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Artículo de investigación

Eficacia de la decocción cutánea modificada de maní para la mielosupresión del cáncer de pulmón

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DOI:

10.3791/68880

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16 de septiembre de 2025

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1Department of Traditional Chinese Medicine, The First Affiliated Hospital of Hebei North University, 2Department of Cardiothoracic Surgery, The First Affiliated Hospital of Hebei North University, 3Department of Stomatology, The First Affiliated Hospital of Hebei North University, 4College of Traditional Chinese Medicine, Hebei North University, 5Department of Geriatrics, The First Affiliated Hospital of Hebei North University

En este artículo

Resumen

Este estudio evalúa la eficacia de la decocción cutánea de maní modificada (PSD) para aliviar la mielosupresión en pacientes con carcinoma escamoso de pulmón avanzado que reciben quimioinmunoterapia. Los resultados clínicos y la farmacología de la red revelan los mecanismos de PSD a través de las vías de fosfoinositida 3-quinasa-proteína quinasa B / factor 1 inducible por hipoxia.

Resumen

Este estudio realizó un ensayo controlado aleatorizado para evaluar la eficacia y la seguridad de la decocción cutánea de maní (PSD) modificada para prevenir la mielosupresión en 60 pacientes con carcinoma de pulmón de células escamosas avanzado que recibieron quimioterapia más inmunoterapia. Los pacientes fueron asignados al azar 1:1 para recibir el factor estimulante de colonias de granulocitos de cuidados de apoyo estándar (5 μg/kg) o suplementado con PSD modificado según fuera necesario. Los criterios de valoración primarios incluyeron el recuento de glóbulos blancos, el recuento de neutrófilos, el nivel de hemoglobina, el recuento de plaquetas y las puntuaciones del cuestionario de la Versión Breve de Calidad de Vida de la Organización Mundial de la Salud (WHOQOL-BREF) medidas en los días 4, 8, 12 y 20. Los criterios de valoración secundarios fueron el tiempo de inicio, la duración y la recuperación de la mielosupresión de grado III-IV, los volúmenes acumulados de transfusión de sangre y las tasas de eventos adversos. Los resultados mostraron que la PSD retrasó significativamente la aparición de mielosupresión de grado III-IV (5,63 ± 1,10 vs. 4,10 ± 1,24 días; p < 0,001) y acortó su duración (7,07 ± 1,72 vs. 9,97 ± 1,16 días; p < 0,001), mientras que mejoró las puntuaciones de WHOQOL-BREF sin aumentar las tasas de eventos adversos. La farmacología de la red reveló que los componentes activos clave se dirigen a la interleucina-6, el factor de necrosis tumoral y el factor de crecimiento endotelial vascular A a través de las vías de señalización de la fosfoinositida 3-quinasa-proteína quinasa B y el factor 1 inducible por hipoxia, lo que respalda los efectos protectores de la PSD contra la mielosupresión. En general, la PSD mitiga eficazmente la mielosupresión inducida por la quimioterapia y mejora la calidad de vida del paciente.

Introducción

El cáncer de pulmón se clasifica como la neoplasia maligna con las tasas de incidencia y mortalidad más altas en China. Las proyecciones sugieren que para 2025, se proyecta que el número de pacientes con cáncer de pulmón en China supere el millón, posicionando a la nación como el epicentro mundial de la carga de cáncer de pulmón. El cáncer de pulmón de células no pequeñas (CPNM) constituye el 80%-85% de todos los casos de cáncer de pulmón1, y el carcinoma de células escamosas de pulmón representa el 20%-30% de estos casos2. En los últimos años, el advenimiento de los inhibidores de puntos de control inmunitario (ICI) ha alterado significativamente el panorama del tratamiento del carcinoma de pulmón de células escamosas avanzado, alterando significativamente la práctica clínica. El estudio KEYNOTE-024 fue el primero en revelar la potente eficacia de los ICI en CPNM avanzado con alta expresión del ligando de muerte programada 1 (PD-L1) (PD-L1 ≥50%), aunque solo el 18,4% de los participantes tenían histología escamosa3. El estudio EXPRESS II estableció que entre los pacientes con NSCLC avanzado en el entorno del mundo real en China, solo el 21,5% de los pacientes con NSCLC avanzado exhibieron PD-L1 ≥50%4.

La quimioterapia puede crear sinergias con los ICI liberando antígenos asociados al tumor, remodelando el microambiente inmunológico y modulando la función de las células T. Como resultado, las combinaciones de ICI y quimioterapia son ahora el estándar de primera línea para el carcinoma de pulmón de células escamosas avanzado. Aunque la toxicidad hematológica general es menor con las ICI solas que con la quimioterapia, la mielosupresión sigue siendo un efecto adverso frecuente relacionado con la quimioterapia, que interrumpe la proliferación y maduración de las células de la médula ósea. En casos graves, esto puede provocar complicaciones, como infecciones, anemia y sangrado, que requieran reducciones de dosis o afecten al programa de tratamiento, afectando negativamente al pronóstico del paciente e incluso poniendo en peligro vidas5. El factor estimulante de colonias de granulocitos (G-CSF), comúnmente utilizado para tratar la neutropenia, actúa rápidamente pero tiene una corta duración del efecto, y algunos pacientes pueden experimentar reacciones adversas, como fiebre, dolor óseo y fatiga6. La anemia grave o la trombocitopenia secundaria requieren la transfusión de productos sanguíneos costosos y escasos.

La medicina tradicional china (MTC) carece de una clasificación específica para la mielosupresión; sin embargo, en función de las manifestaciones clínicas, como mareos, fatiga, debilidad en la zona lumbar y de las rodillas, palpitaciones, dificultad para respirar, sangrado, susceptibilidad a infecciones y fiebre, se puede clasificar en síndromes de MTC como "deficiencia de sangre", "síndrome de sangre" o "fiebre de lesión interna"7. Los medicamentos de quimioterapia, debido a sus propiedades nocivas, tienden a generar "calor tóxico", dañando las funciones de los órganos y, en última instancia, provocando daños en la médula ósea. Los principales mecanismos patológicos se identifican como deficiencia de bazo y riñón e insuficiencia de Qi y sangre 8,9. Clínicamente, el tratamiento de la medicina tradicional china se centra en fortalecer el bazo y los riñones y nutrir el Qi y la sangre. A medida que la eficacia de la MTC para aliviar la mielosupresión inducida por la quimioterapia gana reconocimiento, su papel es cada vez más valorado. La decocción de la piel de maní (PSD), una fórmula derivada de la experiencia clínica del equipo del hospital en el tratamiento de la mielosupresión, contiene piel de maní, Astragalus membranaceus, Herba Agrimoniae, Spatholobus suberectus, Codonopsis pilosula, Colla Corii Asini, Atractylodes macrocephala, Poria, Glycyrrhiza uralensis, Angelica sinensis, Forsythia suspensa, Psoralea corylifolia, Ligustrum lucidum, Eclipta prostrata, y dátiles chinos. El extracto polifenólico de piel de maní KK4-PSE, cuando se combina con quimioterapia, no solo puede lograr una mayor inhibición tumoral, sino también mitigar significativamente la hepatotoxicidad inducida tanto por cisplatino como por 5-FU10, alineándose con la teoría de la MTC y los hallazgos de la investigación farmacológica moderna11. Ingredientes como Colla Corii Asini, piel de maní, Astragalus membranaceus y Poria fortalecen el bazo, aumentan el Qi, nutren la sangre y consolidan la base del cuerpo, regulando la inmunidad12. Ligustrum lucidum, Eclipta prostrata y los dátiles chinos fortalecen el riñón, reponen la deficiencia y promueven la hematopoyesis. Las intervenciones actuales se basan en inyecciones de G-CSF de acción corta y transfusiones de sangre, que con frecuencia causan dolor óseo medular (informado en el 20%-38% de los pacientes) y pueden requerir retrasos en el tratamiento o ingresos hospitalarios13,14. Los polifenoles de la piel de maní ricos en flavonoides de bronce exhiben potentes propiedades antioxidantes y antiinflamatorias, lo que sugiere que la PSD modificada puede ofrecer un apoyo hematopoyético sostenido con menos efectos secundarios y una carga de atención médica reducida11.

Por lo tanto, este protocolo se centra en pacientes con carcinoma de pulmón de células no pequeñas escamosas en estadio IV de 18 a 75 años con deficiencia de sangre Qi que se someten a cuatro ciclos de quimioterapia estándar más inmunoterapia. Se evalúa la eficacia de la PSD modificada (30 g de piel de maní decocción en 500 ml de agua a 100 ° C durante 30 min, filtrada a través de un tamiz de malla 200, administrada tibia en dos dosis divididas 30 min después de las comidas) para mitigar la mielosupresión inducida por la quimioterapia. La farmacología de red y los análisis de acoplamiento molecular se utilizan para dilucidar los componentes activos clave de la fórmula y los objetivos moleculares centrales, proporcionando información mecanicista y orientación sobre la aplicación clínica.

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Protocolo

Este protocolo fue aprobado por el Comité de Ética del Primer Hospital Afiliado de la Universidad del Norte de Hebei (No. W2021018) y se adhiere a la Declaración de Helsinki. Todos los participantes fueron informados y se les proporcionaron formularios de consentimiento firmados. Los reactivos, equipos, software y URL de bases de datos utilizados se enumeran en la Tabla de materiales.

1. Estudio clínico

  1. Participantes del estudio
    Utilizando un enfoque de muestreo por conveniencia, se recopilaron datos de 60 pacientes tratados en el Departamento de Oncología de Medicina Tradicional China del Primer Hospital Afiliado de la Universidad del Norte de Hebei entre enero de 2021 y octubre de 2022. Estos pacientes habían completado cuatro ciclos de tratamiento de primera línea para el carcinoma de células escamosas avanzado de pulmón, que consistía en sintilimab (200 mg el día 1), gemcitabina (1.000 mg/m2 los días 1 y 8) y cisplatino (75 mg/m2 los días 1 y 2). Los pacientes se dividieron aleatoriamente en un grupo de observación y un grupo de control, con 30 pacientes en cada grupo.
    Los criterios de inclusión fueron los siguientes: (1) diagnóstico de medicina occidental basado en las Nuevas Directrices para el Diagnóstico y Tratamiento de Tumores Malignos Comunes15, que cumple con los criterios diagnósticos para el cáncer de pulmón primario, con confirmación histológica o citológica de carcinoma de células escamosas de pulmón, evaluado como estadio IV por imágenes; (2) un diagnóstico de MTC en línea con los Principios Rectores Clínicos para Nuevos Medicamentos de Medicina Tradicional China16, consistente con la diferenciación de Qi y deficiencia de sangre; (3) de 18 a 75 años; (4) un período de supervivencia estimado >3 meses; (5) participación voluntaria en el estudio con consentimiento informado firmado; (6) Mielosupresión de grado III-IV, definida de acuerdo con los criterios de Common Terminology Criteria for Adverse Events v5.0 como recuento de glóbulos blancos (GB) < 2.0 × 109 / L o recuento de ANC < 1.0 × 109 / L para grado III y recuento de GB < 1.0 × 109 / L o ANC <0.5 × 109 / L para grado IV; y (7) la última sesión de quimioterapia completada dentro de los 3 días anteriores a la inscripción.
    Los criterios de exclusión fueron los siguientes: (1) pacientes con trastornos mentales que no pueden cooperar con los investigadores o aquellos con tumores primarios en otros sitios; (2) alergias a cualquier ingrediente de la medicina china utilizado en este estudio; (3) infecciones o sangrado incontrolables; o (4) disfunciones cardiovasculares graves u otros órganos.
  2. Preparación de la decocción
    Los ingredientes de la PSD modificada comprendían piel de maní (30 g), Astragalus membranaceus (30 g), Herba Agrimoniae (30 g), Spatholobus suberectus (30 g), Codonopsis pilosula (24 g), Colla Corii Asini (10 g), Atractylodes macrocephala (15 g), Poria (15 g), Glycyrrhiza uralensis (10 g), Angelica sinensis (6 g), Forsythia suspensa (15 g), Psoralea corylifolia (10 g), Ligustrum lucidum (15 g), Eclipta prostrata (15 g) y dátiles chinos (10 piezas).
    El proceso de preparación comenzó remojando las hierbas en una olla de decocción de cerámica con 500 ml de agua purificada durante 30 min. Esto se calentó hasta que hirvió (100 ° C) y se mantuvo durante 30 min, revolviendo cada 10 min. La mezcla se filtró a través de un tamiz de malla 200 en un recipiente estéril y se desechó el residuo.
  3. Grupos de estudio y procedimiento de tratamiento
    Grupo control: recibió cuidados de apoyo sintomáticos. Si había fiebre, se administraron antibióticos sensibles. Si la hemoglobina (Hb) fue de <60 g/L, se transfundieron glóbulos rojos en suspensión. Si el recuento de plaquetas (PLT) era de <30 × 109/L y había riesgo de hemorragia espontánea, se administraron transfusiones de PLT, continuando durante 2 semanas.
    Grupo de observación: todos los tratamientos del grupo control más PSD modificada (véase el paso 1.2.1, Preparación de la decocción). La decocción se administró tibia (≈40 °C) en dos dosis divididas (250 mL cada una), 30 min después del desayuno y la cena, con el paciente sentado erguido. Se indicó a los pacientes que registraran cada dosis en un registro de adherencia.
  4. Recogida de datos
    Para la recolección de datos, se siguieron los siguientes pasos: (1) Datos generales: sexo, edad y duración de la enfermedad; (2) Recopilación del recuento de glóbulos blancos postratamiento, recuento de NEU, nivel de Hb y recuento de PLT en los días 4, 8, 12 y 20; (3) Documentación de la aparición, duración y tiempos de recuperación de la supresión de la médula ósea de grado III-IV (definida por cualquiera de los siguientes criterios: recuento de leucocitos <2 × 109/L, recuento de NEU < 1.0 × 109/L, nivel de Hb <80 g/L, recuento de PLT <50 × 109/L); (4) Recopilación de puntuaciones de calidad de vida antes del tratamiento y en las semanas 1 y 2 después del tratamiento. Se utilizó el cuestionario de la Organización Mundial de la Salud Quality of Life Brief Version (WHOQOL-BREF) para evaluar las puntuaciones de calidad de vida de dos grupos de pacientes con carcinoma escamoso de pulmón avanzado antes y después del cuarto ciclo de quimioterapia combinada con inmunoterapia. Este cuestionario consta de 26 ítems, 2 ítems generales y 24 ítems en cuatro dominios (salud física, salud psicológica, relaciones sociales y medio ambiente), cada uno puntuado en una escala Likert de 5 puntos (rango de puntuación total: 26-130). Los puntajes más altos indican una mejor calidad de vida17; (5) Recopilación de indicadores de función hepática (alanina aminotransferasa [ALT], aspartato aminotransferasa [AST]) e indicadores de función renal (creatinina sérica [CREA], niveles de Na+, K+ ) antes del tratamiento y el día 8 después del tratamiento; (6) Reacciones adversas durante el tratamiento, incluyendo deterioro de la función hepática (ALT y/o AST elevada), deterioro de la función renal (CREA) elevado, alteraciones electrolíticas (niveles séricos anormales de sodio, potasio y cloruro) y anomalías del electrocardiograma (arritmias o isquemia miocárdica de nueva aparición).
  5. Seguridad y eliminación de residuos
    Las reacciones adversas se controlaron en cada visita y los residuos de decocción se eliminaron según los procedimientos hospitalarios de riesgo biológico.
  6. Análisis estadístico
    Todos los datos se analizaron estadísticamente utilizando el software SPSS. La prueba de normalidad se realizó mediante la prueba de Kolmogorov-Smirnov. Para los datos de medición que se ajustan a una distribución normal, se utilizó la media ± la desviación estándar para la presentación y se aplicaron pruebas t de muestras independientes. Los datos de medición repetida se analizaron mediante análisis de varianza de medidas repetidas (ANOVA). Los datos de enumeración se expresaron como frecuencia (n) o porcentaje (%) y se analizaron mediante la prueba χ2. Un valor p de dos colas de <0,05 se consideró una diferencia estadísticamente significativa.

2. Farmacología de red

  1. Adquisición, cribado y predicción de objetivos de los principales componentes activos
    Los componentes químicos de la PSD modificada se recuperaron de la Base de Datos de Farmacología de los Sistemas de Medicina Tradicional China (TCMSP) y de la base de datos de la Enciclopedia de Medicina Tradicional China (ETCM)18,19. Los componentes activos se examinaron en función de sus parámetros farmacocinéticos. Las estructuras bidimensionales y los SMILES canónicos de los componentes activos se obtuvieron de PubChem20, y los objetivos potenciales se predijeron utilizando SwissTargetPrediction21. Todos los objetivos previstos se validaron con UniProt22.
  2. Predicción de dianas de enfermedades y dianas farmacológicas
    Los objetivos de la enfermedad relacionados con la "mielosupresión" o la "supresión de la médula ósea" se identificaron a través de las bases de datos GeneCards23 y Online Mendelian Inheritance in Man (OMIM)24, y luego se validaron utilizando UniProt22. Después de la deduplicación, se obtuvieron los objetivos de la enfermedad relacionados con la mielosupresión/supresión de la médula ósea, y la intersección de estos objetivos de la enfermedad con los objetivos de los componentes activos del fármaco se identificó como los posibles objetivos terapéuticos de la PSD modificada para tratar la supresión de la médula ósea.
  3. Construcción de una red de componentes farmacológicos
    Los objetivos de intersección de los genes relacionados con la supresión de la médula ósea y los componentes activos de la PSD modificada se analizaron utilizando la plataforma Venny 2.1 para identificar posibles objetivos terapéuticos. La red de relación "componente farmacológico-diana de la enfermedad" se visualizó utilizando el software Cytoscape 3.8.2.
  4. Análisis de ontología genética y análisis de enriquecimiento de vías de la Enciclopedia de Genes y Genomas de Kioto
    Las posibles dianas terapéuticas se sometieron a análisis de ontología genética (GO) y análisis de enriquecimiento de vías de la Enciclopedia de Genes y Genomas de Kioto (KEGG). Los objetivos se importaron a la base de datos DAVID, con la especie y el fondo establecidos en 'Homo sapiens'. Se seleccionaron los 10 principales componentes celulares (CC), procesos biológicos (BP) y funciones moleculares (MF), y las 20 principales vías de señalización clave, clasificadas por valor p.
  5. Construcción de redes de interacción proteína-proteína
    Para dilucidar aún más los mecanismos sinérgicos de las dianas PSD modificadas y las dianas de enfermedades a nivel de proteína, se utilizó la base de datos Search Tool for the Retrieval of Interacting Genes/Proteins (STRING)25 para predecir las relaciones de interacción proteica de las dianas principales. Los datos de los objetivos de la intersección se importaron a la base de datos STRING, estableciendo las especies de investigación en 'Homo sapiens', la puntuación de interacción mínima requerida en 'confianza más alta' (0,900) y los nodos discretos se ocultaron para construir el diagrama de red de interacción proteína-proteína (PPI), identificando los objetivos principales de la PSD modificada en el tratamiento de la supresión de la médula ósea.
  6. Acoplamiento molecular
    El acoplamiento molecular se realizó entre los componentes farmacológicos mejor clasificados en la red farmacológica-objetivo y las proteínas diana mejor clasificadas en la red PPI. Las estructuras moleculares de los componentes del fármaco se obtuvieron en formato mol2 de la base de datos TCMSP, y las estructuras moleculares tridimensionales de las proteínas diana en formato Protein Data Bank (PDB) se obtuvieron de la base de datos PDB. Los archivos de estructura de genes objetivo y componentes se procesaron utilizando el software AutoDockTools y AutoDock Vina para el acoplamiento molecular.

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Resultados

Sección de estudios clínicos
Información general
Los resultados indicaron que el grupo de observación estuvo conformado por 30 pacientes, 16 hombres y 14 mujeres, con un promedio de 59,10 ± 6,56 años de edad; El grupo control también estuvo formado por 30 pacientes, con 17 hombres y 13 mujeres, con un promedio de 58,97 ± 6,22 años de edad. No se observaron diferencias estadísticamente significativas entre los dos grupos en cuanto al sexo, la edad o la duración de la enfermedad (p...

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Discusión

En este estudio aleatorizado de 60 pacientes con carcinoma de pulmón escamoso en estadio avanzado (estadio IV), la PSD modificada demostró efectos protectores significativos contra la toxicidad hematológica grave. Específicamente, la administración de PSD prolongó la latencia hasta el inicio de la mielosupresión de grado III-IV y acortó su duración en comparación con la atención de apoyo estándar. Al mismo tiempo, los pacientes que recibieron PSD mostraron mejoras clínicamente significat...

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Divulgaciones

Los autores no tienen conflictos de intereses que declarar.

Agradecimientos

Este trabajo fue apoyado por el Proyecto de Investigación Científica de la Administración Provincial de Medicina Tradicional China de Hebei (2022423).

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Materiales

Lista de materiales utilizados en este artículo
NombreEmpresaNúmero de catálogoComentarios
Angélica sinensisXiangxue Pharmaceutical Co., Ltd.
XSQ-AS-2021-10		-Seco, 6 g por dosis
Astrágalo membranaceusXiangxue Pharmaceutical Co., Ltd.
XSQ-AM-2021-02		-Seco, 30 g por dosis
Atractylodes macrocephalaXiangxue Pharmaceutical Co., Ltd.
XSQ-AMa-2021-07		-Seco, 15 g por dosis
Herramientas de AutoDockInstituto de Investigación Scrippshttp://autodock.scripps.eduv1.5.6
AutoDock VinaInstituto de Investigación Scrippshttp://vina.scripps.eduv1.1.2
Dátiles chinosXiangxue Pharmaceutical Co., Ltd.
XSQ-CZ-2021-15		-10 piezas por dosis
Codonopsis pilosulaXiangxue Pharmaceutical Co., Ltd.
XSQ-CP-2021-05		-Seco, 24 g por dosis
Colla Corii AsiniXiangxue Pharmaceutical Co., Ltd.
XSQ-CA-2021-06		-10 g por dosis
CitopaisajeConsorcio Cytoscapehttps://cytoscape.orgv3.6.0
DAVIDNIAIDhttps://david.ncifcrf.gov-
Aparato de decocciónMaceta de cerámica-Capacidad ≥ 1 L, utilizado para la decocción de hierbas
Eclipta prostrataXiangxue Pharmaceutical Co., Ltd.
XSQ-EP-2021-14		-Seco, 15 g por dosis
ETCMTCMIPhttp://www.tcmip.cn/ETCM-
Forsythia suspensaXiangxue Pharmaceutical Co., Ltd.
XSQ-FS-2021-11		-Seco, 15 g por dosis
Tarjetas genéticasInstituto Weizmannhttps://www.genecards.org-
Glycyrrhiza uralensisXiangxue Pharmaceutical Co., Ltd.
XSQ-GU-2021-09		-Seco, 10 g por dosis
Herba AgrimoniaeXiangxue Pharmaceutical Co., Ltd.
XSQ-HA-2021-03		-Seco, 30 g por dosis
Ligustrum lucidumXiangxue Pharmaceutical Co., Ltd.
XSQ-LL-2021-13		-Seco, 15 g por dosis
Dios míoUniversidad Johns Hopkinshttps://omim.org-
PDBRCSBhttps://www.rcsb.org-
Piel de cacahueteXiangxue Pharmaceutical Co., Ltd.
XSQ-PS-2021-01		-Seco, 30 g por dosis
Concentrado de plaquetasGenérico--
PoriaXiangxue Pharmaceutical Co., Ltd.
XSQ-P-2021-08		-Seco, 15 g por dosis
Psoralea corylifoliaXiangxue Pharmaceutical Co., Ltd.
XSQ-PC-2021-12		-Seco, 10 g por dosis
PubChemNCBIhttps://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov-
G-CSF humano recombinanteGenérico-5 μ g/kg, inyección subcutánea
Antibióticos sensiblesGenérico--
Spatholobus suberectusXiangxue Pharmaceutical Co.,
Ltd. XSQ-SS-2021-04		-Seco, 30 g por dosis
SPSSIBMv26.0
CUERDAELIXIRhttps://string-db.org-
Glóbulos rojos suspendidosGenérico--
Predicción de Swiss TargetSIBhttp://www.swisstargetprediction.ch-
TCMSPNWUhttp://lsp.nwu.edu.cn/tcmsp.php-
UniProtEMBL-EBIhttps://www.uniprot.org-
VennyBioInfoGPhttps://bioinfogp.cnb.csic.es/tools/venny/versión 2.1
WHOQOL-BREFQUIÉNhttps://www.who.int/tools/whoqol-

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