Terapia con amlodipina-benazepril para la variabilidad de la presión arterial y el pronóstico en pacientes ancianos con hipotensión posprandial

Resumen

Este estudio tuvo como objetivo evaluar los efectos de la terapia combinada amlodipina-benazepril sobre la variabilidad de la presión arterial, la función vascular y renal, y los resultados clínicos en pacientes ancianos con hipertensión e hipotensión posprandial.

Resumen

La hipotensión posprandial (HPP), una afección común pero subdiagnosticada en pacientes hipertensos de edad avanzada, se asocia con un mayor riesgo cardiovascular y mortalidad. La variabilidad de la presión arterial (VPB), otro factor pronóstico independiente, a menudo se exacerba en esta población debido al deterioro de la función autonómica. Este estudio retrospectivo de un solo centro evaluó los efectos de la terapia combinada de amlodipino y benazepril en comparación con la monoterapia en 150 pacientes de ≥65 años diagnosticados con hipertensión y HPP. Los pacientes se asignaron a tres grupos (amlodipina-benazepril, amlodipino o benazepril), y los resultados incluyeron la incidencia de HPP después de 4 semanas, VPP ambulatoria de 24 h a los 6 meses, cambios en el grosor íntima-media carotídeo (cIMT), Puntuación de placa de Crouse, función renal, índice de masa ventricular izquierda (IMVI) y eventos cardiovasculares adversos mayores (MACE) durante 12 meses. El grupo de terapia combinada demostró una menor incidencia de HPP, mayores reducciones en la VPP, mejores parámetros vasculares y renales, y menos MACE en comparación con cualquiera de los grupos de monoterapia. No se informaron eventos adversos graves. Estos hallazgos proporcionan evidencia preliminar de que la terapia combinada de amlodipina y benazepril puede mejorar la estabilidad hemodinámica y la protección de los órganos en pacientes ancianos con HPP. Sin embargo, dado el diseño retrospectivo de un solo centro, los resultados deben interpretarse con precaución y se justifican estudios prospectivos más amplios.

Introducción

La hipertensión sigue siendo una importante carga de salud mundial y una de las principales causas de enfermedad y mortalidad cardiovascular, particularmente en la población de edad avanzada¹. Con el aumento de la edad, la prevalencia de hipertensión aumenta, a menudo coexistiendo con síndromes relacionados con la edad, como la hipotensión posprandial (HPP)². La HPP se define como una disminución de ≥20 mmHg en la presión arterial sistólica (PAS) dentro de las dos horas posteriores a una comida, o una caída a <90 mmHg en aquellos con PAS antes de las comidas ≥ 100 mmHg, a menudo acompañada de síntomas como mareos, síncope o alteraciones visuales³. Tiene importantes consecuencias clínicas, que incluyen mayores riesgos de caídas, deterioro cognitivo y eventos cardiovasculares. La evidencia epidemiológica reciente indica que la HPP es altamente prevalente en China, afectando aproximadamente al 20-30% de los adultos mayores que viven en la comunidad, con tasas más altas reportadas en aquellos con hipertensión o diabetes concomitante ^2,3. Un gran estudio poblacional de China confirmó además que la hipertensión es un predictor importante de HPP, lo que subraya tanto la carga de este trastorno como la importancia del manejo antihipertensivo específico⁴. A pesar de su frecuencia e importancia pronóstica, la HPP sigue siendo poco reconocida y manejada de manera inadecuada en la práctica habitual.

La fisiopatología de la HPP es multifactorial. La disfunción autonómica asociada a la edad y la alteración de la sensibilidad barorrefleja limitan la vasoconstricción compensatoria después de la vasodilatación esplácnica inducida por las comidas ^2,5. Los contribuyentes adicionales incluyen una distensibilidad arterial reducida, un volumen plasmático disminuido y respuestas hormonales mediadas por nutrientes, como la vasodilatación impulsada por insulina o GLP-1 ^4,6. Es importante destacar que la caída de la presión arterial posprandial es impulsada por la ingesta de comidas, y las interacciones entre nutrientes e intestino juegan un papel central. La tasa de vaciado gástrico ^7,8, la composición de los nutrientes ingeridos⁹ y la posterior digestión y absorción de macronutrientes a lo largo de diferentes segmentos del intestino delgado determinan críticamente la magnitud y el momento de la respuesta hemodinámica. Además, la exposición a nutrientes en distintas regiones intestinales estimula la secreción de hormonas intestinales que modulan el tono vascular y el flujo sanguíneo esplácnico¹⁰. Los estudios emergentes también implican interacciones intestino-nutrientes: la composición de macronutrientes de la dieta y los metabolitos derivados del microbioma intestinal, en particular los ácidos grasos de cadena corta, modulan el tono vascular y pueden influir tanto en la hemodinámica posprandial como en la variabilidad de la presión arterial (VPB) en 24 ^horas11. Además, los estudios observacionales han demostrado que las fluctuaciones de la presión arterial relacionadas con la HPP son más pronunciadas después del desayuno y se asocian temporalmente con un aumento de los eventos cardiovasculares, incluido el infarto de miocardio y el accidente cerebrovascular ^2,12. Estos hallazgos resaltan la compleja interacción de los factores vasculares, neurales y metabólicos en la HPP.

La propia BPV ha sido reconocida como un marcador pronóstico independiente más allá de los niveles medios de presión arterial¹³. El exceso de BPV se asocia con hipertrofia ventricular izquierda, insuficiencia renal, deterioro cognitivo y eventos cardiovasculares adversos mayores (MACE)^14,15. Los pacientes ancianos con hipertensión arterial y HPP presentan una VPP particularmente pronunciada, debido a la alteración de la regulación autonómica, la alteración de los ritmos circadianos y la polifarmacia^16,17. Por lo tanto, las estrategias terapéuticas efectivas deben apuntar tanto a la estabilización de la hemodinámica posprandial como a la reducción de la VPB.

Se han explorado varios enfoques farmacológicos para la HPP, incluidos la acarbosa, la cafeína, la fludrocortisona y la midodrina^18,19. Sin embargo, estos agentes a menudo producen resultados inconsistentes, tienen evidencia limitada en cohortes de ancianos o plantean problemas de tolerabilidad como retención de líquidos o hipertensión supina. Entre las estrategias antihipertensivas, los diuréticos tiazídicos y los β bloqueantes pueden empeorar la hipotensión posprandial al reducir el volumen plasmático o atenuar las respuestas compensatorias de la frecuencia cardíaca 20,21,22. Por el contrario, los bloqueadores del sistema renina-angiotensina (inhibidores de la ECA, BRA) y los bloqueadores de los canales de calcio (BCC) ejercen efectos protectores vasculares al tiempo que mejoran la distensibilidad arterial y la VPP^23,24. Los regímenes combinados de BCC con inhibidores de la ECA han demostrado consistentemente un control superior de la presión arterial y protección de órganos diana en comparación con la monoterapia²⁵. Amlodipina-benazepril es una combinación de dosis fija bien establecida que se dirige a mecanismos complementarios: vasoconstricción mediada por calcio y activación del sistema renina-angiotensina-aldosterona^25,26. Los ensayos clínicos han demostrado que este régimen proporciona una reducción más consistente de la presión arterial, reduce la VPP y reduce el riesgo cardiovascular en poblaciones hipertensas. Sin embargo, su papel específico en pacientes ancianos con HPP no ha sido investigado adecuadamente^27,28.

Los pacientes de edad avanzada representan una población especialmente adecuada para dicha intervención porque a menudo tienen deterioro de la sensibilidad barorrefleja, rigidez vascular y múltiples comorbilidades que exacerban la VPP y aumentan la susceptibilidad a la HPP. En este grupo de alto riesgo, un enfoque terapéutico que estabilice simultáneamente la presión arterial basal y atenúe las gotas posprandiales puede conferir beneficios clínicos sustanciales.

Sobre la base de este razonamiento, realizamos un estudio de cohorte retrospectivo para evaluar los efectos de la terapia con amlodipina-benazepril en comparación con la monoterapia sobre la incidencia de HPP, la variabilidad de la presión arterial, los parámetros vasculares y renales y los resultados cardiovasculares en pacientes hipertensos de edad avanzada.

Protocolo

Este estudio fue un análisis retrospectivo, no intervencionista, que no incluyó la inscripción de pacientes prospectivos ni el muestreo biológico. De acuerdo con las pautas institucionales para la investigación retrospectiva de registros médicos, el comité de ética del Hospital Popular del Distrito de Beilun renunció formalmente al requisito de aprobación ética y consentimiento informado. Todos los procedimientos se llevaron a cabo siguiendo la Declaración de Helsinki (versión 2013).

Descripción general del diseño del estudio
Este fue un estudio de cohorte retrospectivo de un solo centro que evaluó los efectos de la terapia combinada de amlodipina y benazepril versus monoterapia en pacientes ancianos con hipertensión y HPP. Se revisaron los registros médicos electrónicos (EMR) de los pacientes tratados en el Departamento de Cardiología entre el 1 de noviembre de 2022 y el 31 de octubre de 2023. Los pacientes se asignaron a grupos de tratamiento según el régimen antihipertensivo documentado en el momento del alta o el seguimiento ambulatorio. Los datos de seguimiento se recopilaron a las 4 semanas, 6 meses y 12 meses después del inicio del tratamiento.

Identificación del paciente y criterios de elegibilidad
Se consultó el sistema EMR hospitalario utilizando los códigos ICD-10 I10 (hipertensión esencial) y R55.1 (hipotensión posprandial). Solo se incluyeron pacientes de 65 años o más con al menos una lectura documentada de presión arterial dentro de las 2 h posteriores al desayuno. El diagnóstico de HPP se basó en al menos uno de los siguientes: (1) una disminución de la presión arterial sistólica (PAS) de ≥20 mmHg dentro de los 120 minutos posteriores a la comida; (2) una PAS posprandial <90 mmHg cuando la PAS antes de las comidas ≥100 mmHg; o (3) síntomas típicos que incluyen mareos, visión borrosa o casi síncope dentro de las 2 h posteriores a la prandida. Para garantizar la precisión, los valores de presión arterial debían medirse utilizando esfigmomanómetros oscilométricos automatizados validados con calibración regular.

Los pacientes fueron excluidos si tenían alguno de los siguientes: (1) alergia o intolerancia conocida a amlodipino o benazepril; (2) disfunción renal grave definida como TFGe ≤ 30 mL∙^min-1∙1,73 ^m-2, calculada mediante la fórmula CKD-EPI; (3) estenosis bilateral de la arteria renal confirmada por ecografía Doppler o angiografía por tomografía computarizada; o (4) potasio sérico basal superior a 5,4 mmol/L.

Asignación de tratamiento y administración de medicamentos
Los pacientes elegibles se clasificaron retrospectivamente en tres grupos de tratamiento (n = 50 cada uno). Todos los medicamentos se dispensaron a través de la farmacia del hospital. El grupo A (grupo combinado) recibió amlodipino 5 mg más benazepril 10 mg una vez al día, por vía oral. El grupo B recibió amlodipino 10 mg una vez al día y el grupo C recibió benazepril 20 mg una vez al día. Se indicó a los pacientes que tomaran medicamentos con 150-200 ml de agua tibia dentro de los 30 minutos posteriores al desayuno. Una enfermera registrada o un farmacéutico clínico brindó instrucciones sobre el momento de la administración y las expectativas de adherencia. La adherencia a los medicamentos se controló mediante la revisión de los registros de reposición de medicamentos y las notas de las entrevistas de seguimiento de enfermería.

Recopilación y seguimiento de datos clínicos
Los datos iniciales incluyeron detalles demográficos, antecedentes de tabaquismo y comorbilidades (p. ej., enfermedad de las arterias coronarias, diabetes, dislipidemia). La presión arterial, la frecuencia cardíaca y los datos antropométricos (peso, talla, índice de masa corporal) fueron medidos por enfermeras capacitadas utilizando protocolos estandarizados.

La ecografía vascular se realizó con un transductor de matriz lineal de 7,5 MHz. Se obtuvieron exploraciones longitudinales de la arteria carótida común distal para medir el grosor íntima-media (cIMT) en tres sitios predefinidos, y la puntuación de la placa de Crouse se registró sumando espesores discretos de placa.

La ecografía cardíaca se realizó mediante ecocardiografía transtorácica con un transductor phased-array. Se registraron vistas paraesternales de eje largo y apical de cuatro cámaras para evaluar LVMI, LVPWT e IVST. Todos los parámetros se midieron por triplicado y se utilizó el valor medio en el análisis. Para minimizar la variabilidad entre observadores, dos ecografistas independientes (cada uno con >5 años de experiencia) analizaron una muestra aleatoria del 15% de los estudios. Los coeficientes de correlación intraclase (CCI) interobservadores para cIMT y LVMI superaron 0,90, lo que confirma una alta reproducibilidad. Las discrepancias se resolvieron mediante revisión por consenso. Se requirieron imágenes de ultrasonido para demostrar una interfaz íntima-media clara con una varianza de <0,1 mm en tres sitios contiguos, y las vistas ecocardiográficas tuvieron que lograr una delineación óptima del borde endocárdico para el cálculo del IMVI. Los estudios que no cumplían con estos puntos de referencia se repitieron o excluyeron.

Se extrajeron muestras de sangre de la vena antecubital después de un ayuno nocturno de 8-12 h utilizando tubos de vacío estándar. El suero se separó por centrifugación a 1.000 × g durante 10 min a 4 °C, se alícuotas y se analizó en analizadores automáticos de química clínica. La creatinina sérica se midió mediante ensayos enzimáticos. La orina se recolectó como una muestra de flujo medio de la primera mañana y se analizó para detectar microalbúmina y creatinina mediante inmunoturbidimetría y colorimetría, respectivamente. Se calculó la relación albúmina/creatinina urinaria (ACR).

Monitorización de la presión arterial posprandial
La PA posprandial se evaluó en la semana 4 en condiciones estandarizadas. Después de consumir una comida proporcionada por el hospital (aprox. 450 kcal: 60% de carbohidratos, 25% de grasa, 15% de proteína), los pacientes se colocaron en posición supina en una habitación tranquila. La PAS y la PAD se midieron a los 15, 30, 60 y 120 min utilizando el mismo monitor oscilométrico validado. Todas las mediciones fueron tomadas por enfermeras certificadas en monitoreo cardiovascular y se realizaron controles de calibración antes de cada sesión. Para garantizar la reproducibilidad, todos los esfigmomanómetros se sometieron a una calibración mensual con respecto a un patrón de referencia de mercurio, y se realizaron comprobaciones diarias de cero antes de su uso. Se indicó a los pacientes que permanecieran en reposo y evitaran la cafeína o la actividad física durante 2 h después de la prandida. En pacientes típicos de HPP, la curva esperada demuestra una disminución progresiva de la PAS que alcanza su punto máximo a los 30-60 min, con una recuperación parcial de 120 min. La ausencia de este patrón o el aumento paradójico de la PA desencadenaron la revisión de la desviación del protocolo.

Monitorización ambulatoria de la presión arterial (MAPA)
En el mes 6, se realizó MAPA de 24 h utilizando monitores ambulatorios configurados para registrar la PA cada 15 min durante el día (06:00-22:00) y cada 30 min por la noche (22:00-06:00). El brazalete se colocó en el brazo no dominante y se indicó a los pacientes que mantuvieran actividades diarias regulares, pero evitaran el movimiento excesivo durante las lecturas. Los dispositivos MAPA se calibraron trimestralmente utilizando procedimientos recomendados por el fabricante contra un esfigmomanómetro de mercurio para minimizar la deriva. Cada monitor se sometió a validación con tres lecturas de referencia consecutivas antes de la asignación del paciente. Los datos se analizaron para extraer los valores promedio de PA, la variabilidad de la PA (DE) y los patrones de inmersión nocturna. Se requirió un mínimo de 70 lecturas válidas (incluidos al menos 14 valores nocturnos) para su inclusión.

Evaluación de resultados longitudinales
En el mes 6, se volvieron a medir los cIMT, las puntuaciones de placa, la creatinina sérica, la ACR urinaria y los parámetros ecocardiográficos utilizando el mismo equipo y procedimientos. En el mes 12, se realizó un seguimiento clínico mediante la revisión de los EMR y la realización de entrevistas telefónicas estructuradas. MACE se definió como muerte cardiovascular, infarto de miocardio no fatal, accidente cerebrovascular u hospitalización por insuficiencia cardíaca. Cada MACE potencial fue adjudicado de forma independiente por dos cardiólogos senior cegados a la asignación de grupos, y las discrepancias se resolvieron por consenso.

Gestión de datos y análisis estadístico
Todos los datos del estudio se anonimizaron y almacenaron en servidores hospitalarios encriptados con acceso restringido al personal del estudio. Se implementaron dobles entradas de datos y registros de auditoría para garantizar la integridad de los datos. Se realizaron análisis estadísticos. La normalidad se probó mediante el método de Shapiro-Wilk. Las variables continuas se presentaron como media ± desviación estándar o mediana (RIC) y se compararon mediante ANOVA de una vía (con corrección post-hoc de Bonferroni) o pruebas de Kruskal-Wallis, según correspondiera. Las variables categóricas se compararon mediante las pruebas de chi-cuadrado o exactas de Fisher. Se utilizó regresión logística binaria para identificar factores asociados de forma independiente con la HPP en la semana 4. El análisis de tiempo hasta el evento para MACE se realizó mediante curvas de Kaplan-Meier y regresión de riesgos proporcionales de Cox. Para comparaciones múltiples por pares de variables continuas, se aplicó la corrección de Bonferroni después de las pruebas ANOVA o Kruskal-Wallis, y los valores de P ajustados se informan cuando corresponde. La significación estadística se estableció en P de dos colas < 0,05.

Resultados

Características de referencia
Se reclutaron un total de 150 pacientes hipertensos ancianos con HPP y se asignaron aleatoriamente a tres grupos de tratamiento (Figura 1): grupo de amlodipina-benazepril (n = 50), grupo de amlodipino (n = 50) y grupo de benazepril (n = 50). Las características demográficas y clínicas basales estaban bien equilibradas entre los grupos, sin diferencias estadísticamente significativas (todas las P > 0,05, Tabla 1). ...

Discusión

Este estudio de cohorte retrospectivo propone una nueva estrategia terapéutica que utiliza la terapia combinada de amlodipina y benazepril para controlar la VPP y la HPP en pacientes hipertensos de edad avanzada (Figura 6). Nuestros hallazgos demostraron que la combinación de dosis fija redujo significativamente la incidencia de HPP después de 4 semanas, disminuyó la VPP de 24 h a los 6 meses y mejoró los parámetros vasculares, renales y cardíacos de manera ...

Materiales

Lista de materiales utilizados en este artículo

Nombre	Empresa	Número de catálogo	Comentarios
Monitor de presión arterial ambulatorio de 24 h	Schiller	BR-102 plus	MAPA con SD y análisis circadiano; dispositivo MAPA; validado, calibrado trimestralmente
Tabletas de besilato de amlodipino	Jiangsu Hengrui	H20000405	Comprimidos orales de 5 mg y 10 mg
Tabletas de clorhidrato de benazepril	Novartis Pharma	H20040289	Comprimidos orales de 10 mg y 20 mg
Monitor de presión arterial (automatizado)	Omron	HEM-7136	Modelo oscilométrico validado de la parte superior del brazo; dispositivo oscilométrico validado; RRID: no disponible
Sistema de ultrasonido carotídeo	Mindray	DC-70	Escáner de modo B de alta resolución; transductor de matriz lineal, 7,5 MHz
Máquina de ecocardiografía	Philips	Affiniti 50	Se utiliza para LVMI y remodelación cardíaca; transductor de matriz en fase, utilizado para LVMI/IVST
Software estadístico SPSS	IBM	SCR_002865	Versión 23.0 para el análisis de datos
Kit de prueba de microalbúmina en orina	Diagnóstico de Roche	6545225	Ensayo inmunoturbidimétrico