Artículo de revisión

Diversas metodologías utilizadas para la investigación preclínica sobre la exposición prenatal al cannabis

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DOI:

10.3791/69557

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5 de junio de 2026

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1Departments of Pediatrics, University of New Mexico School of Medicine

En este artículo

Resumen

La investigación preclínica que involucra la exposición prenatal al cannabis (PCE) utiliza diversas metodologías para investigar cómo el cannabis, como el trans-delta-9-tetrahidrocannabinol (THC) y el cannabidiol (CBD), afecta a personas embarazadas y fetos en desarrollo. En esta revisión, presentamos las diversas técnicas in vitro e in vivo , incluyendo sus ventajas y limitaciones.

Resumen

La legalización del cannabis en Estados Unidos ha provocado un aumento del consumo humano, especialmente entre las embarazadas, lo que ha impulsado la necesidad de una investigación científica rigurosa sobre los posibles efectos en la salud de la persona y de los fetos en desarrollo. La investigación preclínica, especialmente incluyendo el trans-delta-9-tetrahidrocannabinol (THC) y el cannabidiol (CBD), ofrece oportunidades emocionantes y desafíos significativos. Sin embargo, la variabilidad en las formulaciones de cannabis, las vías de administración (es decir, por vía oral, inhalada, de aplicación tópica) y la dosificación presenta desafíos para evaluar la eficacia y la seguridad debido a diferencias en la farmacocinética y la biodisponibilidad. Comprender tanto los posibles beneficios como los riesgos del consumo de cannabis, incluidos los efectos a corto y largo plazo en embarazadas y fetos en desarrollo, es esencial para comprender los efectos del neurodesarrollo. En esta revisión, se utilizan métodos in vitro e in vivo , incluyendo ensayos celulares, modelos organoides, modelos animales, inteligencia artificial (IA) y aprendizaje automático (ML), para la investigación preclínica sobre la exposición prenatal a cannabinoides (PCE) para evaluar limitaciones metodológicas y las implicaciones para el desarrollo de tratamientos basados en la evidencia.

Introducción

Los organismos profesionales nacionales, incluidos el Colegio Americano de Obstetras y Ginecólogos (ACOG) y la Academia Americana de Pediatría (AAP), recomiendan que se suspenda o evite el consumo de cannabis en personas embarazadas o que planean quedarseembarazadas 1. A agosto de 2025, 24 estados y el Distrito de Columbia han legalizado el cannabis para uso recreativo enadultos 2 (Figura 1). El cannabis es la droga ilegal federalmente más utilizada en personas embarazadas3. Las tasas de exposición prenatal a cannabinoides (ECP) están aumentando, pasando del 5,5% de los embarazos en 2012 al 9% en 2022. La prevalencia del consumo de cannabis en el embarazo en Estados Unidos oscila entre el 3,9% y el 16%3. La planta Cannabis sativa contiene más de 500 compuestos químicos y 144 cannabinoides distintos responsables de sus propiedades psicoactivas ymedicinales, siendo las dos más comunes el trans-delta-9-tetrahidrocannabinol (THC) y el cannabidiol (CBD). El THC es el principal cannabinoide psicoactivo responsable del subidón del cannabis y su potencialadictivo. La cantidad de THC en la flor de cannabis ha aumentado rápidamente en las últimas dos décadas, pasando del 5% en los años 90 a más del 40% en los últimosaños.

El consumo entre la población embarazada probablemente está aumentando en parte debido a la percepción común de que el cannabis ayuda con la ansiedad, el estrés, el sueño y la depresión, además de aliviar el dolor y las náuseas. También existe la idea errónea de que el cannabis es una alternativa más segura a los fármacos debido a que se percibe como algo natural 6,7. Sin embargo, el consumo de cannabis durante el embarazo provoca la exposición del feto en desarrollo, ya que el THC puede atravesar la placenta y unirse a los receptores endocannabinoides - receptores cannabinoides (CB) 1 y 2. Estos receptores se expresan en los tejidos reproductores y la placenta, y su presencia es detectable en el cerebro fetal tan pronto como enla semana 14 de lagestación 8,9. Tras su consumo por parte del embarazo, el THC entra rápidamente en el torrente sanguíneo, alcanzando los niveles máximos plasmáticos entre 3 y 10 minutos normalmente tras lainhalación 10 y 1-2 horas tras la ingestiónoral 11. Como el consumo crónico de cannabis provoca acumulación y almacenamiento en los tejidos adiposos, la presencia de THC puede persistir durante el embarazo incluso si el consumo activocesa a 11. Tras el parto, los bebés pueden estar expuestos a través de la lechematerna 12. Los estudios han demostrado que el THC puede detectarse en la leche materna hasta 6 días después de un solouso, 13, y hasta 6 semanas en el uso crónico debido a su acumulación en las reservas degrasa 11,14.

Se sabe que existen riesgos tanto para la persona embarazada como para el feto en desarrollo en el entorno del consumo de cannabis. La persona embarazada que consume cannabis tiene un mayor riesgo de múltiples complicaciones, incluyendo hipertensión gestacional, preeclampsia y desprendimiento placentario, incluso después de ajustar por factores de confusión. Se ha demostrado que el PCE está asociado de forma independiente con un aumento de la probabilidad de parto prematuro, ser pequeño para la edad gestacional y bajo peso al nacer en el bebé15,16. El desarrollo anormal tras la ECP persiste en la adolescencia y la edad adulta, con una disminución en el rendimiento de la memoria, el control de impulsos, la resolución de problemas y el desarrollo verbalalterados 17,18,19. No se ha demostrado que ninguna cantidad de cannabis sea segura para su uso durante el embarazo o durante la lactancia 1,3.

El cannabis puede procesarse en diversas formas para su consumo, incluyendo productos orales (por ejemplo, comestibles, cápsulas/tabletas, tinturas, pastillas/películas, tés), productos inhalados (por ejemplo, fumados, vapeadores, concentrados, sprays) o aplicados a la piel (por ejemplo, cremas, lociones, bálsamos, parches). Entre estos, fumar sigue siendo el método dominante de uso, aunque las tendencias recientes muestran un aumento en el consumo de comestibles y vapeo entre adultos20. Es importante destacar que la vía de exposición puede influir en el inicio y duración de la acción; al inhalarse, el THC se absorbe rápidamente, lo que conduce a altos niveles plasmáticos y a una aparición más rápida de los efectos. Tomado por vía oral, presenta un inicio tardío, pero la duración de la acción es mayor. La absorción sistémica de las formas tópicas y sublinguales es variable21. También se están desarrollando métodos de administración novedosos para mejorar su entrega dirigida y la biodisponibilidad. Con el desarrollo continuo de nuevos modelos, es importante revisar el estado actual de la literatura, considerando estandarizar los paradigmas de exposición siempre que sea posible para mejorar la aplicabilidad de los resultados.

Alcance y estructura
Esta revisión centrada en métodos resumirá y comparará modelos preclínicos y paradigmas de exposición utilizados para estudiar el cannabis/cannabinoides en el PCE, y discutirá las implicaciones para el rigor y la traducción. Se realizó una búsqueda bibliográfica en PubMed para artículos publicados hasta 2026. Las palabras clave incluían: exposición prenatal a cannabinoides/cannabis/marihuana, modelos preclínicos, impacto de los cannabinoides en el embarazo y resultados descendientes. Los criterios de inclusión fueron el idioma inglés, estudios preclínicos centrados en el ECP, y podían incluir investigación original, revisiones o metaanálisis.

Es importante conectar la heterogeneidad del mundo real con las múltiples formas y potencias variables disponibles, y considerar por qué las elecciones metodológicas preclínicas (ruta, formulación, dosis, momento) afectan a las conclusiones. Deben tomarse en cuenta consideraciones importantes al diseñar modelos y interpretar publicaciones relacionadas con el PCE, incluyendo los detalles del modo de exposición, dosis, frecuencia y duración de la exposición.

Revisión y perspectiva

La investigación preclínica sobre el PCE desempeña un papel crucial en la comprensión de los complejos efectos de cannabinoides como el THC y el CBD antes de la implementación de ensayos en humanos, con los enfoques utilizados que tienen múltiples ventajas, incluyendo el control de condiciones experimentales, como la dosis, la vía de administración y factores ambientales. Los modelos animales y los estudios in vitro pueden ayudar a desentrañar los mecanismos biológicos y moleculares subyacentes de acción del cannabis debido a la capacidad de controlar factores ajenos. La investigación preclínica sobre PCE es un complemento esencial a la investigación clínica sobre cannabinoides, donde surgen preocupaciones éticas por la administración de cannabinoides, especialmente en poblaciones vulnerables. Se necesitan estudios adicionales para comprender mejor el potencial neuroprotector y limitar el riesgo del consumo de cannabis.

Modelos in vitro
Los modelos in vitro ofrecen una forma de estudiar respuestas celulares específicas de forma más aislada y definida, pero presentan una limitación importante debido a la incapacidad de replicar sistemas complejos de todo el cuerpo. Se emplean modelos in vitro de consumo de cannabis para estudiar los efectos del cannabis y sus componentes sobre células y tejidos fuera de un organismo vivo. Estos modelos son valiosos para investigar los mecanismos biológicos del cannabis, evaluar sus posibles efectos terapéuticos y evaluar los riesgos potenciales asociados al consumo. Las líneas celulares trofoblastas placentarias se han utilizado para estudiar la disfunción placentaria y la transferencia materno-fetal de cannabinoides. Un estudio utilizó una línea celular de trofoblastos extravillosos humanos (HTR8/SVneo) para analizar el efecto del THC en la proliferación celular (tras exposición durante 48 horas), la invasión y la función mitocondrial, y encontró que la proliferación e invasión celular se redujeron significativamente y que la función mitocondrial se vio afectadanegativamente 22. Otro estudio utilizó una línea celular de trofoblastos humanos derivada de un coriocarcinoma (células BeWo), que se emplean frecuentemente para estudiar el intercambio de nutrientes placentarios y el estrés metabólico inducido por el THC. Se encontró que provocaba una reducción en la secreción de gonadotropina coriónica humana (hCG) y la producción de lactógeno placentario humano y factor de crecimiento de insulina 2, tres hormonas conocidas por ser importantes para facilitar el crecimientofetal 23 (Figura 2).

Un modelo farmacocinético basado en la fisiologia (PBPK) es un ejemplo de modelo in vitro en el que la modelización matemática combina datos in vitro con otra información (por ejemplo, fisiología humana) con el objetivo de predecir el comportamiento farmacocinético. Se desarrolló un modelo PBPK para THC y 11-hidroxi-delta-9-tetrahidrocannabinol (11-OH-THC). El 11-OH-THC es el principal metabolito activo delTHC 24, que es muy potente y de mayor duración. El THC se administró por inhalación y se administró por vía intravenosa a un grupo sano no embarazado para verificar el modelo. El modelo se utilizó después para extrapolar y predecir la exposición al THC en personas embarazadas, debido a las preocupaciones éticas de administrar THC a una poblaciónembarazada 24,25.

Estos estudios in vitro son importantes para investigaciones específicas, pero una limitación importante es la incapacidad para investigar resultados más complejos, como el desarrollo generalizado o los impactos multisistémicos. Los modelos no recapitulan completamente la complejidad y relevancia fisiológica de los sistemas in vivo debido a la falta de interacción completa entre diferentes tipos celulares y tejidos.

Modelos organoides
El modelo organoide proporciona mini órganos tridimensionales (3D) a partir de células madre, que imitan la complejidad del tejido humano y, por tanto, pueden abordar algunas de las limitaciones de los modelos in vitro. Sin embargo, los modelos organoides a menudo carecen de componentes vitales como las células inmunitarias y los vasos sanguíneos, lo que impide que se utilicen para estudiar interacciones sistémicas complejas. Los modelos organoides sirven de puente entre los cultivos celulares tradicionales y los modelos animales al proporcionar sistemas 3D relevantes para humanos que predicen mejor el comportamiento real de los fármacos (Figura 2). Los organoides están demostrando ser herramientas valiosas para investigar los efectos del cannabis, especialmente en el cerebro en desarrollo. Se han generado organoides específicos de regiones cerebrales con patrón para el hipocampo26 y elcerebelo 27, así como para otras áreas cerebrales, con el fin de proporcionar una forma de modelar el desarrollo y las enfermedades cerebrales humanas. Las investigaciones que utilizan organoides cerebrales han revelado importantes conocimientos sobre el impacto del cannabis y sus componentes en el cerebro, especialmente el THC yel CBD 28,29,30.

Un estudio de Ao et al. modeló la ECP utilizando células madre embrionarias humanas (hESC) para ensamblar y cultivar organoidescerebrales 28. Bajo la exposición al THC en chip, los organoides cerebrales mostraron una maduración neuronal reducida, regulación a la baja de los receptores CB1, deterioro del crecimiento de neuritas y reducción del disparo neuronal espontáneo. Este hallazgo pone de manifiesto el posible impacto negativo del THC en el desarrollo cerebral, especialmente en la maduración de las neuronas corticales. Miranda et al. utilizaron dos líneas de células madre pluripotentes inducidas humanas (hiPSCs) para diferenciarse en células neuronales y expusieron las células al THC y CBD desde el día 19 hasta el día 30 de diferenciación a concentraciones 29-10 μM. Esto condujo a la formación de neuronas funcionalmente afectadas y pone de manifiesto una posible explicación para la relación entre la ECP y los trastornos psiquiátricos. Las neuronas tratadas con THC también mostraron alteraciones sinápticas y en la señalización de glutamato. Así, los modelos organoides han revelado un impacto negativo del THC en ciertos tipos de células cerebrales.

Debido a las preocupaciones éticas relacionadas con la administración de cannabis a personas embarazadas, los organoides pueden ofrecer un enfoque invaluable para estudiar los efectos de la exposición durante el desarrollo prenatal, un periodo en el que el cerebro es especialmente vulnerable. Los modelos tradicionales celulares y animales tienen limitaciones para representar plenamente el sistema nervioso humano, lo que convierte a los organoides en un sistema más adecuado para investigar el impacto de la exposición al cannabis en el desarrolloneuronal 31. Aunque la investigación sobre organoides ha avanzado significativamente, aún quedan por abordar desafíos como la reproducibilidad y la heterogeneidad dentro de los cultivos organoides. La falta de vascularización en organoides es otra limitación, aunque se están explorando enfoques de bioingeniería para superar este problema. La investigación futura utilizando organoides será crucial para comprender de forma integral los efectos del cannabis en el sistema nervioso en desarrollo e informar las políticas públicas y las directricesmédicas 30.

Modelos in vivo
Este tipo de modelo es más específico y fiable para observar efectos biológicos y evaluar toxicidad, metabolismo y eficacia general. Debe prestarse precaución al interpretar los resultados, ya que los resultados no se traducen directamente a la población humana. Los modelos preclínicos in vivo del uso de cannabis pueden estudiar los efectos de cannabinoides como el THC y el CBD sobre el comportamiento, la función cerebral y los posibles efectos terapéuticos. Estos modelos ayudan a los investigadores a entender cómo el cannabis afecta al cuerpo y al cerebro, y son fundamentales para desarrollar posibles tratamientos para problemas relacionados con el cannabis y otras condiciones. Estos modelos permiten explorar cómo el cannabis influye en los procesos en un entorno controlado y sus efectos en los resultados metabólicos, cardiovasculares y delneurodesarrollo 11. En estos modelos se utilizan varias especies diferentes, que van desde nematodos hasta primates no humanos (Figura 3).

Una especie comúnmente utilizada es Caenorhabditis elegans (C. elegans), debido a la superposición genética con los humanos (60%-80% de superposición estimada) con una vida corta de 2-3 semanasy 32. Son útiles para estudiar el desarrollo básico a nivel celular, molecular y genético. C. elegans posee un ECS funcional, compuesto por ligandos endocannabinoides, enzimas y receptores, aunque son más primitivos que los sistemasmamíferos 33. Modelos que utilizan C. elegans están investigando el impacto de la exposición prenatal al cannabis y la toxicidad por cannabis

La mosca de la fruta, Drosophila melanogaster, es otro modelo utilizado para estudiar el efecto del cannabis en la función cerebral y la longevidad. Tiene una esperanza de vida relativamente corta (50-90 días) y un genoma similar al de los humanos (70%). Tienen un sistema nervioso bien cartografiado, lo cual es útil para investigar la función cerebral34. Sin embargo, un inconveniente es la ausencia de estructuras cerebrales complejas, como el hipocampo, y la ausencia deECS 35.

El sistema endocannabinoide (SEC) está altamente conservado entre las especies de vertebrados, especialmente en roedores y primates no humanos (NHP)35. Gracias a su alta conservación, permite la investigación traslacional donde los hallazgos son aplicables en gran medida a la salud y la enfermedad humana. Al igual que C. elegans, el pez cebra (Danio rerio) se utiliza para modelar la exposición preclínica al cannabis y tiene una esperanza de vida de aproximadamente 3 años y un genoma similar al de los humanos. Los peces cebra tienen receptores funcionales de SEC/cannabinoides, lo que los convierte en un organismo modelo común para estudiar la función y el desarrollo temprano de los cannabinoides. El pez cebra es útil para estudios de desarrollo debido al rápido desarrollo de embriones y larvas, y su transparencia corporal es notable durante las primeras etapas del desarrollo. Por ello, los peces cebra se han utilizado para investigar los efectos del cannabis en la embriogénesis, el comportamiento, el desarrollo neuronal y laneuroinflamación 36.

Aunque son menos comunes, los modelos de embrión de pollo pueden utilizarse para investigar el impacto de la exposición al cannabis. Este modelo ha demostrado efectos embriótóxicos y una disminución de la viabilidad embrionaria tras la administración de THC en el inicio delembarazo 37. Aunque este modelo puede tener un uso limitado, tiene el potencial de ofrecer una visión sobre preguntas específicas que pueden ser difíciles de responder debido a limitaciones éticas.

Un modelo in vivo ampliamente utilizado son los roedores (ratones y ratas de diversas cepas), debido a sus similitudes genéticas y fisiológicas con los humanos38,39. Los ratones, especialmente, pueden ser manipulados genéticamente, lo cual puede ser una granventaja 40. Las ratas son más complejas en comportamiento, por lo que son útiles para estudiar las interacciones sociales, el aprendizaje y la memoria, el miedo y la ansiedad, con cambios en estos observados tras la ECP en humanos41,42. Los roedores comparten un sistema endocannabinoide (SEC) similar con receptores CB, ligandos endógenos y enzimas responsables de la biosíntesis y degradación de los endocannabinoides. Existen numerosos modelos que utilizan roedores para investigar múltiples aspectos de la exposición al cannabis. Una de las desventajas del modelo de roedores es que su periodo gestacional es mucho más corto que el de los humanos, lo que provoca que una parte significativa del desarrollo cerebral ocurra después del nacimiento.

Por último, los modelos NHP ofrecen un mayor grado de relevancia traslacional para los humanos debido a similitudes biológicas y conductuales más estrechas, especialmente en áreas como la recompensa, la cognición, la memoria, la coordinación motora y elneurodesarrollo 43. Los modelos NHP más populares son los macacos rhesus y los monos ardilla. Los monos ardilla pueden autoadministrarseTHC 44 de forma fiable, lo que permite estudiar los efectos gratificantes del cannabis y evaluar posibles tratamientos para el trastorno por consumo de cannabis (CUD). Los macacos rhesus pueden comer galletas con THC de forma fiable, y se ha comprobado que es perjudicial para el desarrollo y función pulmonar de ladescendencia. Aunque el beneficio de una ingestión constante permite alterar la dosis, el coste y los requisitos regulatorios suelen dificultar que muchos científicos desarrollen modelos NHP, a pesar de sus beneficios traslacionales.

Todos los modelos in vivo tienen el factor complicado de cómo se administra el cannabis y la dosis utilizada. El cannabis puede consumirse de varias maneras, y históricamente se utilizaba la inyección de un componente del cannabis a través de IP o subcutánea (SC). La inyección puede generar un papel mayor en el metabolismo de primer paso y retrasar la aparición de los efectos en comparación con otros métodos de administración. El gavage también se ha utilizado frecuentemente cuando se desea la ingestión oral y tiene la ventaja de que el cannabis está expuesto al sistema gastrointestinal. Aunque estos enfoques pueden ser apropiados, el uso de inyecciones y gavage puede causar un estrés significativo a los animales (y cambios fisiológicos), con preocupaciones sobre la traducibilidad clínica. Los investigadores continúan explorando vías alternativas de administración y desarrollando métodos que reflejen mejor los patrones de consumo de cannabis en humanos, como modelos de inhalación de vapor y diversos productos orales, con el objetivo de mejorar el valor traslacional de la investigación preclínica. Estudios adicionales han investigado cómo el cannabis afecta a la ansiedad y a los comportamientos similares a la depresión, así como a la función cognitiva (aprendizaje, memoria y atención). Los estudios de ECP hasta la fecha demuestran de forma consistente deterioros cognitivos y afectivos conductuales duraderos, similares a los reportes en humanos41,46

Se están utilizando modelos para estudiar el consumo voluntario, especialmente con comestibles con THC, para comprender mejor cómo afecta el cannabis a las personas que eligen consumirlo por vía oral. Ejemplos ilustrativos de paradigmas de dosificación oral voluntaria incluyen un modelo que utiliza gelatina de chocolate (THC-E-gel) para fomentar el consumo voluntario de dosis altas en ratonesde 47 años y otro modelo de consumo voluntario mediante mini galletas de chocolate y mantequilla de cacahuete mezclada con THC para una exposición prenatal moderada al THC enratas de 48 años. El consumo voluntario tiene la ventaja de eliminar el estrés de la administración del gavage, pero la limitación es que la dosis puede variar según el consumo real, por lo que pueden ser necesarias mediciones séricas para interpretar la dosis recibida.

Los modelos animales son valiosos para estudiar objetivos complejos, incluidos déficits conductuales y cambios neuropatológicos, que no pueden evaluarse in vitro. Los modelos animales también pueden evaluar tratamientos que puedan ayudar a reducir el consumo de cannabis y prevenir recaídas en modelos de adicción. Proporcionan un medio para estudiar aspectos del consumo y abuso de cannabis que serían difíciles o imposibles de investigar en humanos por razones éticas.

El panorama de los estudios preclínicos está cambiando, impulsado principalmente por los avances tecnológicos. Aunque los modelos animales tradicionales siguen siendo relevantes, hay una adopción creciente de metodologías innovadoras debido a la limitación de los modelos animales. En concreto, las diferencias en especies, las consideraciones éticas y el hecho de que los modelos animales pueden no recapitular con precisión las respuestas humanas siguen impulsando el desarrollo de nuevos enfoques. La modelización computacional ofrece datos más relevantes para humanos y para preguntas científicas específicas y puede reducir la necesidad de pruebas en animales.

Inteligencia artificial (IA) y aprendizaje automático (ML)
La IA y el aprendizaje automático están transformando los estudios preclínicos (Figura 2). El aprendizaje automático se utiliza cada vez más en la investigación relacionada con el cannabis para mejorar el análisis y la modelización de datos. Una revisión de alcance realizada por Ng et al. destacó que los algoritmos de aprendizaje automático pueden utilizarse para predecir riesgos y factores que contribuyen al consumo de cannabis y para extraer información sobreel cannabis 49. Un desafío asociado al algoritmo fue la introducción de sesgos en los resultados. La IA y el aprendizaje automático generan datos relevantes para humanos, pero dependen mucho de la calidad y naturaleza de los datos con los que se entrenan, por lo que se pueden introducir sesgos en los resultados.

La investigación preclínica es esencial para comprender los múltiples efectos del cannabis y los cannabinoides. La Tabla 1 compara las clases modelo preclínicas discutidas en esta revisión con las principales ventajas y limitaciones. Mediante la utilización de diversos modelos animales y la mejora continua de metodologías, los científicos trabajan para proporcionar la evidencia necesaria para desarrollar medicamentos a base de cannabis seguros y eficaces y informar las decisiones de salud pública.

Conclusiones

La investigación de calidad sobre las metodologías de exposición al cannabis, incluidos los modelos de exposición prenatal, es muy importante. Los enfoques de investigación preclínica ofrecen herramientas valiosas para comprender los complejos efectos del cannabis, identificar posibles aplicaciones terapéuticas y desarrollar tratamientos seguros y eficaces para las condiciones relacionadas con el cannabis. Con un aumento en el uso entre las embarazadas, estos hallazgos preclínicos son prometedores, pero es crucial destacar que estos estudios presentan limitaciones clave (Tabla 1), incluyendo la incapacidad de los experimentos in vitro para replicar sistemas corporales completos, la reproducibilidad/heterogeneidad de organoides y la falta de vascularización, las diferencias entre especies en modelos animales y el riesgo de sesgo de IA/ML. Además, las barreras regulatorias en la investigación preclínica sobre cannabis pueden dificultar el acceso a los materiales de investigación y crear desafíos administrativos. El cannabis sigue siendo una sustancia de la Lista I, sujeta al nivel más alto de supervisión regulatoria, lo que indica un alto potencial de abuso y no un uso médico aceptado a nivel federal, aunque se ha recomendado pasar a una sustancia de la Lista III para usomédico 50.

Las futuras direcciones en la investigación preclínica, especialmente centradas en el uso prenatal, deben incluir la estandarización de paradigmas de exposición siempre que sea posible para mejorar la alineación traslacional entre modelos. Las variaciones en la potencia de los productos utilizados (contenido y pureza de cannabinoides, concentraciones mucho más altas de THC) y en la comparabilidad de la formulación siguen siendo grandes obstáculos para comparar estudios en este momento. Se deben tener en cuenta las dosis, la vía de administración y el momento gestacional (trimestre) de exposición para permitir la traducción a los resultados clínicos. Además, se debe realizar investigación preclínica para analizar factores ambientales como la vivienda, la crianza y el estrés. El uso de modelos preclínicos es especialmente importante para personas embarazadas y fetos en desarrollo, para quienes no sería ético realizar ensayos clínicos.

Los estudios clínicos en humanos son esenciales para comprender mejor cómo estos hallazgos se traducen en resultados reales, dado que los beneficios parecen existir en indicaciones específicas. El cannabis puede aliviar el dolor crónico/neuropático51,52 y las náuseas y vómitos53,54. El cannabis también tiene varios efectos perjudiciales, incluyendo un aumento de la anemia materna durante el embarazo y problemas neonatales como la reducción del peso al nacer y la necesidad de tratamientos intensivos. Por ello, la actual escasez en la literatura exige una combinación reflexiva de trabajos preclínicos rigurosos metodológicamente y estudios en humanos para determinar las indicaciones más seguras y efectivas para el consumo de cannabis.

En resumen, los estudios preclínicos desempeñan un papel crucial en avanzar en nuestra comprensión del cannabis y sus posibles aplicaciones terapéuticas. Estos estudios aportan valiosas perspectivas sobre los mecanismos de acción, los posibles beneficios y los posibles riesgos del cannabis, allanando el camino para futuros ensayos clínicos y el desarrollo de nuevas terapias basadas en cannabis, además de informar las decisiones de salud. Existe una fuerte evidencia de que el consumo de cannabis durante el embarazo supone un riesgo neurodesarrollativo significativo. De cara al futuro, la investigación traslacional que vincule el trabajo humano y animal es importante para pintar un cuadro del daño causado por el PCE y, eventualmente, encontrar una forma de superar o tratar algunos de los efectos devastadores que se producen.

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Figura 1: Cronología de la legalización del cannabis recreativo en Estados Unidos. A partir de 1970, se promulgó la Ley Integral de Control y Abuso de Drogas (CSA). Esta ley federal estableció la regulación de la fabricación, distribución y posesión de sustancias controladas, incluido el cannabis. El Congreso de los Estados Unidos no puede obligar a los estados a reflejar o seguir las leyes federales, lo que resulta en que los estados aprueben leyes locales que regulen la legalidad de sustancias como el cannabis. Los primeros estados en legalizar el uso recreativo del cannabis incluyeron Washington y Colorado en 2012. Desde entonces, 24 de los 50 estados y el Distrito de Columbia han legalizado el uso recreativo del cannabis. Por favor, haz clic aquí para ver una versión ampliada de esta figura.

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Figura 2: Organoides in vitro y modelos de IA. Los modelos in vitro , como las líneas de cultivo celular, ayudan a estudiar componentes de células y tejidos fuera de un organismo vivo. Los organoides son cultivos de tejidos tridimensionales que imitan la arquitectura y funcionalidad de los órganos humanos. Estos modelos van desde organoides cerebrales hasta organoides cerebrales humanos. Las líneas de células madre también se utilizan comúnmente en estudios sobre cannabis. La inteligencia artificial (IA) y el aprendizaje automático (ML) se han utilizado más recientemente para desarrollar modelos que impactan en la investigación del cannabis. Por favor, haz clic aquí para ver una versión ampliada de esta figura.

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Figura 3: Modelos in vivo . Una representación de modelos in vivo que se utilizan comúnmente en estudios preclínicos sobre cannabis, que incluyen animales como nematodos y primates no humanos. Estos modelos pueden ayudar a estudiar el comportamiento, la función cerebral y los posibles efectos terapéuticos, entre otras áreas de interés. Por favor, haz clic aquí para ver una versión ampliada de esta figura.

Método utilizadoVentajas claveLimitaciones
In Vitro Experimentos Alto control sobre los parámetros experimentalesIncapaz de replicar sistemas complejos de todo el cuerpo / procesos biológicos
Ventajas éticas frente a los estudios en animales y humanosNo puede captar los efectos sistémicos de los compuestos en todo el cuerpo
Aislar respuestas celulares específicas y mecanismosHallazgos que no se pueden trasladar directamente a efectos in vivo
Susceptible a cribado de alto rendimiento
De bajo coste y normalmente relativamente rápido
Modelos organoidesProporcionar sistemas 3D relevantes para humanosA menudo con una reproducibilidad limitada
Puede analizar el comportamiento real de las drogasCarezcan de componentes vitales como células inmunitarias y vasos sanguíneos (vascularización)
Efectos compuestos en órganos humanosSuministro limitado de oxígeno y nutrientes
Efectos de los compuestos en el desarrollo neuronalHeterogeneidad
Experimentos in vivoEntorno controlado (dosis y administración)Diferencias entre especies
Ventajas éticas frente a los estudios humanosDesventaja ética
Modelos de autoadministraciónLos hallazgos normalmente no pueden traducirse directamente a respuestas humanas
Modelos de inhalación de vaporRegulaciones estrictas y estándares de cumplimiento
Puede estudiar los efectos sobre el comportamiento, la función cerebral y los efectos terapéuticosCaro y que lleva mucho tiempo
Ayudar a informar las decisiones de salud pública
IA/MLDatos relevantes para humanosPotencial de introducción de sesgos en los resultados
Reducir la necesidad de investigación con animales
Predicción de riesgos y factores que contribuyen al uso de compuestos

Tabla 1: Ventajas y limitaciones clave de los distintos métodos utilizados en la investigación preclínica sobre la exposición prenatal al cannabis.

Divulgaciones

Los autores no tienen conflictos de interés que revelar.

Agradecimientos

Apoyado por la subvención del Comité de Asignación de Investigación del Centro de Ciencias de la Salud de la Universidad de Nuevo México, el Departamento de Pediatría de la Universidad de Nuevo México y la División de Neonatología de la Universidad de Nuevo México.

Referencias

  1. Ryan, S. A., Ammerman, S. D., O'Connor, M. E. Marijuana Use During Pregnancy and Breastfeeding: Implications for Neonatal and Childhood Outcomes. Pediatrics. 142 (3), e20181889 (2018).
  2. UNODC. World Drug Report 2025. United Nations publication. , (2025).
  3. American College of Obstetricians and Gynecologists. Cannabis use during pregnancy and lactation. Committee Opinion N. 722. Obstet. Gynecol. 146, 600-611 (2025).
  4. Richardson, K. A., Hester, A. K., McLemore, G. L. Prenatal cannabis exposure - The "first hit" to the endocannabinoid system. Neurotoxicol Teratol. 58, 5-14 (2016).
  5. ElSohly, M. A., et al. Changes in Cannabis Potency Over the Last 2 Decades (1995-2014): Analysis of Current Data in the United States. Biol Psychiatry. 79 (7), 613-619 (2016).
  6. Chang, J. C., et al. Beliefs and attitudes regarding prenatal marijuana use: Perspectives of pregnant women who report use. Drug Alcohol Depend. 196, 14-20 (2019).
  7. Young-Wolff, K. C., et al. Perceptions About Cannabis Following Legalization Among Pregnant Individuals with Prenatal Cannabis Use in California. JAMA Netw. Open. 5 (12), e2246912 (2022).
  8. Rokeby, A. C. E., Natale, B. V., Natale, D. R. C. Cannabinoids and the placenta: Receptors, signaling and outcomes. Placenta. 135, 51-61 (2023).
  9. Mato, S., Del Olmo, E., Pazos, A. Ontogenetic development of cannabinoid receptor expression and signal transduction functionality in the human brain. Eur. J. Neurosci. 17 (9), 1747-1754 (2003).
  10. Grotenhermen, F. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of cannabinoids. Clin Pharmacokinet. 42 (4), 327-360 (2003).
  11. Krishnan, P., Yen, E. The changing landscape of cannabis use: impact on maternal health and neonatal outcomes. Pediatr. Res. 99 (2), 451-461 (2025).
  12. Substance Abuse and Mental Health Services Administration (SAMHSA, 2024). . Marijuana and pregnancy. Learn about marijuana risks. , (2024).
  13. Bertrand, K. A., et al. Marijuana Use by Breastfeeding Mothers and Cannabinoid Concentrations in Breast Milk. Pediatrics. 142 (3), e20181076 (2018).
  14. Young-Wolff, K. C., et al. Prenatal Cannabis Use and Maternal Pregnancy Outcomes. JAMA Intern Med. 184 (9), 1083-1093 (2024).
  15. Lo, J. O., et al. Prenatal Cannabis Use and Neonatal Outcomes: A Systematic Review and Meta-Analysis. JAMA Pediatr. 179 (7), 738-746 (2025).
  16. Sharapova, S. R., et al. Effects of prenatal marijuana exposure on neuropsychological outcomes in children aged 1-11 years: A systematic review. Paediatr Perinat Epidemiol. 32 (6), 512-532 (2018).
  17. Badowski, S., Smith, G. Cannabis use during pregnancy and postpartum. Can Fam Physician. 66 (2), 98-103 (2020).
  18. Lin, A., et al. Prenatal cannabinoid exposure: why expecting individuals should take a pregnancy pause from using cannabinoid products. Front Pediatr. 11, 1278227 (2023).
  19. Baldwin, G. T., et al. Current Cannabis Use in the United States: Implications for Public Health Research. Am J Public Health. 114 (S8), S624-S627 (2024).
  20. Ebbert, J. O., Scharf, E. L., Hurt, R. T. Medical Cannabis. Mayo Clin Proc. 93 (12), 1842-1847 (2018).
  21. Walker, O. S., et al. Delta-9-tetrahydrocannabinol inhibits invasion of HTR8/SVneo human extravillous trophoblast cells and negatively impacts mitochondrial function. Sci Rep. 11 (1), 4029 (2021).
  22. Walker, O. S., et al. Delta-9-tetrahydrocannabinol disrupts mitochondrial function and attenuates syncytialization in human placental BeWo cells. Physiol Rep. 8 (13), e14476 (2020).
  23. Patilea-Vrana, G. I., Unadkat, J. D. Development and Verification of a Linked Δ9-THC/11-OH-THC Physiologically Based Pharmacokinetic Model in Healthy, Nonpregnant Population and Extrapolation to Pregnant Women. Drug Metab Dispos. 49 (7), 509-520 (2021).
  24. Patilea-Vrana, G. I., Unadkat, J. D. Quantifying Hepatic Enzyme Kinetics of (-)-Δ9-Tetrahydrocannabinol (THC) and Its Psychoactive Metabolite, 11-OH-THC, through In Vitro Modeling. Drug Metab Dispos. 47 (7), 743-752 (2019).
  25. Sakaguchi, H., et al. Generation of functional hippocampal neurons from self-organizing human embryonic stem cell-derived dorsomedial telencephalic tissue. Nat Commun. 6, 8896 (2015).
  26. Muguruma, K., et al. Self-organization of polarized cerebellar tissue in 3D culture of human pluripotent stem cells. Cell Rep. 10 (4), 537-550 (2015).
  27. Ao, Z., et al. One-Stop Microfluidic Assembly of Human Brain Organoids to Model Prenatal Cannabis Exposure. Anal Chem. 92 (6), 4630-4638 (2020).
  28. Miranda, C. C., et al. hiPSC-Based Model of Prenatal Exposure to Cannabinoids: Effect on Neuronal Differentiation. Front Mol Neurosci. 13, 119 (2020).
  29. Estudillo, E., et al. Modeling the Effect of Cannabinoid Exposure During Human Neurodevelopment Using Bidimensional and Tridimensional Cultures. Cells. 14 (2), 70 (2025).
  30. Chen, B., et al. Organoids as preclinical models of human disease: progress and applications. Med Rev (2021). 4 (2), 129-153 (2024).
  31. Zhang, S., et al. Caenorhabditis elegans as a Useful Model for Studying Aging Mutations. Front Endocrinol (Lausanne). 11, 554994 (2020).
  32. Estrada-Valencia, R., et al. The Endocannabinoid System in Caenorhabditis elegans. Rev Physiol Biochem Pharmacol. 184, 1-31 (2023).
  33. Scheffer, L. K., et al. A connectome and analysis of the adult Drosophila central brain. Elife. 9, e57443 (2020).
  34. Silver, R. J. The Endocannabinoid System of Animals. Animals (Basel). 9 (9), 686 (2019).
  35. Lachowicz, J., et al. Zebrafish as an Animal Model in Cannabinoid Research. International Journal of Molecular Sciences. 24 (13), 10455 (2023).
  36. Psychoyos, D., Hungund, B., Cooper, T., Finnell, R. H. A cannabinoid analogue of Delta9-tetrahydrocannabinol disrupts neural development in chick. Birth Defects Res B Dev Reprod Toxicol. 83 (5), 477-488 (2008).
  37. Bryda, E. C. The Mighty Mouse: the impact of rodents on advances in biomedical research. Mo Med. 110 (3), 207-211 (2013).
  38. Chang, M. C. J., Grieder, F. B. The continued importance of animals in biomedical research. Lab Anim. 53, 295-297 (2024).
  39. Vandamme, T. F. Use of rodents as models of human diseases. J Pharm Bioallied Sci. 6 (1), 2-9 (2014).
  40. Campolongo, P., et al. Developmental consequences of perinatal cannabis exposure: behavioral and neuroendocrine effects in adult rodents. Psychopharmacology (Berl). 214 (1), 5-15 (2011).
  41. Carter, C. S., Richardson, A., Huffman, D. M., Austad, S. Bring Back the Rat!. J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 75 (3), 405-415 (2020).
  42. Tarantal, A. F., Noctor, S. C., Hartigan-O'Connor, D. J. Nonhuman Primates in Translational Research. Annu Rev Anim Biosci. 10, 441-468 (2022).
  43. Justinova, Z., Tanda, G., Redhi, G. H., Goldberg, S. R. Self-administration of delta9-tetrahydrocannabinol (THC) by drug naive squirrel monkeys. Psychopharmacology (Berl). 169 (2), 135-140 (2003).
  44. Shorey-Kendrick, L. E., et al. Effects of maternal edible THC consumption on offspring lung growth and function in a rhesus macaque model. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol. 328 (3), L463-L477 (2025).
  45. Jenkins, B. W., Moore, C. F., Jantzie, L. L., Weerts, E. M. Prenatal cannabinoid exposure and the developing brain: Evidence of lasting consequences in preclinical rodent models. Neurosci Biobehav Rev. 175, 106207 (2025).
  46. English, A., et al. A preclinical model of THC edibles that produces high-dose cannabimimetic responses. Elife. 12, RP89867 (2024).
  47. Davies, S., Dominguez, Z. M., Maxwell, J. R. Preclinical Model of Prenatal Delta-9-Tetrahydrocannabinol Exposure to Assess Its Impact on Neurodevelopmental Outcomes. J Vis Exp. (216), e68119 (2025).
  48. Ng, J. Y., Lad, M. M., Patel, D., Wang, A. Applications of machine learning in cannabis research: A scoping review. Eur. J Integr Med. 74, 102434 (2025).
  49. Ortiz, N. R., Preuss, C. V. . Controlled Substance Act. , (2024).
  50. Arthur, P., Kalvala, A. K., Surapaneni, S. K., Singh, M. S. Applications of Cannabinoids in Neuropathic Pain: An Updated Review. Crit Rev Ther Drug Carrier Syst. 41 (1), 1-33 (2024).
  51. Barnes, M. P. Sativex: clinical efficacy and tolerability in the treatment of symptoms of multiple sclerosis and neuropathic pain. Expert Opin Pharmacother. 7 (5), 607-615 (2006).
  52. Blebea, N. M., Pricopie, A. I., Vlad, R. A., Hancu, G. Phytocannabinoids: Exploring Pharmacological Profiles and Their Impact on Therapeutical Use. Int J Mol Sci. 25 (8), 4204 (2024).
  53. Tafelski, S., Häuser, W., Schäfer, M. Efficacy, tolerability, and safety of cannabinoids for chemotherapy-induced nausea and vomiting--a systematic review of systematic reviews. Schmerz. 30 (1), 14-24 (2016).
  54. Gunn, J. K., et al. Prenatal exposure to cannabis and maternal and child health outcomes: a systematic review and meta-analysis. BMJ Open. 6 (4), e009986 (2016).

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