asegure las suturas de soporte 7-0 en ambas ramas de PV y seccione el PV por encima de estas ligaduras. Transecto el IHIVC cerca del parénquima hepático. Extirpe el hígado de inmediato cortando las uniones ligamentosas restantes.
  4. Reconstrucción de SHIVC
    1. Coloque el injerto de hígado ortotópicamente dentro de la cavidad abdominal. Utilice el 8-0 adjunto suturas para colocar suturas de soporte en ambas esquinas del SHIVC del receptor, insertándolas desde el interior hacia el exterior, y aseguradas con nudos.
    2. Tracción suave del extremo suelto de la sutura derecha lateralmente con un clip vascular para alinear el SHIVC.
    3. Sutura la pared posterior con 8-10 puntos continuos, comenzando en la esquina izquierda. Proceder a cerrar la pared anterior con 10-12 puntos, moviéndose de derecha a izquierda utilizando la misma sutura. Antes de completar el cierre de la pared anterior, enjuague la cavidad SHIVC para expulsar el aire y prevenir la embolia gaseosa (Figura 4).
  5. Reconstrucción fotovoltaica
    1. Elevar el PV utilizando las suturas de tirantes de 5 cm colocadas en ambas bifurcaciones, aplicando una suave tracción ascendente con pinzas de los vasos. Haga una incisión en el punto medio de las ramas PV.
    2. Enjuague el lumen PV con solución salina heparinizada (300 UI/mL) y luego inserte el manguito en el PV y asegúrelo con una sutura de seda 7-0.
    3. Liberación secuencial de las pinzas en la PV y la SHIVC para restablecer la perfusión del injerto y finalizar la fase anhepática (Figura 5).
  6. Realice la anastomosis IHIVC de manera similar al procedimiento PV. Suelte primero la sutura 7-0 alrededor del lado del donante, luego retire la pinza del lado del receptor.
  7. Reconstrucción de la arteria hepática
    1. Aplique una pinza microvascular para ocluir el flujo sanguíneo en la ACH del receptor.
    2. Cree una pequeña incisión en la bifurcación de la configuración Y en el extremo del ACH del receptor. Enjuague el lumen de CHA con solución salina heparinizada (300 UI/mL) y luego inserte el stent en el CHA y asegúrelo con una sutura de seda 7-0.
    3. Amarre las suturas de los soportes tanto en el lado del donante como en el del receptor para evitar el desplazamiento del stent. Suelte el clip microvascular para restaurar el flujo arterial (Figura 6).
  8. Reconstrucción de la vía biliar:
    1. Haz una pequeña incisión en la pared anterior del CBD del receptor. Inserte el stent del conducto biliar en el lumen del CBD del receptor y asegúrelo con una sutura de seda 7-0.
    2. Amarre las suturas del soporte tanto en el lado del donante como en el del receptor para evitar el desplazamiento del stent (Figura 7).
  9. Cierre la incisión abdominal en dos capas utilizando suturas 3-0 de carrera continua después de la finalización de los procedimientos de reconstrucción (Figura 8).

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Resultados

Las duraciones medias de los procedimientos quirúrgicos fueron las siguientes: la cirugía del donante fue de 24,8 ± 2,3 min, la cirugía en mesa trasera de 15,4 ± 1,3 min, la cirugía del receptor de 52,7 ± 5,1 min y la fase anhepática de 14,2 ± 1,5 min.

Los receptores de injertos hepáticos conservados en solución fría de UW durante 24 h mostraron una tasa de supervivencia del 100% a los 7 días de...

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Discusión

Sobre la base de la técnica de doble manguito2 de Kamada, hemos establecido con éxito el primer modelo de trasplante ortotópico de hígado en DGS. Debido a las diferencias anatómicas entre el DGS y los modelos tradicionales de rata, son esenciales consideraciones específicas en la preparación del material, los procedimientos quirúrgicos y el manejo postoperatorio.

Factores como la hibernación y las reservas de grasa contribuyen a variaci...

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Divulgaciones

Los autores no tienen conflictos de intereses que declarar.

Agradecimientos

Este trabajo contó con el apoyo del Proyecto Principal Nacional de Ciencia y Tecnología de Enfermedades Crónicas No Transmisibles (2023ZD0507600) y la Fundación Nacional de Ciencias Naturales de China (82371794 y 82170671). El trabajo también fue patrocinado por la Fundación de Educación de la Universidad de Zhejiang, la Fundación de Talento Académico Shusen Lanjuan. También nos gustaría agradecer a la profesora Dana K. Merriman de la Universidad de Wisconsin, Oshkosh, por su trabajo en la cría de las ardillas terrestres de 13 líneas y por compartir generosamente ideas útiles y experiencia en la cría de modelos de roedores hibernantes en el laboratorio.

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Materiales

Lista de materiales utilizados en este artículo
NombreEmpresaNúmero de catálogoComentarios
Suturas 3-0 con agujasJinhuan Medical Products Co., LtdR315Para el cierre de la piel
Sutura de seda 7-0Braintree, sci, incSUT-S103
7F Introducer Sheath & nbsp;Beijing Demax Medical Technology Co., Ltd.DQ07083818SBrazalete para IHIVC
8-0 Suturas con agujasJinhuan Medical Products Co., Ltd.H821Para la anastomsis SHIVC
Funda introductora 8F  Beijing Demax Medical Technology Co., Ltd.DQ08083818SBrazalete para IHIVC
Máquina de anestesiaRWD life Science Co.R500
Sanguino-Detención del CautéreoNingbo Shunye Medical Co., Ltd.BDD-YE-DT-1
Abrazadera bulldog (ligeramente curvada)Jinzhong Medical Products Co., Ltd.XEC120SHIVC
BuprenorfinaInstituto de Investigación Farmacéutica de Tianjin Pharmaceutical Co., LtdH12020275Analgésico
Cefuroxim sódicoEsseti FarmaceuticiS.r.lH20160013Antibiótico
Hisopos de algodónFuqing Health & Medicina integral20230R
Pinzas micro curvasRWD life Science Co.F11031-11Herramienta quirúrgica
Microtijeras curvas66 Vision Tech Co., Ltd.54108BHerramienta quirúrgica
Hisopos de gasaYubei Medical Materials Co., LTD21080274
Inyección de heparina sódicaNorth China Pharmaceutical Co., LTD2101131-2
Bomba de infusiónHowkmed Co., Ltd.HK-400
IsofluranoRWD life Science Co.21070201
MicroportaagujasWorld Precision Instruments Co., Ltd.555408NTHerramienta quirúrgica
Clip micro para recipientesRWD life Science Co.R31005-06PV e IHIVC
Aplicador de clip Micro VesselRWD life Science Co.R34001-14Herramienta quirúrgica
PortaagujasRWD life Science Co.F31025-13Cierre abdominal
Solución salinaZhejiang Tianrui Pharmaceutical Co., Ltd716092103
Pinzas micro rectasRWD life Science Co.F11029-11Herramienta quirúrgica
Microscopio quirúrgicoLeicaM650
Plataforma quirúrgicaN/AN/APersonalizado, magnético
Pinzas tisularesRWD life Science Co.F12002-12Herramienta quirúrgica
Tijeras de tejidoRWD life Science Co.S12003-09Herramienta quirúrgica
Solución UWSistemas de recuperación de órganosSPS-1Perfusión y almacenamiento de órganos 

Referencias

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