Modelado de la trayectoria de los linfocitos para la predicción del riesgo de mortalidad en el SDRA asociado a la neumonía

Resumen

Este estudio aborda una laguna significativa en los modelos pronósticos para el síndrome de dificultad respiratoria aguda asociada a la neumonía al introducir un método novedoso que aprovecha trayectorias dinámicas de linfocitos, en lugar de mediciones puntuales únicas, para la estratificación del riesgo de mortalidad.

Resumen

El síndrome de dificultad respiratoria aguda asociada a la neumonía (SDRA) se caracteriza por una alta mortalidad, aunque los modelos pronósticos actuales a menudo se basan en biomarcadores estáticos que no capturan las respuestas inmunitarias dinámicas. Este protocolo introduce un marco computacional reproducible que emplea Modelado de Trayectoria Basado en Grupos (GBTM) para identificar trayectorias distintas de recuento de linfocitos y evaluar su valor pronóstico para el riesgo de mortalidad en pacientes con SDRA con neumonía. Utilizando datos extraídos de la base de datos MIMIC-IV v2.2, el protocolo detalla cada paso desde la curación y preprocesamiento de datos hasta la construcción de trayectorias y la validación del modelo. El enfoque incluye la identificación de subgrupos mediante GBTM, seguida de análisis logísticos multivariables y de regresión de Cox para cuantificar las asociaciones entre patrones de trayectoria y mortalidad a 28 días, ajustando por covariables clínicas clave como la puntuación APS III, la estancia en UCI y la frecuencia cardíaca. El rendimiento del modelo se evalúa de forma exhaustiva utilizando curvas ROC, gráficos de calibración y análisis de curvas de decisión, asegurando tanto la robustez estadística como la interpretabilidad clínica. Al aprovechar datos inmunitarios longitudinales en lugar de mediciones en un solo punto temporal, este flujo de trabajo proporciona a los clínicos una estrategia metodológicamente transparente y basada en datos para mejorar la estratificación del riesgo y explorar la heterogeneidad inmune en enfermedades críticas. El protocolo es totalmente reproducible, adaptable a otros biomarcadores longitudinales y diseñado para visualización y demostración instruccional, lo que lo convierte en una herramienta accesible para investigadores que buscan integrar el modelado temporal de biomarcadores en los pronósticos de cuidados críticos.

Introducción

El síndrome de dificultad respiratoria aguda (SDRA) es un síndrome inflamatorio pulmonar agudo común y clínicamente complejo, con una tasa de mortalidad de hasta el ^40%. Si el SDRA se combina con neumonía, se asocia con una alta mortalidad en pacientes en estado crítico². Un estudio clínico publicado recientemente o metaanálisis sobre el SDRA han reportado conclusiones inconsistentes en muchos aspectos, lo que puede deberse a diversas^{razones: 3}. Los linfocitos son esenciales en la respuesta inmunitaria durante la neumonía, con la linfopenia relacionada con una mayor vulnerabilidad a infecciones secundarias, mayor gravedad de sepsis y^{mortalidad 4}. Por ejemplo, un recuento de linfocitos inferior a 0,5 x 10⁹ células/L al ingresar se ha asociado con un pronóstico^{pobre 5}. Sin embargo, investigaciones previas no lograron proporcionar evidencia convincente de la relación entre los cambios en la dinámica de los linfocitos y las implicaciones pronósticas.

La base de datos MIMIC-IV proporciona datos clínicos del mundo real con amplia cobertura de pacientes, facilitando análisis detallados de subgrupos donde se pueden acceder a los recuentos longitudinales de linfocitos. Para modelar estas dinámicas temporales, empleamos el Modelado de Trayectorias Basado en Grupos (GBTM), un enfoque semiparamétrico de mezcla finita que identifica subgrupos latentes siguiendo tendencias longitudinales distintas, en lugar de imponer una única trayectoria^{media 6}. En comparación con otros métodos de agrupamiento longitudinal o de series temporales, GBTM ofrece ventajas específicas para el análisis clínico de biomarcadores: acomoda observaciones desequilibradas o ausentes comunes en los registros médicos electrónicos, modela directamente la probabilidad de pertenencia a subgrupos y produce perfiles de trayectoria fácilmente interpretables ideales para la estratificación de riesgos.

Por ello, este estudio presenta un protocolo para aplicar GBTM para identificar trayectorias de linfocitos y evaluar su asociación con la mortalidad a 28 días en pacientes con SDRA con neumonía. La metodología es aplicable a datos de laboratorio longitudinales donde se disponen al menos de dos mediciones por paciente en los primeros 7 días tras el diagnóstico de SDRA. Este enfoque proporciona un marco reproducible para aprovechar biomarcadores dinámicos y recogidos rutinariamente para mejorar la evaluación pronóstica y explorar la heterogeneidad inmune en enfermedades críticas.

Este estudio consta de dos etapas. En primer lugar, se obtuvieron datos clínicos y de supervivencia para el SDRA combinado con neumonía de la base de datos MIMIC-IV. Después, se utilizó el software R (versión 4.4.1) para trazar la trayectoria de los cambios en los linfocitos y analizar la relación entre las trayectorias linfocitas y la tasa de mortalidad a 28 días.

Protocolo

Este estudio no requiere aprobación ética ni consentimiento para participar. Los datos utilizados en este estudio se obtuvieron de bases de datos. Este estudio utilizó la base de datos MIMIC-IV desidentificada, que ha sido aprobada por los Comités de Revisión Institucional (IRB) del Beth Israel Deaconess Medical Center y el Instituto Tecnológico de Massachusetts. Se eximió del requisito de consentimiento individual del paciente. Los investigadores deben completar un curso reconocido en ética de la investigación humana (Número CITE: 64579441, Langqing Xu) y solicitar acceso formal a los datos desde la plataforma PhysioNet.

1. Estudio de la población y la extracción de datos

1. Obtenga datos para el estudio retrospectivo de la base de datos Medical Information Mart for Intensive Care (MIMIC)-IV, mantenida por el Laboratorio de Fisiología Computacional del Instituto Tecnológico de Massachusetts. Los datos abarcan información clínica de 58.000 pacientes que ingresaron en la UCI del Beth Israel Deaconess Medical Center (Boston, Massachusetts, EE. UU.) entre 2008 y 2019.
2. Datos seleccionados de pacientes adultos (≥ 18 años) con diagnóstico tanto de síndrome de dificultad respiratoria aguda (SDRA) como de neumonía. El diagnóstico debe basarse en la Clasificación Internacional de Enfermedades, 9ª y 10ª ediciones (CIE-9, CIE-10)⁷, con el SDRA entre los tres primeros diagnósticos.
3. Excluir los datos basándose en los siguientes criterios: Edad < 18 años; había usado inmunosupresores anteriormente; tienen tumores, enfermedades hematológicas, enfermedades del sistema reumático; Tenía antecedentes de trasplantes.
4. Utiliza el Structured Query Language (SQL) dentro de una herramienta de gestión de bases de datos llamada Navicat Premium para extraer datos de la cohorte final, incluyendo demografía, puntuaciones clínicas en el ingreso (APS III, SOFA, Índice de Comorbilidades de Charlson), signos vitales en el ingreso, indicadores de laboratorio, estado de mortalidad a 28 días, duración de la estancia hospitalaria y en la UCI. Incluye datos de todos los recuentos absolutos de linfocitos registrados desde los primeros 7 días tras la admisión en UCI. El código SQL se proporciona en el Archivo Suplementario 1.
5. Asegúrate de que cada paciente tenga al menos dos mediciones dentro de este periodo para incluirse. Haz clic en Salida, nombra los datos y haz clic en Ejecutar para sacar y guardar los datos.

2. Modelado de trayectorias basado en grupos (GBTM)

1. Para identificar trayectorias inmunitarias distintas, realiza modelado de trayectorias basado en grupos (GBTM) sobre el recuento longitudinal de linfocitos utilizando el software R (v4.4.1+) con el paquete GBMT.
2. Estructura los datos en formato largo y ajusta modelos mediante diferentes números de grupo (1-5) y órdenes polinómicos. Seleccione el modelo óptimo basado en el ajuste estadístico (AIC/BIC), la interpretabilidad clínica de los patrones y la estabilidad del grupo (>5% de la cohorte, probabilidad posterior >0,7).
3. Visualiza las trayectorias finales para ilustrar la dinámica de subgrupos durante el periodo de 7 días. Consulte el Archivo Suplementario 1 para el código R para modelado GBMT.

3. Análisis estadístico para modelado pronóstico

1. Para la modelización prognóstica, incluye medidas como la media, mediana, desviación estándar, rango y cuarteles de variables continuas, así como tablas de frecuencia de variables categóricas. Utiliza el rango mediano e intercuartílico (IQR) para describir variables continuas con una distribución no normal.
2. Para examinar diferencias en las características de las variables entre grupos, se utiliza la prueba exacta de Fisher, la prueba de chi cuadrado de Pearson para variables categóricas y la prueba de suma de rangos de Wilcoxon para variables continuas.
3. Utilizar los modelos de regresión logística multivariable desarrollados y de riesgos proporcionales de Cox para evaluar la asociación entre los grupos de trayectoria y la mortalidad a 28 días, ajustando por covariables clave como la edad, la puntuación APS III y los días de UCI. Ver detalles del código en el Archivo Suplementario 1.
4. Evaluar el rendimiento del modelo mediante discriminación (área bajo la curva característica de funcionamiento del receptor), calibración (gráficos de calibración validados por bootstrap) y utilidad clínica (análisis de la curva de decisión a través de umbrales de riesgo). Consideremos un p < de dos caras 0,05 como indicativo de significancia estadística.

Resultados

Características del paciente
En total se incluyeron 161 pacientes en este estudio. La ejecución del protocolo GBTM (paso 2) identificó con éxito tres trayectorias linfocitaras distintas, tal como se visualiza en la Figura 1. Este resultado confirma la convergencia exitosa del modelo y la separación válida de subgrupos, que es un punto clave para avanzar hacia la modelización pronóstica. Esta decisión se basó en un equilibrio entre ajuste estadístico (Tabla Suplementaria 1) y interpretabilidad clínica: mientras que los modelos con cuatro o cinco clases mostraron valores de AIC/BIC ligeramente mejores, el modelo de tres clases proporcionó trayectorias claramente distintas y clínicamente accionables —que representan inmunosupresión persistente, recuperación moderada y reconstitución inmune rápida— con tamaño y estabilidad de grupo suficientes para un análisis pronóstico robusto. La trayectoria 1, la clase de aumento continuo, incluyó 62 pacientes (38,5%) y se caracterizó por un aumento constante y casi lineal del recuento de linfocitos desde el día 1 hasta el día 7. Pero el punto de partida era muy bajo. La trayectoria 2, la clase en forma de U, incluyó 36 pacientes (22,3%) y mostró un descenso temprano en el recuento de linfocitos durante los tres días, seguido de una recuperación gradual posteriormente. La trayectoria 3, la clase de caída temprana y luego subida rápida, incluyó 63 pacientes (39,1%) que mostraron una disminución modesta en el recuento de linfocitos durante los días 1–3 y una tendencia alcista pronunciada a partir del día 4. Al mismo tiempo, el punto de partida está cerca del valor normal. Las características basales variaron significativamente a lo largo de estas trayectorias, validando su relevancia clínica (Tabla 1). Los pacientes en trayectoria 1 eran mayores y mostraron mayor gravedad de la enfermedad (puntuaciones más altas en APS III y SOFA), el recuento inicial de linfocitos más bajo y la tasa de mortalidad a 28 días más alta (24,2%). Como se muestra en la Tabla 2, varias características basales difirieron significativamente entre supervivientes y no supervivientes. Los no supervivientes eran mayores y con mayor frecuencia pertenecían a la trayectoria de linfocitos de alta mortalidad. También experimentaron estancias más largas en UCI, una mayor prevalencia de hipertensión y una enfermedad más grave al ingresar (puntuaciones APS III más altas y mayor carga de comorbilidad). Finalmente, los no supervivientes presentaron frecuencias cardíacas elevadas y un aumento del nitrógeno ureico en sangre.

Regresión logística multivariante
Se ejecutó el protocolo de regresión logística (paso 4) para identificar predictores independientes de mortalidad a 28 días en pacientes con SDRA complicada por neumonía. En el modo no ajustado (Modelo 1), y usando la Trayectoria 1 como referencia, ni la Trayectoria 2 (OR 0,51; IC 95% 0,15–1,45; p = 0,228) ni la Trayectoria 3 (OR 0,10; IC 95% 0,02–0,39; p = 0,003) resultaron significativas salvo por esta última, que se asoció con una reducción notable en las probabilidades de mortalidad a 28 días. Tras ajustar por factores de confusión (Modelo 3), la trayectoria 3 siguió siendo un predictor independiente de menor mortalidad (OR 0,06; IC 95% 0,01–0,36; p = 0,006; Tabla 3). La duración de la estancia hospitalaria mantuvo un efecto protector (OR 0,59 por día; IC 95% 0,40–0,78; p = 0,002), mientras que cada día de UCI aumentaba aún más el riesgo de mortalidad (OR 1,75; IC 95% 1,32–2,57; p < 0,001). También fueron significativos puntuaciones más altas de APS III (OR 1,04 por punto; IC 95% 1,00–1,08; p = 0,047) y frecuencia cardíaca elevada de admisión (OR 1,05 por minuto; IC 95% 1,01–1,10; p = 0,019), mientras que sexo, índice de Charlson y BUN no alcanzaron significado. Estos resultados confirman la capacidad del protocolo para derivar una asociación fuerte y ajustada entre las trayectorias inmunitarias y los resultados. Se utilizaron parcelas forestales para la visualización simultáneamente (Figura 2). Las métricas de rendimiento del modelo (paso 4) demostraron la robustez de nuestro enfoque. El modelo mostró una excelente capacidad discriminativa (AUC = 0,932; Figura 3). Este valor elevado, significativamente superior al límite de 0,5 de azar aleatorio, indica que el modelo derivado del protocolo distingue eficazmente entre supervivientes y no supervivientes. La curva de calibración (Figura 4) indicó una buena concordancia entre las probabilidades predichas y observadas, con una descalibración mínima en los extremos, lo que respalda la fiabilidad del modelo. El análisis de la curva de decisión (Figura 5) mostró un beneficio neto consistente en probabilidades umbral del 5%–45%, con un beneficio máximo cercano al 10%, lo que indica el potencial del modelo para la toma de decisiones clínicas.

Regresión multivariante de Cox
El protocolo de regresión de Cox (paso 4) arrojó resultados consistentes con el modelo logístico. En comparación con la Trayectoria 1, los pacientes de la Trayectoria 2 mostraron una tendencia no significativa hacia una menor mortalidad a los 28 días (HR 0,54; IC 95% 0,20–1,48; p = 0,232), mientras que los de la Trayectoria 3 presentaron un riesgo de muerte notablemente reducido (HR 0,12; IC 95% 0,03–0,52; p = 0,005; Modelo 1). Tras ajustar por factores de confusión (Modelo 3), la trayectoria 3 se mantuvo asociada de forma independiente con una menor mortalidad (HR 0,13; IC 95% 0,03–0,64; p = 0,012; Tabla 4). Los días hospitalarios fueron protectores (FC 0,68 por día; IC 95% 0,54–0,87; p = 0,002), mientras que cada día adicional en UCI aumentaba el riesgo en un 51% (HR 1,51; IC 95% 1,19–1,91; p < 0,001). Las puntuaciones más altas de APS III (HR 1,02; IC 95% 1,00–1,05; p = 0,026) y la frecuencia cardíaca elevada de admisión (HR 1,03; IC 95% 1,00–1,07; p = 0,041) también fueron predictores modestos pero significativos de mortalidad, mientras que el índice de Charlson y el BUN no alcanzaron significación estadística. La estabilidad de esta asociación a través de ambos marcos de regresión subraya la robustez de la trayectoria linfocito como marcador pronóstico. La suposición de riesgos proporcionales se verificó utilizando residuos de Schoenfeld, sin detectar violaciones significativas. Se utilizaron parcelas forestales para visualizar simultáneamente (Figura 6).

Figura 1: Trayectorias de linfocitos identificadas por GBTM de clase 3. Generado usando el paquete R gbmt. La replicación exitosa debería mostrar tres trayectorias distintas que representen inmunosupresión persistente, recuperación moderada y rápida reconstitución inmunitaria. Por favor, haz clic aquí para ver una versión ampliada de esta figura.

Figura 2: Gráfico forestal para regresión logística multivariable. Creado con R ggplot2. Los predictores estadísticamente significativos deberían mostrar intervalos de confianza que no cruzan OR = 1. Por favor, haz clic aquí para ver una versión ampliada de esta figura.

Figura 3: Curva ROC para la discriminación de modelos logísticos. Generado usando el paquete R pROC. AUC = 0,932 indica un rendimiento excelente; La curva replicada debe elevarse bruscamente hacia la esquina superior izquierda. Por favor, haz clic aquí para ver una versión ampliada de esta figura.

Figura 4: Curva de calibración (bootstrap 200). Creado con el paquete Rms. Una buena calibración se confirma mediante un ajuste cercano de la curva corregida por sesgo a la línea ideal. Por favor, haz clic aquí para ver una versión ampliada de esta figura.

Figura 5: Análisis de la curva de decisión para la utilidad clínica. Generado usando el paquete rmda R. El modelo debería mostrar beneficio neto frente a las estrategias de tratar todo/nada en un umbral del 5% al 45%. Por favor, haz clic aquí para ver una versión ampliada de esta figura.

Figura 6: Gráfico forestal para el modelo de riesgos proporcionales de Cox. Creado con el paquete R survminer. La replicación exitosa debe distinguir claramente los factores protectores (HR < 1) y factores de riesgo (HR > 1). Por favor, haz clic aquí para ver una versión ampliada de esta figura.

variable	Trayectoria 1 (N=62)	Trayectoria 2 (N=36)	Trayectoria 3 (N=63)	p
Edad, años	71 (62.2–81)	72 (58–78.2)	62 (45.5–81)	0.0204
SOFÁ	5 (4–6)	4 (3–6)	4 (3–6)	0.0333
GCS	15 (15–15)	15 (15–15)	15 (15–15)	0.803
APSIII	52 (45–63)	40 (28.8–57.5)	49 (33.5–57)	0.0107
Índice de Charlson	5 (3–6)	4.5 (3–5)	3 (2–6)	0.213
EPOC	14 (22.6%)	11 (30.6%)	14 (22.2%)	0.602
Hipertensión	42 (67.7%)	22 (61.1%)	31 (49.2%)	0.104
Diabetes	18 (29%)	13 (36.1%)	16 (25.4%)	0.529
Enfermedad cardíaca	32 (51.6%)	19 (52.8%)	28 (44.4%)	0.638
Cerebrovascular	12 (19.4%)	5 (13.9%)	7 (11.1%)	0.425
ERC	9 (14.5%)	7 (19.4%)	8 (12.7%)	0.659
CLD	0 (0%)	0 (0%)	4 (6.3%)	0.0412
Ventilación	11 (17.7%)	5 (13.9%)	13 (20.6%)	0.701
Frecuencia respiratoria	22 (19–25)	19.5 (16–24)	22 (18–24)	0.0753
Polígrafo	93 (82.2–101)	84 (76.8–98.2)	93 (88.5–106)	0.0371
SBP	126 (114.2–138.5)	126 (116–134)	126 (115–130)	0.518
DBP	75 (66–84.8)	75 (63–79.8)	75 (66–81)	0.921
CMB	10.2 (6.8–16.3)	11.8 (9.2–13.9)	12.5 (8.8–15)	0.208
Hemoglobina	10.8 (10–12)	11.4 (10.5–13.1)	11.7 (10.7–12.9)	0.117
Plaquetas	223.5 (169.8–279)	223.5 (175.8–264.2)	226 (192–282)	0.775
Linfocito	0.6 (0.4–0.7)	1.4 (1.3–1.6)	1.1 (0.6–1.9)	<0,001
Creatinina	0.9 (0.8–1.4)	0.9 (0.8–1.2)	0.8 (0.6–1.2)	0.0652
BOLLO	23 (17–38)	20 (14.5–33.2)	18 (12.5–24.5)	0.0167
Potasio	4 (3.6–4.7)	4 (3.8–4.5)	4.1 (3.5–4.4)	0.488
Sodio	140 (136–143)	139 (136–143.2)	139 (137–141)	0.444
Duración del hospital, días	11.5 (7.2–20.8)	11 (6.8–14.2)	12 (8–16)	0.557
Duración de la UCI, días	7 (4.2–12)	6 (4–10.2)	6 (3–11)	0.603
Mortalidad a 28 días	15 (24.2%)	5 (13.9%)	2 (3.2%)	0.0029

Tabla 1: Características basales según las trayectorias de los linfocitos. Las pruebas de significación utilizadas fueron la prueba exacta de Fisher, la prueba de Chi-cuadrado de Pearson y la prueba de suma de rangos de Wilcoxon.

Característica	En general	Sobrevivir	Muerte	valor p
	N = 161	N = 139	N = 22
trajetorio, n (%)				0.001
1	62.0 (38.5%)	47.0 (33.8%)	15.0 (68.2%)
2	36.0 (22.4%)	31.0 (22.3%)	5.0 (22.7%)
3	63.0 (39.1%)	61.0 (43.9%)	2.0 (9.1%)
sexo, n (%)				0.446
Hembra	83.0 (51.6%)	70.0 (50.4%)	13.0 (59.1%)
Masculino	78.0 (48.4%)	69.0 (49.6%)	9.0 (40.9%)
Edad, Mediana (Q1, Q3)	69.00 (55.00, 81.00)	66.00 (52.00, 78.00)	79.00 (70.00, 87.00)	0.001
días en el hospital, mediana (Q1, Q3)	12.00 (8.00, 17.00)	12.00 (8.00, 17.00)	11.00 (5.00, 18.00)	0.303
Días en la UCI, mediana (Q1, T3)	6.00 (4.00, 12.00)	6.00 (3.00, 11.00)	11.00 (5.00, 14.00)	0.033
Admisión por ventilación, n (%)				>0,999
No	132.0 (82.0%)	114.0 (82.0%)	18.0 (81.8%)
Sí	29.0 (18.0%)	25.0 (18.0%)	4.0 (18.2%)
EPOC, n (%)				0.719
No	122.0 (75.8%)	106.0 (76.3%)	16.0 (72.7%)
Sí	39.0 (24.2%)	33.0 (23.7%)	6.0 (27.3%)
Hipertensión, n (%)				0.019
NO	66.0 (41.0%)	62.0 (44.6%)	4.0 (18.2%)
Sí	95.0 (59.0%)	77.0 (55.4%)	18.0 (81.8%)
Diabetes, n (%)				0.771
No	114.0 (70.8%)	99.0 (71.2%)	15.0 (68.2%)
Sí	47.0 (29.2%)	40.0 (28.8%)	7.0 (31.8%)
Enfermedades cardíacas, n (%)				0.312
No	82.0 (50.9%)	73.0 (52.5%)	9.0 (40.9%)
Sí	79.0 (49.1%)	66.0 (47.5%)	13.0 (59.1%)
Cerebrovascular, n (%)				0.104
No	137.0 (85.1%)	121.0 (87.1%)	16.0 (72.7%)
Sí	24.0 (14.9%)	18.0 (12.9%)	6.0 (27.3%)
ERC, n (%)				0.534
No	137.0 (85.1%)	117.0 (84.2%)	20.0 (90.9%)
Sí	24.0 (14.9%)	22.0 (15.8%)	2.0 (9.1%)
CLD, n (%)				>0,999
No	157.0 (97.5%)	135.0 (97.1%)	22.0 (100.0%)
Sí	4.0 (2.5%)	4.0 (2.9%)	0.0 (0.0%)
Admisión SOFA, mediana (Q1, Q3)	5.00 (3.00, 6.00)	5.00 (3.00, 6.00)	5.50 (3.00, 7.00)	0.241
Admisión APSIII, mediana (Q1, Q3)	49.00 (35.00, 60.00)	48.00 (32.00, 57.00)	61.50 (50.00, 69.00)	<0,001
GCS, mediana (Q1, Q3)	15.00 (15.00, 15.00)	15.00 (15.00, 15.00)	15.00 (14.00, 15.00)	0.367
Índice de comorbilidad de Charlson, mediana (Q1, T3)	5.00 (3.00, 6.00)	4.00 (2.00, 6.00)	5.00 (4.00, 6.00)	0.047
Frecuencia respiratoria, mediana (T1, T3)	22.00 (18.00, 24.00)	22.00 (18.00, 24.00)	23.00 (19.00, 26.00)	0.091
Frecuencia cardíaca, mediana (Q1, Q3)	93.00 (82.00, 103.00)	93.00 (81.00, 101.00)	101.00 (93.00, 110.00)	0.01
SBP, mediana (Q1, Q3)	126.00 (115.00, 135.00)	126.00 (115.00, 135.00)	126.00 (117.00, 136.00)	0.919
DBP, mediana (Q1, Q3)	75.00 (65.00, 83.00)	75.00 (65.00, 83.00)	75.00 (63.00, 84.00)	0.963
Cr, mediana (Q1, Q3)	0.90 (0.70, 1.30)	0.90 (0.70, 1.30)	0.95 (0.70, 1.40)	0.582
BUN, mediana (Q1, Q3)	20.00 (15.00, 30.00)	19.00 (14.00, 27.00)	33.50 (20.00, 54.00)	0.002
Potasio, mediana (Q1, Q3)	4.00 (3.70, 4.50)	4.00 (3.60, 4.50)	4.25 (3.80, 5.10)	0.133
Sodio, mediana (Q1, Q3)	139.00 (136.00, 142.00)	139.00 (136.00, 142.00)	140.50 (136.00, 143.00)	0.483
WBC, mediana (Q1, Q3)	11.50 (7.80, 15.20)	11.40 (7.70, 15.20)	12.10 (9.10, 18.20)	0.321
HBG, mediana (Q1, Q3)	11.30 (10.30, 12.70)	11.50 (10.30, 12.80)	10.60 (9.80, 11.70)	0.072
PLT, mediana (Q1, Q3)	226.00 (175.00, 279.00)	225.00 (174.00, 278.00)	236.00 (200.00, 358.00)	0.208
Linfocitos, mediana (Q1, Q3)	0.83 (0.52, 1.44)	0.88 (0.53, 1.45)	0.67 (0.45, 0.93)	0.111

Tabla 2: Características de supervivientes y no supervivientes. Las pruebas de significación utilizadas fueron la prueba exacta de Fisher, la prueba de Chi-cuadrado de Pearson y la prueba de suma de rangos de Wilcoxon.

Grupo	Característica	O	IC 95%	valor p
Modelo 1	Trajetorio
	1	—	—
	2	0.51	0.15, 1.45	0.228
	3	0.1	0.02, 0.39	0.003
Modelo 2	Trajetorio
	1	—	—
	2	0.46	0.12, 1.59	0.236
	3	0.1	0.01, 0.44	0.007
	edad	1.08	1.03, 1.13	0.003
	sexo
	F	—	—
	M	0.5	0.15, 1.50	0.222
	hosp_days	0.69	0.52, 0.86	0.005
	ICU_days	1.51	1.22, 2.01	0.001
Modelo 3	Trajetorio
	1	—	—
	2	0.56	0.12, 2.32	0.435
	3	0.06	0.01, 0.36	0.006
	edad	1.06	1.00, 1.14	0.049
	sexo
	F	—	—
	M	0.42	0.11, 1.47	0.187
	hosp_days	0.59	0.40, 0.78	0.002
	ICU_days	1.75	1.32, 2.57	<0,001
	APS III_admission	1.04	1.00, 1.08	0.047
	charlson_comorbidity_index	0.89	0.63, 1.20	0.49
	heart_rate_admission	1.05	1.01, 1.10	0.019
	BUN_adm	1	1.00, 1.01	0.209

Tabla 3: Regresión logística multivariante. Abreviaturas: CI = Intervalo de confianza, OR = Odds Ratio.

Grupo	Característica	N	Evento N	HR	IC 95%	valor p
Modelo 1	Trajetorio	161	22
	1	62		—	—
	2	36		0.54	0.20, 1.48	0.232
	3	63		0.12	0.03, 0.52	0.005
Modelo 2	Trajetorio	161	22
	1	62		—	—
	2	36		0.51	0.18, 1.42	0.197
	3	63		0.16	0.03, 0.70	0.016
	edad	161	22	1.06	1.02, 1.10	0.004
	sexo	161	22
	F	83		—	—
	M	78		0.62	0.26, 1.46	0.274
	hosp_days	161	22	0.73	0.58, 0.91	0.005
	ICU_days	161	22	1.41	1.14, 1.73	0.001
Modelo 3	Trajetorio	161	22
	1	62		—	—
	2	36		0.65	0.22, 1.91	0.437
	3	63		0.13	0.03, 0.64	0.012
	edad	161	22	1.05	1.00, 1.10	0.063
	sexo	161	22
	F	83		—	—
	M	78		0.67	0.26, 1.74	0.411
	hosp_days	161	22	0.68	0.54, 0.87	0.002
	ICU_days	161	22	1.51	1.19, 1.91	<0,001
	APS III_admission	161	22	1.02	1.00, 1.05	0.026
	charlson_comorbidity_index	161	22	0.92	0.71, 1.18	0.493
	heart_rate_admission	161	22	1.03	1.00, 1.07	0.041
	BUN_adm	161	22	1	1.00, 1.00	0.293

Tabla 4: Regresión multivariante de Cox. Abreviaturas: IC = Intervalo de confianza, HR = Razón de riesgo.

Tabla suplementaria 1: Estadísticas resumen para cada grupo de trayectoria de linfocitos. Abreviaturas: AIC = criterio de información Akaike; BIC = criterio de información bayesiano; CAIC = AIC consistente; AvePP = Probabilidad posterior media. Por favor, haga clic aquí para descargar este archivo.

Archivo suplementario 1: Códigos y script para los pasos 1-3. Por favor, haga clic aquí para descargar este archivo.

Discusión

Los hallazgos novedosos de nuestro análisis se basan en la base de datos MIMIC-IV. Desarrollamos un análisis novedoso de SDRA combinado con subgrupos de linfocitos longitudinales por neumonía basado en recuentos de linfocitos ampliamente disponibles. Encontramos que los subgrupos longitudinales de recuento de linfocitos eran mejores que el recuento de linfocitos en el momento de la admisión al evaluar el pronóstico.

Los pasos procedimentales críticos influyeron significativamente en los resultados y deben tenerse en cuenta por su reproducibilidad. El criterio de filtrado de datos, que requiere > mediciones de 2 linfocitos en un plazo de 7 días, garantiza datos longitudinales adecuados. La selección de parámetros GBTM, específicamente la elección de tres trayectorias basadas en la interpretabilidad clínica en lugar de mejoras estadísticas marginales, fue crucial para generar fenotipos clínicamente accionables.

Las trayectorias distintas de los linfocitos pueden implicar diferentes perfiles inmunitarios y resultados en el SDRA combinado con neumonía, especialmente durante el proceso^{de tratamiento 8}. La puntuación APSIII es un indicador de medición del grado de trastornos fisiológicos^{individuales 9}. Cuanto mayor es la puntuación de la APS, más evidente es la disfunción orgánica del cuerpo y peor es el pronóstico. En comparación con la Trayectoria 3, el valor inicial de linfocitos en pacientes de la Trayectoria 1 es menor y la puntuación APSIII es más alta. Esto indica que los pacientes en la Trayectoria 1 tienen más probabilidades de estar en la fase de disfunción inmunitaria. La trayectoria 1 (Subida continua) probablemente representa a pacientes con movilización linfocitos temprana limitada y linfocitosis persistente. La trayectoria 3 (caída temprana y luego aumento rápido) se asoció de forma independiente con la mortalidad a 28 días más baja (HR 0,13; p = 0,012), lo que sugiere que una disminución transitoria de linfocitos seguida de una recuperación rápida confiere un mejor pronóstico. Este patrón coincide con investigaciones previas que indicaban que la muerte precoz en el SDRA está causada por una inflamación intensa, mientras que la muerte tardía se asocia más comúnmente con la^{inmunosupresión 10}. Estos hallazgos ponen de manifiesto el posible papel de terapias adaptadas para diferentes SDRA combinados con subtipos de neumonía. Específicamente, los pacientes con perfil proinflamatorio (Trayectoria 3) pueden beneficiarse de agentes antiinflamatorios como corticosteroides o^{ulinastatina 11}. Para pacientes con perfil inmunosupresor (Trayectoria 1), terapias inmunoestimulantes como la timosina α1, que restaura el recuento de linfocitos, o IL-7, que promueve la proliferación de linfocitos y previene la apoptosis, podrían ser^{ventajosas 12}. La identificación de estas trayectorias tiene implicaciones clínicas directas para la estratificación de riesgos. Monitorizando los recuentos de linfocitos durante los primeros 3-4 días de estancia en UCI, los clínicos podrían identificar potencialmente pacientes con riesgo persistentemente alto (Trayectoria 1) que podrían ser candidatos para la inscripción en ensayos de terapias inmunoestimulantes. Por el contrario, los pacientes que siguen la Trayectoria 3, a pesar de una caída inicial, tienen un pronóstico favorable y podrían verse ahorrados a intervenciones inmunomoduladoras más agresivas y potencialmente dañinas. Sin embargo, estas propuestas son hipotéticas y deben ser rigurosamente probadas en estudios prospectivos e intervencionistas antes de su adopción clínica. Por lo tanto, el tratamiento dirigido para el SDRA es especialmente^{importante 13}.

En comparación con los enfoques de modelado existentes, nuestro protocolo basado en GBTM ofrece ventajas metodológicas claras. Aunque los modelos de aprendizaje automático suelen requerir ingeniería de características compleja y extensos recursos computacionales, este enfoque aprovecha datos longitudinales disponibles de forma rutinaria con una implementación sencilla. La capacidad del protocolo para manejar mediciones con espaciados irregulares y datos faltantes lo hace especialmente adecuado para conjuntos de datos clínicos del mundo real. Además, los grupos de trayectoria resultantes proporcionan fenotipos clínicos inmediatamente interpretables, a diferencia de la naturaleza caja negra de algunos algoritmos complejos de aprendizaje automático.

La frecuencia cardíaca fue significativamente más alta en los no supervivientes en comparación con los supervivientes de nuestro estudio. Esta conclusión es coherente con un estudio previo¹⁴. Un aumento de la frecuencia cardíaca indica que la persona tiene un nivel bajo de oxígeno, lo que representa una condición más grave de^{SDRA 15}. Además, una frecuencia cardíaca prolongada y elevada en pacientes críticos y de alto riesgo cardíaco podría provocar eventos cardíacos mayores, que pueden provocar un pronóstico^{adverso 16}. Por ello, cuando un paciente es ingresado en el hospital con una frecuencia cardíaca anormalmente rápida, es esencial monitorizar de cerca los niveles de oxígeno en sangre y estar atento a signos de deterioro en los síntomas clínicos del SDRA combinado con neumonía. La duración de la hospitalización muestra una dualidad pronóstica: cada día adicional en las plantas generales puede señalar un impulso de recuperación, mientras que el confinamiento prolongado en UCI suele encapsular un ciclo autoperpetuante de enfermedad^{crítica 17}.

Para contextualizar el rendimiento de nuestro modelo de trayectoria linfocita, lo comparamos con modelos pronósticos recientes para el SDRA. Por ejemplo, un estudio reciente centrado específicamente en neumonía-ARDS (p-ARDS) desarrolló seis modelos de ML, entre los cuales el modelo de Máquina de Vectores de Soporte (SVM) demostró el mejor rendimiento, con un AUC de 0,77¹⁸. Modelos más avanzados que incorporan biomarcadores específicos (como la proporción de lactato-albúmina) han mejorado el rendimiento, con un AUC reportado de hasta 0,811 para mortalidad a 28^{días 19}. En este contexto, este modelo, que integra trayectorias dinámicas de linfocitos con parámetros clínicos básicos, logró una capacidad discriminativa superior, con un AUC de 0,932. Esto sugiere que el perfil inmunitario longitudinal capturado por las tendencias linfocitas puede proporcionar información pronóstica más potente que una medición en un único punto temporal o incluso modelos complejos de aprendizaje automático basados en variables estáticas de admisión.

La eficiencia y adaptabilidad de este flujo de trabajo representan ventajas adicionales. El diseño modular de nuestra cadena analítica permite una aplicación rápida a nuevos conjuntos de datos, con un análisis completo que puede alcanzar en cuestión de horas, desde la extracción de datos hasta la visualización. Este protocolo puede adaptarse fácilmente para estudiar otros biomarcadores dinámicos o diferentes poblaciones de cuidados críticos, aumentando su utilidad más allá de la aplicación actual.

Existen varias limitaciones que merecen consideración. En primer lugar, el análisis retrospectivo de una base de datos de centro único (MIMIC-IV) es susceptible a confusiones no medidas, y la dependencia de los códigos ICD-9/10 para la identificación del ARDS y no de la definición prospectiva de Berlín puede introducir sesgos de clasificación errónea y limitar la generalizabilidad debido a variaciones diagnósticas regionales. En segundo lugar, el tamaño de la cohorte (n=161), aunque adecuado para la modelización inicial, requiere validación externa en estudios más grandes y multicéntricos. Tercero, la ausencia de perfiles dinámicos de citocinas y datos de inmunoterapia restringe una evaluación inmunológica más completa. Por último, la utilidad clínica de nuestro modelo requiere una evaluación prospectiva.

En conclusión, se identificaron tres trayectorias linfocitas distintas en pacientes con SDRA con neumonía utilizando GBTM. Las trayectorias de los linfocitos, la frecuencia cardíaca alta y las estancias en la UCI fueron fuertes predictores de mortalidad a 28 días. Estos hallazgos podrían apoyar el desarrollo de estrategias de manejo más personalizadas para el SDRA combinado con neumonía. Futuros estudios prospectivos podrían centrarse en investigar la eficacia de la inmunoterapia dirigida en diferentes trayectorias para comprender mejor las posibles interacciones entre la inmunoterapia y los subgrupos del SDRA.

Materiales

Lista de materiales utilizados en este artículo

Nombre	Empresa	Número de catálogo	Comentarios
MIMIC	Laboratorio de Fisiología Computacional del MIT	IV 2.2
Navicat Premium	PremiumSoft CyberTech Ltd	16
R	Equipo Principal R	4.4.1
RStudio	Posit Software, PBC