Artículo de método

Evaluación de la fragilidad en un modelo de ratón envejecido

DOI:

10.3791/69076

⸱

23 de septiembre de 2025

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1Dept. of Anesthesiology & Perioperative Medicine, Mayo Clinic, 2Dept. of Physiology & Biomedical Engineering, Mayo Clinic

En este artículo

Resumen

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El objetivo del presente protocolo es proporcionar instrucciones y pautas para evaluar la fragilidad física en ratones de laboratorio C57Bl / 6x129J. Se explican detalles específicos sobre cada medida utilizada en el índice de fragilidad física. También se presentan varios métodos para informar los resultados de fragilidad.

Resumen

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Un índice de fragilidad (IF) es un método poderoso para evaluar modelos animales de envejecimiento, que sirve como una medida indirecta de la edad biológica y la duración de la salud. La fragilidad representa un estado de mayor vulnerabilidad a los resultados adversos debido a la acumulación de déficits de salud que limitan la independencia. El concepto es valioso para los estudios en animales que informan la gerociencia humana. Por ejemplo, utilizando puntuaciones FI, los animales con una edad cronológica similar pueden diferenciarse por su edad biológica. Por lo tanto, la IF se puede utilizar en estudios preclínicos para medir la edad biológica, rastrear la fragilidad longitudinalmente y evaluar la duración de la salud.

Recientemente se desarrolló un índice de fragilidad murina utilizando 31 déficits relacionados con la salud. Sin embargo, su longitud y la necesidad de equipo especializado plantean limitaciones en el uso práctico. Aquí, presentamos un índice de fragilidad adaptado de 16 ítems que excluye los parámetros que requieren instrumentación especial o pruebas invasivas. Los déficits seleccionados son fácilmente observables o medibles y evalúan los sistemas tegumento, musculoesquelético, neuromuscular, sensorial, urogenital y respiratorio. El peso corporal se mide para el seguimiento longitudinal, pero se excluye del cálculo de FI. Cada déficit se califica como 0, 0.5 o 1, según la gravedad, y el IF se calcula como la media de los 16 puntajes de déficit.

Este FI optimizado permite una evaluación rápida de grandes cohortes, se puede aplicar longitudinalmente a los mismos animales y no requiere equipo especializado. Demostramos su viabilidad en ratones C57BL / 6×129, mostrando aumentos de fragilidad asociados a la edad, variación entre ratones individuales y la capacidad de detectar déficits en múltiples sistemas. Esta herramienta permite a los laboratorios incorporar la fragilidad en diversos diseños experimentales, proporciona un enfoque práctico para evaluar la duración de la salud y mejora la relevancia traslacional en la gerociencia. Este índice de fragilidad está adaptado de metodologías de fragilidad clínica en ratones previamente validadas y está destinado a un uso longitudinal sencillo junto con estudios en curso.

Introducción

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La fragilidad comprende una mayor susceptibilidad a los resultados adversos para la salud típicamente asociados con la edad avanzada 1,2,3. Se presenta como una disminución de la resistencia a los factores estresantes y la pérdida de la función fisiológica normal, lo que puede limitar la independencia y predisponer a los individuos mayores a comorbilidades y mortalidad 3,4,5. La fragilidad puede ayudar a explicar las diferencias en los resultados de salud que se observan comúnmente entre las personas de la misma edad cronológica6. En humanos, las evaluaciones de fragilidad incluyen el fenotipode fragilidad 7,8 y el índice de fragilidad 9,10,11, que evalúan el rendimiento físico (p. ej., debilidad, resistencia o pérdida de peso) y el número de déficits en todos los sistemas de órganos, respectivamente. Los estudios en animales han incorporado una puntuación de fragilidad de cinco criterios físicos, así como un índice de fragilidad de 31 ítems 12,13,14. Ambos enfoques tienen sus fortalezas y debilidades. El fenotipado de fragilidad permite una excelente caracterización de la disminución del rendimiento físico, de valor para proyectos interesados en la sarcopenia, la disfunción neuromotora o cualquier otro cambio en la función física relacionado con el envejecimiento. El fenotipado no es invasivo y no terminal. Sin embargo, este método de cuantificación de la fragilidad requiere equipo especializado (por ejemplo, cintas de correr para roedores, rotarods, ruedas para correr y medidores de agarre) y requiere mucho tiempo. Un fenotipo de fragilidad centrado en la función física carece de la robustez de los índices que consideran la fragilidad en varios sistemas corporales. En consecuencia, los índices de fragilidad desarrollados para evaluar los déficits en múltiples sistemas crean una calificación más completa de la fragilidad. También son generalmente no invasivos, fáciles de administrar y no requieren equipo especializado ni mucho tiempo. Los índices de fragilidad basados en la acumulación de déficits no evalúan fácilmente la función cognitiva e introducen subjetividad en la puntuación de los déficits, particularmente si se utilizan múltiples evaluadores, aunque los efectos de esta subjetividad pueden minimizarse discutiendo y refinando las técnicas de evaluación15.

El objetivo del presente método es cuantificar la fragilidad utilizando una herramienta simple y práctica, que permita agregar la fragilidad como resultado longitudinal a proyectos existentes y futuros. Se hicieron múltiples consideraciones al desarrollar una medida de fragilidad para adaptarse a este objetivo, una de las cuales es la dependencia de equipos especializados. Se han propuesto varios métodos de fenotipado de fragilidad, pero requieren equipos que pueden ser inaccesibles para algunos o poco prácticos para un uso frecuente. Por ejemplo, el monitoreo de campo abierto se utiliza en algunos estudios de fenotipado de fragilidad para medir comportamientos exploratorios y actividad física voluntaria16,17. El fenotipado mediante monitoreo de campo abierto requiere tanto equipos especializados de cámara como de computadora y un compromiso de tiempo considerable a medida que los ratones se someten individualmente a los períodos de aclimatación y observación. Otros fenotipos requieren el uso de equipos especializados como cintas de correr para roedores y Rotarods 13,18,19. Las demandas que un conjunto de pruebas, incluidas estas y otras medidas, impone a los sujetos animales son demasiado grandes para las pruebas frecuentes y repetidas necesarias en un diseño de estudio longitudinal, sin mencionar la aclimatación animal y la capacitación del investigador requerida para cada una. Por lo tanto, aunque no está alineado con nuestro objetivo, el fenotipado de fragilidad y las pruebas comunes utilizadas pueden ser aplicables a experimentos que requieren observación longitudinal transversal y poco frecuente.

Los índices de fragilidad generalmente no son invasivos, son prácticos de integrar en proyectos y pueden ser eficientes en el tiempo12,20. El uso de un índice también permite extraer detalles de las metodologías existentes que han demostrado ser reproducibles y confiables15,21. En colaboración con varios miembros del personal veterinario con experiencia en la evaluación de la fragilidad del ratón, se seleccionó una lista abreviada de criterios/déficits de una lista más amplia12, incluidos los criterios del tegumento (alopecia, pérdida del color del pelaje, dermatitis, condición del pelaje), musculoesquelético (cifosis, rigidez de la cola, tumores, abdomen distendido, puntuación de la condición corporal), neuromuscular (trastornos de la marcha, temblor), sensorial (cataratas, secreción/hinchazón ocular), sistemas urogenital (prolapso rectal y vaginal/peneano) y respiratorio (frecuencia/profundidad respiratoria). Estos déficits se eligieron específicamente porque cubren una amplia gama de sistemas y pueden evaluarse sin equipos ni exámenes especializados más allá del examen manual y de campo abierto. La lista específica de la que se extraen ha sido validada clínicamente12 y se ha confirmado que tiene una alta confiabilidad entre evaluadores según lo encontrado por múltiples grupos de laboratorio15,21. Esta fue una consideración importante dada la naturaleza subjetiva de muchos de los déficits elegidos. Las razones para excluir los déficits del índice abreviado incluyeron el requisito de algún tipo de equipo (fuerza de agarre, temperatura) especialización más allá del alcance deseado de este índice simple (pérdida de bigotes, alteración vestibular, opacidad corneal, pérdida de visión y audición, microftalmia, secreción nasal, piloerección) y evitar los criterios de valoración humanos institucionales (diarrea, maloclusiones, escala de muecas de ratón). Por lo tanto, la presente herramienta representa un subconjunto pragmático del índice validado de 31 ítems, diseñado para minimizar las necesidades de equipo y la carga de tiempo mientras se mantiene la cobertura de múltiples sistemas. Es importante tener en cuenta que el presente protocolo describe una de esas formas en que se puede adaptar un índice de fragilidad más grande para que se ajuste a los objetivos de un experimento dado, sirviendo como guía para los investigadores interesados en herramientas simplificadas o personalizadas para evaluar la fragilidad del ratón. El peso corporal también se incluyó en la evaluación, pero no en la estimación del índice de fragilidad, ya que los informes contradictorios sugieren un impacto variable tanto del aumento como de la pérdida de peso en la fragilidad 12,14,22,23. El propósito de acortar la lista de déficits utilizados para determinar el índice de fragilidad fue resaltar la flexibilidad y adaptabilidad de dicho índice, al tiempo que simplificaba la herramienta de medición a los criterios seleccionados y conservaba la evaluación integral de la fragilidad en ratones C57Bl / 6x129J. Este cambio permite una evaluación completa de la fragilidad sin métodos intensivos en equipos ni exámenes complicados. Con algo de entrenamiento, los investigadores pueden esperar que esta evaluación integral de la fragilidad física tome menos de 2 minutos para un solo ratón en comparación con casi 4 minutos para un índice más largo de 31 ítems12.

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Protocolo

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Todos los ratones (C57Bl / 6x129J) se criaron en colonias mantenidas en la Clínica Mayo. Los ratones se alojaron en grupo con compañeros de camada por sexo, mantenidos en un horario de luz-oscuridad de 12 h en condiciones específicas libres de patógenos con acceso ad libitum a alimentos y agua. Se evaluó la fragilidad de una muestra de conveniencia de ratones (n = 46; 36 hembras) de 12 a 30 meses cada 2 semanas durante ocho meses. Todos los protocolos y pautas de cuidado de animales fueron aprobados por el Comité Institucional de Cuidado y Uso de Animales de Mayo Clinic (protocolo A00003349, aprobado el 5 de octubre de 2023), de conformidad con las pautas del Instituto Nacional de Salud.

1. Configuración

NOTA: Durante la evaluación de la fragilidad física, asegúrese de que el espacio de trabajo esté limpio y libre de peligros para manipular ratones y use el equipo de protección personal adecuado.

  1. Reúna el equipo necesario: báscula, computadora portátil o portátil para registrar datos y una jaula para ratones.

2. Evaluación de la fragilidad física

  1. Divida la evaluación en tres partes: examen de campo abierto, examen manual y pesaje. Complete las evaluaciones en un lugar y hora del día consistentes para minimizar el efecto relacionado con la ansiedad o el ambiente en los déficits.
    1. Examen de campo abierto: Transfiera el ratón de interés a un ambiente abierto y examine varias características físicas, incluida la presencia de alopecia, pérdida de color del pelaje, dermatitis, mal estado del pelaje, cifosis, rigidez de la cola, trastornos de la marcha, temblores y respiración anormal.
    2. Examen manual: Frote suavemente el ratón para permitir que el experimentador examine más a fondo las características físicas, incluida la presencia de alopecia, pérdida de color del pelaje, dermatitis, tumores, abdomen distendido, cataratas, secreción ocular, prolapso rectal, prolapso vaginal / uterino / pene y puntaje de condición corporal deficiente.
    3. Después de exámenes manuales y de campo abierto, pese el ratón. Ponga a cero la báscula entre cada animal y registre los pesos con una precisión de 0,1 g. Nuevamente, asegúrese de que la evaluación sea consistente en la hora del día para minimizar las inconsistencias circadianas naturales.
  2. Después de la evaluación de cada jaula para ratones, limpie la báscula y el campo abierto rociando las superficies con desinfectante u otro agente de limpieza apropiado y limpiando con una toalla de papel.

3. Examen, incluidas las siguientes 17 características y comportamientos

  1. Alopecia: signos de pérdida y/o adelgazamiento del cabello
    1. Evalúe la alopecia durante el examen manual y de campo abierto. Las áreas comunes de pérdida y adelgazamiento del cabello incluyen la parte posterior del cuello / parte superior de la espalda, el cuello y las axilas, y el estómago. Tenga en cuenta que hay áreas naturales de cabello más delgado en la parte inferior de los ratones, especialmente cerca de las articulaciones. Cuente la alopecia solo si la pérdida y el adelgazamiento del cabello están más allá de los patrones naturales observados en ratones jóvenes y no frágiles.
    2. Puntúe la alopecia de la siguiente manera: 0 = densidad normal del pelaje; 0,5 ≤ 25% de la superficie corporal muestra pérdida de pelaje; 1.0 ≥ 25% de la superficie corporal muestra pérdida de pelaje
  2. Pérdida del color del pelaje: cambio en el color del pelaje, por ejemplo, de negro a gris, marrón o blanco
    1. Evalúe la pérdida de color del pelaje durante el examen manual y de campo abierto. Los cambios en el color del pelaje a menudo comienzan en la parte inferior del ratón, pero progresarán a cambios en todo el cuerpo con la fragilidad progresiva.
    2. Marque la pérdida del color del pelaje de la siguiente manera: 0 = color normal; 0.5 = cambios irregulares, focales grises, marrones o blancos; 1.0 = pelaje gris, marrón o blanco en >25% de la superficie corporal
  3. Dermatitis: presencia de lesiones cutáneas
    1. Evalúe la dermatitis tanto durante el examen manual como en campo abierto. Presencia de lesiones cutáneas que indiquen dermatitis, con la mayoría de las lesiones focales en el cuello, los flancos y debajo del mentón.
    2. Califique la dermatitis de la siguiente manera: 0 = ausente; 0,5 = lesiones focales de pequeño tamaño; 1.0 = lesiones multifocales o generalizadas
  4. Estado del pelaje: signos de mal aseo
    1. Evalúe la condición del pelaje durante el examen en campo abierto. La condición normal del pelaje, generalmente presente en ratones jóvenes no frágiles, incluye un pelaje suave, elegante y brillante. El pelaje con volantes, enmarañado y / o sin arreglar son signos de mala condición del pelaje y, a menudo, acompañan a la alopecia y los cambios en el color del pelaje.
    2. Marque la condición del pelaje de la siguiente manera: 0 = pelaje liso, elegante y brillante; 0,5 = ligeramente ondulado; 1.0 = aspecto descuidado y sin arreglar, enmarañado
  5. Cifosis: presencia de curvatura de la columna vertebral o postura encorvada
    1. Evalúe la cifosis durante el examen de campo abierto. La cifosis se presenta con mayor frecuencia en la parte superior de la espalda y se presentará como una curvatura cóncava clara más allá de la observada en cualquier ratón joven no frágil. Para confirmar la presencia de cifosis, palpe la parte superior de la columna vertebral para examinar si hay una curva cifótica. Busque una postura permanentemente encorvada después de la cifosis que se notará como una corazonada de todo el cuerpo en lugar de una curva cifótica más local.
    2. Califique la cifosis de la siguiente manera: 0 = sin curvatura espinal cervical a torácica (aproximadamente 180 ° a 150 °); 0,5 = ligera curvatura de la columna cervical a torácica (aproximadamente 150° a 130°); 1.0 = curvatura significativa (<130°) y postura encorvada asociada
  6. Rigidez de la cola: falta de respuesta de rizado al tacto ligero
    1. Evalúe la rigidez de la cola durante el examen en campo abierto. Mientras el ratón se mueve libremente, acaricia suavemente la cola con un dedo. La cola de un ratón sano se envolverá alrededor del dedo cuando se toque. Esto se observa mejor cuando el ratón está relajado.
    2. Marcar la rigidez de la cola de la siguiente manera: 0 = ninguno; 0.5 = cola sensible pero no se curva; 1.0 = cola que no responde al tacto
  7. Trastornos de la marcha: anomalías durante la locomoción
    1. Evaluar la presencia de trastornos de la marcha durante el examen en campo abierto. Los cambios comunes en la marcha incluyen arrastrar extremidades, dar vueltas, tambalearse y una postura amplia. Use la capacidad de trepar para evaluar la marcha colocando el ratón en la tapa de una jaula grande, inclinando la tapa y cepillando ligeramente la parte trasera del ratón para motivar la escalada.
    2. Califique los trastornos de la marcha de la siguiente manera: 0 = ninguno; 0,5 = marcha anormal pero el ratón puede caminar; 1.0 = anomalía marcada de la marcha que afecta la capacidad de moverse libremente
  8. Temblor: temblores o sacudidas no provocados
    1. Evaluar el temblor durante la observación en campo abierto. Monitoree al ratón durante el reposo y el movimiento para detectar la presencia de un temblor, que generalmente se presenta como un temblor de patas.
    2. Puntúe el temblor de la siguiente manera: 0 = sin temblor; 0.5 = temblor o temblor de la pata durante la deambulación o altos niveles de actividad; 1.0 = temblor marcado con capacidad deteriorada para moverse libremente
  9. Frecuencia respiratoria / esfuerzo respiratorio anormal en profundidad
    1. Evaluar la frecuencia / profundidad de la respiración durante el examen de campo abierto. Se puntúa cualquier cambio de la respiración normal y regular en reposo, como se observa en un ratón joven no frágil. Por lo general, los cambios incluyen un aumento de la frecuencia y una disminución de la profundidad de la respiración.
    2. Puntúe la frecuencia / profundidad de la respiración de la siguiente manera: 0 = normal; 0,5 = cambio modesto en la velocidad/profundidad; 1.0 = cambio marcado en la velocidad/profundidad, o jadeo.
  10. Tumores: presencia de masas anormales
    1. Evaluar la presencia de tumores durante el examen manual. Mientras desaliña el ratón, examínelo en busca de tumores visibles y pase un dedo por la parte inferior del ratón para verificar si hay tumores palpables. La asimetría visible es un signo de tumores potenciales. La presencia de tumores puede confirmarse post mortem si es posible.
    2. Califique los tumores de la siguiente manera: 0 = ninguno; 0,5 = un tumor de menos de 1 cm3 de volumen; 1.0 = tumor único de más de 1 cm3 de volumen o múltiples tumores más pequeños
  11. Abdomen distendido: presencia de exceso de protuberancia debajo de la caja torácica
    1. Evalúe el abdomen distendido durante el examen manual. Mientras desaliña el ratón, evalúe la presencia de exceso de abultamiento o líquido abdominal. Busque la presencia de una ligera protuberancia debajo de la caja torácica hasta una protuberancia pronunciada en forma de W en el abdomen y palpable durante el examen.
    2. Puntúe el abdomen distendido de la siguiente manera: 0 = ninguno; 0,5 = ligera protuberancia; 1.0 = distensión clara, protuberancia en forma de W debajo de las costillas
  12. Cataratas: presencia de ojos nublados / manchas blancas
    1. Evaluar las cataratas durante el examen manual. Mientras está desaliñado, evalúe los ojos del ratón para detectar la opacidad de la córnea. La opacidad completa de al menos un ojo se cuenta como 1.0.
    2. Califique las cataratas de la siguiente manera: 0 = ninguna; 0,5 = pequeña mancha opaca/cambios en una o ambas córneas; 1.0 = opacidad/manchado significativo de una de ambas córneas
  13. Secreción ocular: acumulación de líquido corporal alrededor de los ojos
    1. Evalúe la secreción ocular durante el examen manual. Mientras está desaliñado, evalúe los ojos del ratón en busca de evidencia de secreciones, costras o decoloración alrededor de los bordes de los ojos. La secreción generalmente se seca, se asocia con hinchazón y dará como resultado cambios en el color de ojos negro, elegante y normal que se observa en ratones jóvenes no frágiles.
    2. Califique la secreción ocular de la siguiente manera: 0 = normal; 0,5 = ligera hinchazón y/o secreciones alrededor de uno u otro ojo; 1.0 = hinchazón significativa y/o secreciones alrededor de uno o ambos ojos
  14. Prolapso rectal: extrusión anormal del recto
    1. Evalúe el prolapso rectal durante el examen manual. Mientras está desaliñado, examine si hay signos de tejido prolapsado en ausencia de esfuerzo evidente. Marque cualquier tejido rectal prolapsado fuera del ano.
    2. Puntúe el prolapso rectal de la siguiente manera: 0 = sin prolapso; 0,5 = algo de tejido prolapsado, de aspecto saludable; 1.0 = tejido prolapsado significativo, tejido no saludable.
  15. Prolapso vaginal/uterino/peneano: extrusión anormal de genitales
    1. Evaluar el prolapso vaginal/uterino/peneano durante el examen manual. Mientras está desaliñado, examine si hay signos de tejido prolapsado en ausencia de esfuerzo evidente. Marca cualquier prolapso genital.
    2. Califique el prolapso vaginal/uterino/peneano de la siguiente manera: 0 = sin prolapso; 0,5 algo de tejido prolapsado, de aspecto saludable; 1.0 = tejido prolapsado significativo, tejido no saludable.
      NOTA: El prolapso puede ocurrir debido a la angustia del manejo, por lo que si se sospecha un déficit, vuelva a colocar el ratón en campo abierto, levantando la cola para confirmar la presencia de tejido prolapsado.
  16. Puntuación de condición corporal: presencia de exceso o mínimo de grasa y evidencia de pérdida de masa muscular
    1. Evaluar la puntuación de la condición corporal durante el examen manual. Mientras desaliña el ratón, tome nota de la cantidad de grasa que cubre la parte inferior de la espalda y el hueso púbico; La fragilidad generalmente presentará una pérdida de grasa en esta región. La pérdida moderada de grasa que da como resultado huesos más prominentes que los ratones jóvenes y no frágiles se calificará como 0.5. Una vez que los huesos se vuelven muy prominentes, incluso afilados, o hay una pérdida evidente de masa muscular, la puntuación será de 1.0.
    2. Puntúe la puntuación de la condición corporal de la siguiente manera: 0 = huesos palpables pero no prominentes; 0,5 = huesos prominentes y/o apenas sentidos; 1.0 = huesos muy prominentes y/o no sentidos.
  17. Evaluación del peso a una hora constante del día (p. ej., dentro de las 2 a 4 h posteriores al comienzo del período de inactividad) después del examen manual y de campo abierto.
    1. Evalúe el peso siguiendo las medidas de fragilidad.

4. Implementación de la evaluación de la fragilidad física

NOTA: Gran parte de la implementación de esta evaluación debe adaptarse a las necesidades del experimentador y sus objetivos experimentales. Los detalles proporcionados aquí pueden servir como ejemplo de cómo se podría implementar la evaluación de fragilidad y proporcionar una guía útil para fines generales.

  1. Frecuencia: Una vez que se identifica una cohorte o colonia de ratones a evaluar, realice evaluaciones de fragilidad física cada 2 semanas. Mantenga la hora y el día de las evaluaciones consistentes durante el período de evaluación.
  2. Registro de datos: Durante la evaluación de cada ratón, evalúe una puntuación (0, 0.5 o 1.0) para cada una de las medidas de fragilidad y registre un peso; Se utiliza un promedio de las puntuaciones de los dieciséis déficits como puntuación final de fragilidad. Tome notas relevantes sobre la salud y el comportamiento de los ratones, incluidos los cambios en cualquiera de las medidas que requerirán una mayor atención durante las evaluaciones posteriores y los comportamientos anormales posteriores al manejo. No realice ninguna repuntuación para puntajes anteriores. Calcule el índice de fragilidad como la media aritmética de los 16 puntajes de déficit (0/0.5/1.0), excluyendo expresamente el peso corporal del cálculo.
    NOTA: Es vital asegurarse de que se atribuyen los datos correctos al mouse correcto en el transcurso del período de evaluación longitudinal.

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Resultados

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Se evaluó la fragilidad de una muestra de conveniencia de ratones C57Bl / 6x129J de envejecimiento natural utilizando el índice descrito aquí. Cada ratón (n = 46; 36 hembras) de más de 12 meses de edad fue evaluado cada 2 semanas, y el período de evaluación duró aproximadamente 6 meses. Se seleccionó una cohorte transversal en cuatro edades de interés (12, 18, 24 y 30 meses) para evaluar la puntuación del índice de fragilidad en los grupos de eda...

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Discusión

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Fundamental para el éxito de este índice de fragilidad es la consistencia al evaluar los muchos criterios subjetivos que pueden estar presentes con los déficits. Se pueden tomar varias medidas para garantizar la calidad de los resultados y la fiabilidad general de este índice. Se puede utilizar el mismo investigador durante la observación, lo que garantiza que se dará el mismo juicio de puntuación de déficit en todos los animales y puntos de tiempo. Si el diseño del experimento o la logí...

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Divulgaciones

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

Todos los autores no tienen conflictos de intereses que declarar.

Agradecimientos

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

Con el apoyo de NIH R01 AG057052

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Materiales

Lista de materiales utilizados en este artículo
NombreEmpresaNúmero de catálogoComentarios
Báscula Digital (multiunidad)ÁrbolKHR3001
Peroxigard  Listo para usarVirox Technologies IncPRTU242101 Desinfectante

Referencias

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,
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