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Artículo de revisión

Manejo de precisión de la dislipidemia en la aterosclerosis: mecanismos, estrategias terapéuticas y direcciones futuras

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DOI:

10.3791/69357

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3 de octubre de 2025

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1School of Medicine, Qilu Institute of Technology, 2School of Health Preservation and Rehabilitation, Chengdu University of Traditional Chinese Medicine

En este artículo

Resumen

La dislipidemia impulsa la aterosclerosis: requiere investigación mecanicista, terapias emergentes, estrategias de precisión, combinadas con pautas y tecnologías para optimizar la prevención y el tratamiento.

Resumen

La dislipidemia es un factor central en el inicio y la progresión de la aterosclerosis (EA). La inflamación crónica y la lesión endotelial desencadenada por la dislipidemia son eventos patológicos clave en el desarrollo de la EA. Dilucidar la red molecular subyacente a la dislipidemia y desarrollar intervenciones precisas son fundamentales para lograr una prevención y un tratamiento precisos de la EA. Estudios recientes han demostrado que la proteína 1 de unión a elementos reguladores de esteroles (SREBP1) y la lipoproteína (a) [Lp(a)] desempeñan un papel fundamental en la regulación de la síntesis y el transporte de lípidos. Además, los metabolitos derivados de la microbiota intestinal, como el N-óxido de trimetilamina (TMAO) y los ácidos grasos de cadena corta (AGCC), pueden activar las vías inflamatorias y promover la deposición de lípidos a través de los ejes de señalización entre órganos, acelerando así la progresión de la EA.

Sin embargo, los estudios clínicos han revelado que incluso cuando los niveles de colesterol de lipoproteínas de baja densidad (LDL-C) están dentro del rango recomendado, un número significativo de pacientes continúa experimentando eventos cardiovasculares. Esto indica la presencia generalizada de "riesgo residual". Dicho riesgo residual se debe principalmente al elevado colesterol de lipoproteínas de no alta densidad (no HDL-C), niveles anormales de Lp(a) y desequilibrios en la relación triglicéridos/HDL-C (TG/HDL-C), lo que pone de manifiesto las limitaciones de las terapias tradicionales en el manejo integral del perfil lipídico.

Las terapias dirigidas emergentes, incluidos los inhibidores de la proproteína convertasa subtilisina/kexina tipo 9 (PCSK9), los tratamientos basados en ARN interferente pequeño (ARNip) y los agentes reductores de Lp(a) como el pelacarsen, representan estrategias prometedoras para una modulación lipídica más precisa.

Con el avance continuo de la investigación relacionada, el manejo preciso de la EA se basará cada vez más en conocimientos mecanicistas más profundos y estrategias terapéuticas individualizadas. Las estrategias actuales para la prevención y el tratamiento de la EA se centran en comprender las vías clave, incluido el metabolismo de los lípidos, la inflamación y la disfunción vascular, para desarrollar terapias dirigidas. La integración de las Directrices chinas de 2023 para el manejo de lípidos, las imágenes y la toma de decisiones asistida por IA promoverá la medicina de precisión basada en datos. La selección personalizada de medicamentos, el monitoreo de la eficacia y el seguimiento a largo plazo optimizarán los resultados clínicos y mejorarán las estrategias de prevención para pacientes de alto riesgo.

Introducción

La aterosclerosis (EA) es la base patológica primaria de las enfermedades cardiovasculares y se reconoce fundamentalmente como una condición inflamatoria crónica1. Conduce a un estrechamiento arterial o incluso a la oclusión, lo que finalmente resulta en enfermedades cardiovasculares ateroscleróticas (ASCVD) como la enfermedad arterial coronaria (EAC) y el accidente cerebrovascular 2,3. Según estimaciones mundiales, aproximadamente 17,6 millones de muertes anuales se atribuyen a la ASCVD4. Solo en China, el número total de pacientes con ASCVD ha alcanzado los 330 millones, incluidos 11,39 millones de personas diagnosticadas con EAC, y la prevalencia aumenta a una tasa anual promedio del 20%5. Las enfermedades relacionadas con el SA no solo representan una grave amenaza para la salud pública, sino que también imponen una carga médica y socioeconómica sustancial. Por lo tanto, establecer un sistema más eficaz para la prevención y el manejo de la EA se ha convertido en un desafío crítico en el campo de la salud pública global6.

Entre los muchos factores de riesgo para la EA, la dislipidemia se considera el determinante más crítico y modificable. Aunque las terapias hipolipemiantes convencionales, como las estatinas, han demostrado eficacia en la reducción de los niveles de lípidos, la considerable variabilidad interindividual en la respuesta al tratamiento y los resultados clínicos inconsistentes siguen prevaleciendo en la práctica del mundo real. Estas limitaciones dificultan la inhibición integral de la progresión de la EA. Como resultado, el concepto de gestión de precisión, que se basa en la comprensión mecanicista y se adapta a las diferencias individuales, ha surgido y se considera cada vez más como una dirección futura en la prevención y el tratamiento de las enfermedades cardiovasculares crónicas 7,8. El manejo de precisión enfatiza la identificación de factores clave que impulsan la enfermedad a nivel mecanicista y la implementación de intervenciones específicas y personalizadas para mejorar tanto la eficacia terapéutica como la seguridad9.

A nivel patológico, el metabolismo lipídico desregulado constituye la base para el inicio y la progresión de la EA. La acumulación de lípidos mediada por colesterol de lipoproteínas de baja densidad (LDL-C), junto con la lesión endotelial y las respuestas inflamatorias crónicas inducidas por metabolitos como el N-óxido de trimetilamina (TMAO), constituyen mecanismos clave que impulsan la formación de EA, el desarrollo posterior y la inestabilidad de la placa10. Estos procesos patológicos están estrechamente asociados con varios fenotipos de riesgo clínico, incluido el riesgo de colesterol residual, el riesgo inflamatorio y el riesgo metabólico. La identificación de la correspondencia entre los mecanismos subyacentes y los perfiles de riesgo facilita las terapias de precisión orientadas a la enfermedad, superando así las limitaciones de los paradigmas de tratamiento tradicionales que se centran en biomarcadores únicos. Este enfoque permite el desarrollo de estrategias de intervención más específicas y sostenidas adaptadas a pacientes individuales11.

En general, la gestión de precisión transforma el paradigma tradicional de prevención y tratamiento de la EA al integrar profundamente los mecanismos moleculares con la identificación de riesgos residuales. Este enfoque no solo mejora la eficacia terapéutica y la seguridad, sino que también impulsa el cambio de una estrategia de "talla única" hacia la atención individualizada, proporcionando tanto una base teórica como una guía práctica para el manejo científico de la EA12,13.

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Revisión y perspectiva

Mecanismos patológicos centrales de As:

Factores de transcripción clave en el metabolismo de los lípidos
Un sello distintivo de la EA es la acumulación anormal de lípidos en la pared arterial, estrechamente relacionada con el control transcripcional desregulado del metabolismo de los lípidos, incluido el metabolismo del colesterol y los ácidos grasos. Los reguladores clave como los receptores X hepáticos (LXR), los receptores activados por proliferadores de peroxisomas (PPAR) y los SREBP controlan la homeostasis de los lípidos. La disfunción de estos factores de transcripción puede contribuir directamente a los trastornos metabólicos de los lípidos, promoviendo la progresión de la EA.

Receptores X hepáticos (LXR)
Los LXR, miembros de la familia de receptores nucleares, residen en el núcleo y actúan como factores de transcripción activados por ligandos. Sus ligandos endógenos, como el 22-hidroxicolesterol, permiten a los LXR detectar los niveles de colesterol intracelular. Tras la activación, los LXR forman heterodímeros con receptores retinoides X (RXR)14, uniéndose a elementos de respuesta LXR (LXREs) en promotores de genes diana, ejerciendo efectos reguladores duales15.

Los LXR activan los transportadores de casetes de unión a ATP A1 (ABCA1) y G1 (ABCG1), promoviendo la salida de colesterol de los macrófagos a HDL, reduciendo la acumulación de lípidos vasculares e inhibiendo la formación de placa16. Los LXR también regulan al alza SREBP-1c y la sintasa de ácidos grasos (FASN), mejorando la síntesis de ácidos grasos hepáticos17.

La activación excesiva de LXR puede empeorar la acumulación de lípidos hepáticos, pero su papel en la eliminación de colesterol en la pared vascular sigue siendo un objetivo terapéutico prometedor para la prevención y el tratamiento de la EA16 (Figura 1).

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Figura 1: Diagrama esquemático de los mecanismos patológicos centrales y el manejo de precisión de la estenosis arterial. Este diagrama describe los mecanismos patológicos centrales que subyacen a la aterosclerosis, enfatizando la acumulación de lípidos, la lesión endotelial y la inflamación crónica como impulsores clave del inicio y la progresión de la enfermedad. También vincula estos conocimientos mecanicistas con fenotipos de riesgo clínico, como el colesterol residual, los riesgos inflamatorios y metabólicos, lo que ilustra cómo las estrategias de manejo de precisión pueden alinear las intervenciones específicas con los perfiles individuales de los pacientes. Haga clic aquí para ver una versión más grande de esta figura.

Receptores activados por proliferadores de peroxisomas (PPAR)
Los PPAR son factores de transcripción nuclear activados por ligandos de la superfamilia de receptores de hormonas esteroides, expresados principalmente en el hígado18. La familia PPAR incluye tres isoformas: PPARα, PPARβ / δ y PPARγ, que regulan la oxidación de ácidos grasos, la utilización de glucosa y el metabolismo de las lipoproteínas para mantener la homeostasis energética.

PPARα, expresado principalmente en el hígado y el músculo esquelético, promueve la β-oxidación de ácidos grasos, reduce los niveles de triglicéridos (TG) y mejora la distribución de lípidos. PPARβ/δ regula la síntesis de ácidos grasos, con su activación aberrante relacionada con la acumulación de lípidos en la pared arterial19. PPARγ, enriquecido en adipocitos, mejora la sensibilidad a la insulina y la captación de glucosa, inhibiendo indirectamente la acumulación anormal de lípidos20. Clínicamente, las tiazolidinedionas (p. ej., rosiglitazona) modulan los niveles de glucosa y lípidos a través de la activación de PPARγ21,22.

La disfunción de PPAR está estrechamente relacionada con la obesidad, la resistencia a la insulina y la patogénesis de la EA. Por lo tanto, dirigirse a PPARα y PPARγ para el desarrollo de fármacos ofrece un enfoque prometedor para el manejo preciso de los lípidos.

Proteínas de unión a elementos reguladores de esteroles (SREBP)
La familia SREBP comprende factores de transcripción clave involucrados en la síntesis del colesterol y del receptor de LDL (LDL-R) 23. Incluye SREBP1 (isoformas 1a y 1c) y SREBP2, que regulan la biosíntesis y exportación de lípidos. SREBP-1a y SREBP-1c controlan principalmente el metabolismo de los ácidos grasos24, y su sobreactivación puede conducir a la acumulación de lípidos hepáticos y a la elevación de los triglicéridos circulantes.

SREBP2 regula la biosíntesis del colesterol activando enzimas como la HMG-CoA reductasa, mejorando la expresión de LDL-R y promoviendo la absorción de LDL en las células. Esto eleva el CT intracelular en los hepatocitos mientras reduce el LDL plasmático, manteniendo la homeostasis del colesterol celular25. La desregulación de esta vía aumenta el LDL-C y acelera la EA ( Figura 2).

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Figura 2: Mecanismos moleculares de regulación del metabolismo lipídico por parte de la familia SREBP. El esquema muestra cómo las isoformas de SREBP regulan el metabolismo de los lípidos. SREBP-1a y SREBP-1c controlan la síntesis de ácidos grasos, mientras que SREBP2 promueve la biosíntesis de colesterol a través de la activación de la HMG-CoA reductasa y la regulación positiva de la expresión del receptor de LDL. Estas acciones coordinadas mantienen el equilibrio del colesterol intracelular pero, cuando están desreguladas, contribuyen a la hiperlipidemia y la aterosclerosis. Haga clic aquí para ver una versión más grande de esta figura.

Los estudios han demostrado que los SNP en SREBP1 están relacionados con el riesgo de EA coronaria. Los estudios de casos y controles indican que los individuos con variantes específicas de SREBP1 tienen un riesgo reducido de EA coronaria izquierda26. Estos hallazgos sugieren que los polimorfismos SREBP1 pueden influir en la patogénesis coronaria de la EA a través de la síntesis de colesterol o las vías de transporte de lípidos. Los portadores del alelo protector tienen un riesgo entre un 30% y un 35% menor de depósito de lípidos y formación de placa, lo que destaca un objetivo potencial para la estratificación del riesgo cardiovascular con base genética y las intervenciones personalizadas.

Sinergia y desregulación en redes de factores de transcripción
Múltiples estudios han demostrado que los factores de transcripción involucrados en el metabolismo de los lípidos no actúan de forma independiente, sino que se coordinan a través de complejas redes de interacción. LXR-α, un regulador clave de la homeostasis del colesterol y la síntesis de ácidos grasos, regula al alza la expresión de SREBP-1c, promoviendo la síntesis de ácidos grasos27. La activación de SREBP-1c también puede estar mediada por una mayor actividad de PPARγ28. Este efecto regulador resulta de sus complejas interacciones, no de simples cambios aditivos en factores de transcripción individuales29.

Mecanismos por los que la disbiosis de la microbiota intestinal contribuye a la EA
La microbiota intestinal, una comunidad microbiana simbiótica, es esencial para mantener la homeostasis del huésped. Su abundancia y composición se regulan dinámicamente para adaptarse a los cambios internos y externos, manteniendo el equilibrio fisiológico o desencadenando alteraciones patológicas30. La microbiota intestinal influye directamente en la patología de la EA e indirectamente promueve la progresión de la enfermedad al modular los factores de riesgo ateroscleróticos31. Los metabolitos microbianos clave, incluidos el TMAO, los ácidos grasos de cadena corta (AGCC), los BA secundarios y los LPS, están estrechamente relacionados con el desarrollo y la progresión de la EA 32,33,34,35.

Vía TMAO en AS
El TMAO, un metabolito inducido por la dieta producido por la microbiota intestinal, está relacionado con un mayor riesgo de EA36. Regula al alza la expresión del receptor carroñero en los macrófagos, mejorando la absorción de Ox-LDL y la formación de células espumosas37. El TMAO también afecta la secreción hepática de ácidos biliares y el transporte inverso del colesterol. En las células endoteliales, promueve la inflamación, la apoptosis, el aumento de la permeabilidad y el estrés oxidativo, contribuyendo a la disfunción endotelial38. Además, el TMAO mejora la reactividad plaquetaria, regula al alza la expresión del factor tisular y promueve la adhesión de las células vasculares, facilitando la trombosis39. Estos efectos sobre los macrófagos, el hígado, las células endoteliales y las plaquetas aceleran colectivamente la progresión de la EA. El TMAO también aumenta la inestabilidad de la placa y promueve la ruptura, lo que lleva al infarto de miocardio, accidente cerebrovascular y otros eventos cardiovasculares, destacando su papel multifacético en la patogénesis de la EA40. Los principales mecanismos fisiopatológicos involucrados en la formación de placa aterosclerótica se ilustran en la Figura 3.

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Figura 3: Ilustración mecanicista de cómo el TMAO mejora el desarrollo de EA y trombosis. El esquema resume las acciones multifacéticas de TMAO en la aterosclerosis. El TMAO promueve la expresión del receptor eliminador de macrófagos y la formación de células espumosas, altera el metabolismo de los ácidos biliares hepáticos y el transporte inverso del colesterol, e induce inflamación endotelial, apoptosis y estrés oxidativo, lo que conduce a la disfunción vascular. También mejora la reactividad plaquetaria, la expresión del factor tisular y la adhesión vascular, acelerando colectivamente la progresión, la inestabilidad y la trombosis de la placa. Haga clic aquí para ver una versión más grande de esta figura.

Desregulación de los AGCC y la EA
Los AGCC, incluidos el acetato, el propionato y el butirato, son ácidos carboxílicos producidos por las bacterias intestinales a través de la fermentación de la fibra dietética en el ciego y el colon41. Como moléculas de señalización, los AGCC influyen en los procesos metabólicos, inmunológicos e inflamatorios. Sus principales receptores, GPR43 y Olfr, activan los mecanismos dependientes de la fosfolipasa C (PLC), estimulando la secreción de insulina y mejorando el metabolismo de la glucosa y los lípidos 42,43,44. La reducción de la producción de AGCC puede conducir a dislipidemia, ya que los AGCC inhiben la lipogénesis hepática45. Los AGCC también regulan al alza los genes implicados en el metabolismo del colesterol, como SREBP-2, LDL-R y CYP7A1, mejorando la absorción de colesterol y la excreción de ácidos biliares, reduciendo así el colesterol sérico46.

Además, los AGCC reducen la actividad de la enzima metabolizadora de lípidos hepáticos y regulan la distribución del colesterol entre el hígado y el torrente sanguíneo, lo que reduce los niveles séricos de triglicéridos y colesterol. También mejoran la función de barrera intestinal, modulan la permeabilidad epitelial, aumentan la saciedad e influyen en el microambiente microbiano intestinal47. La disbiosis de la microbiota intestinal reduce los niveles fecales de AGCC (p. ej., butirato, acetato, propionato), lo que perjudica la regulación del metabolismo de los lípidos.

Metabolismo de los ácidos biliares (BA)
Los BA son moléculas de esteroides anfipáticos que forman micelas mixtas con lípidos, lo que ayuda en la solubilización y absorción de los lípidos de la dieta. Los estudios clínicos han demostrado una correlación significativa entre los niveles séricos de ácidos biliares y la EA. En pacientes con enfermedad arterial coronaria, los niveles séricos de ácidos biliares totales en ayunas están elevados y se correlacionan positivamente con la gravedad de la enfermedad, prediciendo también de forma independiente el riesgo de aparición de la enfermedad48.

Los BA, además de ayudar a la digestión de lípidos, sirven como importantes moléculas de señalización. Se unen a receptores como FXR, TGR5 y S1PR249, participando en la transducción de señales intracelulares. La síntesis de BA es la principal vía catabólica para el colesterol, con dos vías biosintéticas principales: la vía clásica (neutra) y la vía alternativa (ácida). La vía clásica, catalizada por CYP7A1, es limitante de la velocidad y responsable de más del 75% de la síntesis total de ácidos biliares en condiciones fisiológicas50.

En el intestino, los BA ayudan en la solubilización y absorción de grasas dietéticas y vitaminas liposolubles51. Los estudios sugieren que la microbiota intestinal influye en el metabolismo de los lípidos en la sangre y los tejidos modulando la producción secundaria de ácidos biliares52. Por lo tanto, los BA son moduladores potenciales de AS53 (Figura 4).

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Figura 4: Ilustración esquemática del funcionamiento de la microbiota intestinal como órgano endocrino mediante la producción de metabolitos bioactivos que contribuyen a la EA. El diagrama destaca el papel de los ácidos biliares (BA) como agentes digestivos y moléculas de señalización. Los BA, sintetizados a través de vías clásicas y alternativas, facilitan la absorción de lípidos y actúan sobre receptores como FXR, TGR5 y S1PR2 para regular el metabolismo del colesterol y la función vascular. La microbiota intestinal modula aún más la composición de BA al generar ácidos biliares secundarios, vinculando el metabolismo de BA con la progresión de la aterosclerosis. Haga clic aquí para ver una versión más grande de esta figura.

El papel de FXR en la EA
FXR, un miembro de la superfamilia de receptores nucleares, se expresa principalmente en el hígado y el intestino delgado, donde regula el metabolismo de los ácidos biliares, los lípidos y la glucosa54. FXR es clave para mantener la homeostasis de ácidos biliares, colesterol y lípidos, y su disfunción está relacionada con enfermedades como la esteatosis hepática55, los cálculos biliares de colesterol56 y AS57.

Estudios recientes muestran que FXR es activado por los ácidos biliares. Tras la activación, FXR reduce la peroxidación lipídica al regular al alza los genes involucrados en la ferroptosis58. Wu et al.59 encontraron que la expresión intestinal de FXR se correlaciona con la progresión de la EA. La inhibición de FXR puede reducir la aterosclerosis al modular SMPD360. Además, FXR promueve la transferencia de fosfolípidos entre lipoproteínas y regula el metabolismo de HDL al controlar la transcripción del gen PLTP61.

Mecanismos de TGR5 en AS
TGR5, un mediador clave de la señalización de ácidos biliares, se expresa en varios tejidos y juega un papel crucial en la homeostasis metabólica, lo que lo convierte en un objetivo potencial para la EA y la prevención de la inflamación62. Sus efectos protectores están mediados principalmente por la regulación de las células inmunitarias, los órganos metabólicos y las células de la pared vascular63.

La actividad inflamatoria de los macrófagos se clasifica en dos fenotipos de polarización: M1, que es proinflamatorio, y M2, que es antiinflamatorio64. TGR5 suprime la inflamación al promover la polarización M265. También reduce la expresión de quimiocinas en macrófagos, inhibiendo su migración e infiltración66.

TGR5 reduce la actividad proinflamatoria de los macrófagos en la EA a través de la vía de señalización cAMP-NF-κB67,68. La activación de TGR5 reduce la expresión de CD36 y SR-A en macrófagos, lo que sugiere que puede inhibir la absorción de lípidos.

El deterioro de la señalización de TGR5, debido a la composición alterada de los ácidos biliares, la reducción de la expresión del receptor o la desensibilización, debilita sus efectos antiinflamatorios, el flujo de colesterol y la regulación metabólica. Estos déficits, combinados con hipercolesterolemia e inflamación crónica, aceleran la formación y desestabilización de placa aterosclerótica69. Por lo tanto, la activación dirigida de TGR5 es una estrategia terapéutica prometedora, que ofrece una intervención multidiana para la enfermedad cardiovascular aterosclerótica70. Más allá de las vías relacionadas con los ácidos biliares, otros sensores metabólicos también contribuyen a la protección vascular. En particular, se ha demostrado que la activación del eje de señalización AMPK/Sirt1/HIF-1α alivia la disfunción mitocondrial en condiciones hipóxicas, lo que ofrece información mecanicista adicional sobre el mantenimiento de la homeostasis vascular71. La Tabla 1 enumera los mecanismos moleculares clave y los objetivos en el metabolismo de los lípidos y la aterosclerosis.

Camino/ObjetivoPapel en el metabolismo de los lípidos / aterosclerosisEvidencia representativa
SREBP1/SREBP2Regular la síntesis de ácidos grasos y colesterol; SREBP2 mejora la expresión de LDL-R, afectando la absorción de colesterolSNP en SREBP1 relacionados con el riesgo de EA coronaria;
La desregulación de SREBP2 acelera la elevación de LDL-C
LXRActivar ABCA1 / G1 para promover la salida de colesterol; La activación excesiva puede empeorar la acumulación de lípidos hepáticosReducir la deposición de lípidos vasculares y la formación de placa
PPARα/γPPARα promueve la oxidación de ácidos grasos; PPARγ mejora la sensibilidad a la insulina; la disfunción conduce a la obesidad y la EALas tiazolidinedionas actúan a través de PPARγ para modular el metabolismo de la glucosa y los lípidos
Microbiota intestinal
(TMAO, SCFA, BA)		TMAO promueve la formación de células espumosas y la disfunción endotelial; Los AGCC mejoran la absorción/excreción de colesterol; Los BA regulan la absorción de lípidos y la señalización vascularTMAO elevado relacionado con la inestabilidad de la placa; Los AGCC mejoran el metabolismo del colesterol
Vías epigenéticas/inflamatoriasABCA1-seRNA, mTORC1 regulan el flujo de lípidos; La activación de NF-κB acelera la progresión inflamatoriaLos polimorfismos genéticos y la inflamación modulan la susceptibilidad a la EA

Tabla 1: Mecanismos moleculares clave y objetivos en el metabolismo de los lípidos y la aterosclerosis. Esta tabla resume los mecanismos moleculares clave y los objetivos involucrados en la desregulación del metabolismo de los lípidos y la progresión de la aterosclerosis. Destaca vías importantes como SREBP, LXR, PPAR y metabolitos de la microbiota intestinal, que desempeñan un papel crucial en la acumulación de lípidos, la homeostasis del colesterol y las respuestas inflamatorias. La tabla también incluye evidencia representativa de estudios recientes que relacionan estos mecanismos moleculares con el desarrollo de la aterosclerosis y posibles objetivos terapéuticos para el manejo de precisión.

Desafíos clínicos y terapia farmacológica combinada:

Estrategias de monoterapia

Agentes hipolipemiantes
La base patológica de la EA es la deposición anormal de lípidos en la pared vascular, lo que hace que la terapia hipolipemiante sea esencial72. Las estatinas, el tratamiento de primera línea, inhiben la HMG-CoA reductasa, reduciendo el LDL-C hasta en un 60% y aumentando modestamente el HDL-C. Las estatinas también estabilizan las placas y reducen la inflamación vascular73. Las estatinas comunes incluyen atorvastatina, rosuvastatina y simvastatina, con terapia de alta intensidad que reduce aún más el volumen de la placa74. Si bien la terapia intensificada con estatinas ofrece beneficios adicionales, las estatinas en dosis altas pueden causar efectos adversos, incluida la hepatotoxicidad y la miopatía75.

Para los pacientes intolerantes a las estatinas o aquellos que no alcanzan los niveles objetivo de LDL-C, los agentes sin estatinas son alternativas clave76. Los inhibidores de PCSK9 reducen el LDL-C en más del 50% al prevenir la degradación del LDL-R, reduciendo el riesgo cardiovascular. La ezetimiba reduce el LDL-C en un 18% como monoterapia, con efectos mejorados cuando se combina con estatinas. Los fibratos, como el fenofibrato, activan el PPARα, reduciendo los triglicéridos en un 30-50% y aumentando ligeramente el HDL-C, adecuado para la hiperlipidemia mixta77. La niacina puede regular los niveles de lípidos, pero está limitada por efectos secundarios como enrojecimiento y aumento de la glucosa en sangre. El uso prolongado de niacina requiere monitorear las enzimas hepáticas y la creatina quinasa para detectar efectos adversos relacionados con las estatinas78.

Agentes antiplaquetarios
En la progresión de la EA, la ruptura de la placa desencadena la activación plaquetaria y la trombosis, aumentando el riesgo de eventos cardiovasculares agudos79. Los fármacos antiplaquetarios reducen la actividad plaquetaria y previenen la trombosis al inhibir la activación80. Estos agentes son fundamentales para la prevención primaria y secundaria de la enfermedad cardiovascular aterosclerótica, mejorando el pronóstico. Inhiben la activación, adhesión y agregación plaquetaria, pero se debe lograr un equilibrio entre la prevención de la trombosis y el manejo de los riesgos de sangrado. Se necesita precaución en pacientes ancianos o con úlceras pépticas o coagulopatía81.

Limitaciones de la monoterapia tradicional
Aunque las estatinas reducen los eventos cardiovasculares adversos mayores (MACE)82, la monoterapia tiene limitaciones. Al inhibir la HMG-CoA reductasa, mejoran la actividad de LDL-R y reducen el LDL-C83,84, pero la eficacia está limitada a una reducción de ~60-70%85. Las dosis más altas aumentan los riesgos de trastornos musculares y diabetes86. Alrededor del 10-15% de los pacientes muestran intolerancia a las estatinas87, y el uso a largo plazo se asocia con disfunción hepática, rabdomiólisis, deterioro cognitivo y mayor riesgo de diabetes (RR 1,25), posiblemente a través de una sensibilidad reducida a la insulina o disfunción de células β88.

Los estudios clínicos muestran que la población china tiene una tolerancia significativamente menor a las estatinas en dosis altas en comparación con las poblaciones occidentales89. Cada duplicación de la dosis de estatinas reduce el LDL-C en solo alrededor del 6%77. Estos hallazgos resaltan la importancia de considerar tanto los riesgos metabólicos a largo plazo como la tolerancia a los medicamentos específicos de la población al desarrollar estrategias de tratamiento hipolipemiantes individualizadas90.

Los agentes antiplaquetarios, como la monoterapia con aspirina, tienen claras limitaciones en el manejo de la EA91. Si bien reducen el riesgo trombótico, no intervienen en la progresión de la placa, inhiben la inflamación de la placa, mejoran la función endotelial o mejoran la estabilidad de la placa, lo que limita sus beneficios clínicos92. Para abordar esto, se ha demostrado que la combinación de estatinas con otros medicamentos reduce significativamente el riesgo de eventos cardiovasculares adversos mayores (MACE)93.

Eficacia hipolipemiante de la terapia combinada

Eficacia hipolipemiante del fenofibrato combinado con estatinas
La simvastatina, un inhibidor de la HMG-CoA reductasa, se usa comúnmente para reducir el colesterol al inhibir su síntesis94. Sin embargo, su eficacia es limitada cuando se usa solo95. El fenofibrato, un fármaco de la clase de los fibratos, se usa a menudo para reducir los lípidos en pacientes con ASCVD96. La combinación de fenofibrato con simvastatina mejora los parámetros lipídicos y la función endotelial, ofreciendo mejores resultados que la monoterapia con simvastatina.

Eficacia hipolipemiante de ezetimiba combinada con estatinas
La ezetimiba inhibe la absorción de colesterol al bloquear la interacción entre el transportador de esteroles NPC1L1 en los enterocitos y el complejo de proteína adaptadora activado por colesterol AP-297. Esto reduce selectivamente la absorción de colesterol intestinal sin afectar los nutrientes liposolubles. La disminución de la transferencia de colesterol al hígado desencadena un aumento de la expresión de LDL-R, lo que mejora la eliminación de LDL del torrente sanguíneo98 (Figura 5).

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Figura 5: Diagrama de mecanismos de los efectos hipolipemiantes de las terapias combinadas. El esquema compara dos estrategias combinadas para la reducción de lípidos. El fenofibrato combinado con simvastatina mejora el control de lípidos y la función endotelial más allá de la monoterapia con estatinas. La ezetimiba combinada con estatinas reduce la absorción intestinal de colesterol a través de la inhibición de NPC1L1, lo que lleva a una regulación positiva de los receptores hepáticos de LDL y una mejor depuración de LDL. Estos mecanismos destacan enfoques complementarios para optimizar el manejo de lípidos en pacientes con ASCVD. Haga clic aquí para ver una versión más grande de esta figura.

Un estudio de 4.252 pacientes mostró que el cambio de la monoterapia con estatinas a la terapia combinada con ezetimiba dio lugar a una reducción adicional del 31,0% al 41,0% en los niveles de LDL-C99. Un estudio de cohorte de 6 años encontró que, entre los pacientes con síndrome coronario agudo y múltiples comorbilidades, la terapia combinada redujo el riesgo de rehospitalización y revascularización en comparación con la monoterapia con estatinas100.

Eficacia hipolipemiante de los inhibidores de PCSK9 combinados con estatinas

La PCSK9, sintetizada principalmente en el hígado, también es producida por los riñones, el intestino, las CMLV, las CE y los macrófagos101. Induce LOX-1 en las CMLV, formando un bucle "PCSK9-LOX-1" que impulsa la activación de macrófagos, la formación de células espumosas y la deposición de colesterol102. Al unirse a LDL-R en los hepatocitos, PCSK9 promueve la degradación del receptor y eleva el LDL-C plasmático103,104. La inhibición de esta interacción preserva el LDL-R, reduce el LDL-C y previene la ASCVD105.

Los inhibidores de PCSK9, como nuevos agentes hipolipemiantes, bloquean específicamente la unión de PCSK9 a LDL-R, inhibiendo la degradación de LDL-R, lo que da como resultado una regulación positiva de la expresión de LDL-R en las membranas de los hepatocitos y mejora su actividad funcional98. Este mecanismo mejora significativamente la capacidad del hígado para eliminar el LDL-C plasmático, reduciendo así el riesgo de eventos cardiovasculares 106,107,108,109. Un estudio clínico de 6 meses demostró que los inhibidores de PCSK9 redujeron significativamente el colesterol total, no HDL-C, LDL-C, triglicéridos, apoB y Lp(a), y todos los cambios alcanzaron significación estadística (p < 0,001). Cabe destacar que los niveles de LDL-C se redujeron en un 69,7% (59,1-78,3%)110. Cuando se combinan con la terapia con estatinas, los inhibidores de PCSK9 proporcionan una mayor eficacia hipolipemiante más allá de las estatinas solas, lo que destaca su valor como estrategia intensiva para la reducción del riesgo cardiovascular.

Estrategias terapéuticas innovadoras y manejo de precisión:

Nuevos medicamentos dirigidos

Inhibición de PCSK9 a través del silenciamiento del ARN
Inclisiran es un nuevo ARN de interferencia pequeña (ARNip) que se dirige a PCSK9103, inhibiendo su síntesis de ARNm a proteína en los hepatocitos111,112. PCSK9 es una proteína reguladora clave que media la degradación de los receptores de LDL en la superficie de los hepatocitos. La inhibición de este proceso hace que los receptores de LDL permanezcan en la superficie celular, lo que mejora significativamente la absorción de LDL-C y, por lo tanto, reduce los niveles séricos de LDL-C113,114. La eficacia de Inclisiran ha sido validada en múltiples ensayos clínicos, particularmente en la serie de estudios ORION. En el ensayo de fase II ORION-1, los pacientes que recibieron dos dosis de 300 mg (el día 1 y el día 90) mostraron una reducción promedio de LDL-C del 52,6% (intervalo de confianza: 48,1-57,1%) en el día 180115.

Por lo tanto, Inclisiran, una terapia de ARNip que inhibe la producción de PCSK9, es adecuada para pacientes con ASCVD o hipercolesterolemia familiar (HeFH) que requieren una mayor reducción de LDL. Se puede utilizar junto con estatinas en la dosis máxima tolerada o en combinación con ezetimiba. Para los pacientes intolerantes a las estatinas, Inclisiran ofrece una alternativa eficaz, aprovechando su mecanismo único de captación dirigida de hepatocitos116.

Inhibidores de la Lp(a)
La Lp(a) es un factor de riesgo residual clave para la enfermedad cardiovascular. La aleatorización mendeliana y los estudios genéticos confirman su fuerte asociación con la ASCVD y la estenosis de la válvula aórtica calcificada117,118. La Lp(a) promueve la aterotrombosis a través de su partícula similar a LDL, fosfolípidos oxidados (OxPL) y efectos antifibrinolíticos105. Los niveles elevados, como el LDL-C, aumentan el riesgo de ASCVD119. Las directrices internacionales reconocen ahora que la Lp(a) elevada es un factor de riesgo importante y recomiendan su medición para una mejor estratificación del riesgo120. Las estatinas reducen el LDL-C pero tienen poco efecto sobre la Lp(a)121, lo que provoca un creciente interés en terapias dirigidas específicamente a la Lp(a).

Nicholls et al.122 informaron resultados de fase I de Murapavaparina, el primer inhibidor oral de Lp(a). Mostró una farmacocinética dependiente de la dosis con picos plasmáticos a las 2-5 h, vida media de 12-67 h y sin acumulación después de dosis repetidas. Una dosis de 100 mg o más durante 14 días redujo la Lp(a) en un 63-65%, con efectos que duraron casi 2 meses, sin cambios significativos en el colesterol total, LDL-C o apoB. Los cambios de Lp(a) y apoB se correlacionaron moderadamente con el LDL-C, lo que respalda la seguridad y eficacia de la reducción de Lp(a)123. Como primer agente oral dirigido a la biosíntesis hepática de Lp(a), mostró una buena tolerabilidad sin efectos adversos importantes.

Fibratos para reducir el TG
Los estudios epidemiológicos, genéticos y clínicos proporcionan pruebas sólidas que relacionan los niveles elevados de triglicéridos plasmáticos (TG) con un mayor riesgo de ASCVD105. Los niveles elevados de TG son un marcador biológico clave para este riesgo, particularmente en lo que se refiere a partículas residuales aterogénicas.

Los fibratos son efectivos para reducir los niveles de TG y aumentar modestamente los niveles de HDL-C. Activan PPARα y lipoproteína lipasa (LPL), los cuales contribuyen a reducir el TG sérico y elevar los niveles de HDL-C. Los fibratos de uso común incluyen fenofibrato, bezafibrato y gemfibrozilo. Sin embargo, el gemfibrozilo debe evitarse en combinación con estatinas debido a los posibles efectos secundarios124.

Los ensayos clínicos sobre fibratos han mostrado resultados variables, pero la mayoría sugiere una reducción de los eventos cardiovasculares (CV). Un metaanálisis de 18 ensayos con 45.058 participantes encontró que los fibratos redujeron el riesgo relativo (RR) de eventos coronarios en un 13% (p<0,0001)125. En la Tabla 2 se muestran las terapias clínicas para la dislipidemia en la aterosclerosis.

TerapiaMecanismo de acciónBeneficios clínicosLimitaciones
EstatinasInhibir la HMG-CoA reductasa → ↓ síntesis de colesterol, ↑ LDL-R↓ LDL-C hasta 60%, estabilización de placaIntolerancia a las estatinas, riesgo residual, riesgo de diabetes
EzetimibeBloquea NPC1L1, ↓ absorción intestinal de colesterolMás ↓ LDL-C en un 18% (monoterapia) o ~31% cuando se combina con estatinasLimitado como monoterapia
Inhibidores de PCSK9
(Evolocumab, Alirocumab)		Prevenir la degradación de LDL-R, ↑ Eliminación de LDL↓ LDL-C 50-70%, reduce los eventos CVRuta de inyección de alto costo
Inclisiran (ARNip)Inhibe la síntesis de PCSK9 en hepatocitosAcción prolongada, buen cumplimientoLa seguridad a largo plazo aún está en estudio
FibratosActivar PPARα, ↓ TG, ↑ HDL-CReducir el riesgo CV en la hipertrigliceridemiaResultados variables; gemfibrozil + estatinas no son seguras
Inhibidores de la Lp(a)
(Pelacarsen, Muvalaplin)		Biosíntesis de Lp(a) objetivo↓ Lp(a) en un >60%, reduce el riesgo residualTodavía en ensayos clínicos

Tabla 2: Terapias clínicas para la dislipidemia en la aterosclerosis. Esta tabla compara varias terapias hipolipemiantes utilizadas en el tratamiento de la dislipidemia asociada con la aterosclerosis. Incluye terapias convencionales como estatinas y ezetimiba, así como tratamientos emergentes como inhibidores de PCSK9 e Inclisiran (siRNA). La tabla proporciona un resumen de sus mecanismos de acción, beneficios clínicos y limitaciones, ofreciendo una descripción general completa de las opciones de tratamiento actuales y futuras potenciales para pacientes con ASCVD.

Estrategias de manejo clínico para los lípidos en sangre:

Estrategia de gestión de lípidos en sangre de China
Las Guías Clínicas Chinas para la Prevención y el Tratamiento de la Dislipidemia en Adultos (Edición Revisada de 2016)126 definieron previamente los siguientes valores objetivo para los niveles de lípidos en sangre: TC < 6,2 mmol/L, TG < 2,3 mmol/L, HDL-C > 1,03 mmol/L y LDL-C < 2,6 mmol/L. Sin embargo, con el avance de la investigación clínica a gran escala y la acumulación de evidencia clínica de alta calidad en los últimos años, las "Directrices chinas para el manejo de lípidos en sangre (2023)" han evolucionado. Las nuevas guías han redefinido los valores objetivo de LDL-C para individuos con diferentes niveles de riesgo, con el objetivo de reducir eficazmente el riesgo de ASCVD, actualizando e iterando así los estándares de manejo de lípidos en sangre127 (Tabla 3 y Figura 6).

Categoría de riesgoObjetivo de LDL-C (mmol/L)Consideraciones especiales
Bajo riesgo<3.4Modificación del estilo de vida enfatizada
Riesgo medio/alto<2.6Estatinas como terapia de primera línea; considerar la combinación si el objetivo no se cumple
Riesgo muy alto<1,8 y reducción > 50% desde el inicioinhibidores de PCSK9 o Inclisiran; farmacocinética en pacientes chinos importante

Tabla 3: Valores objetivo de LDL-C en todas las categorías de riesgo en las Directrices chinas para el manejo de lípidos en sangre (2023). Esta tabla presenta los valores objetivo de LDL-C recomendados por las Guías chinas para el manejo de lípidos de 2023, estratificados por categorías de riesgo cardiovascular. Detalla los objetivos específicos de LDL-C para individuos de riesgo bajo, riesgo medio/alto y muy alto riesgo, enfatizando la importancia de los enfoques de tratamiento individualizados. La tabla también destaca consideraciones especiales para la población china, como las variaciones farmacocinéticas y las estrategias terapéuticas personalizadas.

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Figura 6: Valores objetivo de LDL-C recomendados en todas las categorías de riesgo en las Directrices chinas para el manejo de lípidos en sangre (2023). Este mapa de calor ilustra visualmente la reducción gradual de los objetivos de LDL-C con el aumento del riesgo cardiovascular. Se aconseja a las personas de bajo riesgo que mantengan el LDL-C <3,4 mmol/L, los grupos de riesgo medio/alto <2,6 mmol/L y los pacientes de muy alto riesgo <1,8 mmol/L junto con una reducción del ≥50% desde el inicio. Datos de las Directrices de la Sociedad China de Cardiología (2023)127. Haga clic aquí para ver una versión más grande de esta figura.

Los estudios epidemiológicos han demostrado que por cada reducción de 1 mmol/L en los niveles de colesterol de lipoproteínas de baja densidad (LDL-C), el riesgo de eventos cardiovasculares (CV) se reduce en aproximadamente un 21%128.

Estrategias internacionales de manejo de lípidos en sangre
Numerosos estudios internacionales muestran que reducir el LDL-C a niveles muy bajos reduce notablemente los eventos de ASCVD sin efectos adversos, lo que subraya sus beneficios duales para la eficacia y la seguridad. Los análisis post-hoc de los ensayos FOURIER y ODYSSEY OUTCOMES confirman la seguridad de la inhibición de PCSK9 en pacientes de alto riesgo, logrando LDL-C < 10 mg / dL con reducción continua de eventos. Sin embargo, no todos los pacientes con eventos cardiovasculares recurrentes requieren niveles tan bajos de LDL-C129.

La Asociación de Lípidos de la India (LAI) recomienda el LDL-C como objetivo lipídico primario, el C no HDL como objetivo coprimario y el Apo-B como secundario. El No-HDL-C, medible en el estado sin ayuno, debería complementar el LDL-C en el manejo. Los objetivos del tratamiento difieren según el riesgo: para riesgo bajo, LDL-C < 100 mg/dL, no HDL-C < 130 mg/dL, Apo-B < 90 mg/dL; para el riesgo moderado, LDL-C < 100 mg/dL (opcional < 70 mg/dL), no HDL-C < 130 mg/dL (opcional < 100 mg/dL) y Apo-B < 90 mg/dL, con umbrales progresivamente más bajos en los grupos de mayor riesgo130.

Desafíos y direcciones futuras:

Riesgo cardiovascular (CV) residual
Dada la fuerte asociación entre el colesterol de lipoproteínas de baja densidad (LDL-C) y la incidencia y mortalidad de ASCVD, las pautas actuales enfatizan la reducción de LDL-C como una estrategia central para el manejo de riesgos131,132. Aunque el LDL-C ha sido durante mucho tiempo el enfoque principal, muchos estudios muestran que incluso dentro de los rangos objetivo, los pacientes aún pueden experimentar progresión de la aterosclerosis y eventos cardiovasculares. Por lo tanto, la medición de LDL-C por sí sola es insuficiente para evaluar el riesgo residual, lo que genera interés en marcadores lipídicos alternativos133. La evidencia indica además que incluso en los objetivos recomendados (<1,4 mmol/L), persiste un riesgo vascular residual sustancial134. Más allá del LDL-C, el colesterol de lipoproteínas de no alta densidad (no HDL-C) y la lipoproteína (a) [Lp(a)] están fuertemente relacionados con el riesgo residual135,136. El No-HDL-C refleja todas las lipoproteínas aterogénicas excepto el HDL-C, incluidas las lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL) y las lipoproteínas de densidad intermedia (IDL)137,138, que desempeñan un papel clave en la aterosclerosis y la enfermedad de las arterias coronarias, especialmente cuando el LDL-C está bien controlado. La Lp(a) elevada es otro factor que no se aborda adecuadamente, que contribuye a la progresión de la enfermedad, la inestabilidad de la placa y la trombogénesis a través de su partícula similar a LDL, fosfolípidos oxidados y actividad antifibrinolítica139.

En consecuencia, el no HDL-C y la Lp(a) se consideran dos factores de riesgo residuales críticos más allá del LDL-C. Un creciente cuerpo de investigación respalda la incorporación de estos marcadores en la evaluación del riesgo clínico para establecer objetivos de tratamiento más precisos junto con el manejo convencional de LDL-C.

Importancia de la relación TG/HDL-C
Estudios recientes indican que la relación triglicéridos/colesterol HDL (TG/HDL-C) está fuertemente asociada con la EA y predice su progresión mejor que la LDL-C. Entre los parámetros lipídicos, muestra la correlación más fuerte con la gravedad de la EAC140. Incluso con un control estricto de LDL-C, persiste el riesgo residual, a menudo relacionado con TG/HDL-C elevado141,142. Múltiples estudios demuestran su superioridad sobre otros marcadores lipídicos en la predicción del riesgo de ASCVD143. A medida que aumenta la proporción, las partículas de LDL se vuelven más pequeñas y densas, acelerando la progresión de AS144. Weinstein et al.140 reportaron que un mayor TG/HDL-C se asocia con diversas condiciones cardiovasculares y resultados adversos, lo que respalda su papel como biomarcador. Una cohorte prospectiva de 9.368 participantes seguidos durante 20 años confirmó aún más esta asociación positiva con el riesgo de ASCVD. Sin embargo, una limitación clave es la ausencia de un límite145 universalmente aceptado. Mientras que algunos estudios proponen >2, otros recomiendan >2,5 o >3, restringiendo su aplicabilidad clínica como biomarcador estandarizado141,146.

Más allá de la epidemiología, una relación TG/HDL-C elevada indica un fenotipo aterogénico con restos ricos en triglicéridos, alteración del flujo de HDL y partículas de LDL más pequeñas y densas propensas a la penetración arterial y la oxidación147. Clínicamente, identifica el riesgo residual incluso cuando se controlan las LDL-C y las no HDL-C, asociándose con eventos, progresión de la placa y resultados adversos, mejorando así la estratificación del riesgo de prevención secundaria148. Prácticamente, se puede medir en un estado sin ayuno y se puede calcular fácilmente a partir de paneles lipídicos de rutina, lo que respalda su uso como marcador complementario con LDL-C y Lp(a) en la práctica diaria.

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Conclusiones

La desregulación del metabolismo de los lípidos está estrechamente asociada con el inicio y la progresión de la aterosclerosis (EA), y la dislipidemia sigue siendo uno de los factores de riesgo más modificables para esta afección. Esta revisión ha descrito los mecanismos moleculares subyacentes a la EA, las dianas clave implicadas en las anomalías lipídicas y diversas estrategias de intervención clínica. La investigación actual destaca los roles fundamentales de la regulación génica (p. e...

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Divulgaciones

Los autores declaran que no tienen conflictos de intereses. Los autores divulgan el uso de un modelo de lenguaje de inteligencia artificial (ChatGPT) solo para pulir el lenguaje en la preparación de este manuscrito de revisión. Todos los resultados fueron revisados y editados minuciosamente por los autores. ChatGPT se limitó estrictamente a mejorar la claridad y la expresión lingüísticas, sin participar en la generación de ideas, el análisis de datos, la interpretación o la redacción de conclusiones. Los autores realizaron todas las citas bibliográficas, la síntesis de la evidencia y las conclusiones de forma independiente en función de los estudios referenciados, asegurando tanto la precisión como el cumplimiento de los estándares académicos. Por lo tanto, el uso de ChatGPT se limitó únicamente a la optimización del idioma, mientras que el contenido científico y la contribución intelectual siguen siendo responsabilidad exclusiva de los autores.

Agradecimientos

Los autores declaran que no tienen financiación ni apoyo financiero para este trabajo.

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