Research Article

Transcriptómica de aleatorización mendeliana y farmacología de redes para la identificación de dianas de fármacos para la osteoartritis

DOI:

10.3791/69569

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January 23rd, 2026

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1Smart minimally invasive orthopedics and interventional Medicine department, Nanchang Hongdu Hospital of Traditional Chinese Medicine, 2Nanchang Hongdu Hospital of Traditional Chinese Medicine, 3Jiangxi University of Chinese Medicine, 4Department of Orthopedic Hospital, the 1st Affiliated Hospital, Jiangxi Medical College, Nanchang University

In This Article

Summary

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

Presentamos un protocolo metodológico que integra aleatorización mendeliana, análisis transcriptómico y farmacología en redes para identificar sistemáticamente objetivos de fármacos candidatos para la osteoartritis. Este enfoque permite la priorización de objetivos mediante evidencia genética, de expresión e interacción, utilizando datos y herramientas computacionales disponibles públicamente.

Abstract

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

Este artículo describe una metodología integrada que combina la aleatorización mendeliana (RM), el análisis transcriptómico y la farmacología en redes para identificar y priorizar posibles objetivos terapéuticos para la osteoartritis (OA). Está diseñado para guiar a los investigadores en la implementación de esta cadena multimodal para investigar la reutilización de fármacos y el desarrollo de nuevas intervenciones terapéuticas para la artrosis. El marco metodológico comprende cinco etapas secuenciales: primero, la cadena de análisis de RM, empleando RM de dos muestras para identificar proteínas plasmáticas causales supuestas asociadas con la OA, seguida del filtrado Steiger y el escaneo de asociación a nivel de fenómenos para evaluar la direccionalidad causal y los posibles efectos fuera del objetivo; segundo, el flujo de trabajo de secuenciación transcriptómica, integrando datos de RNA-seq para identificar y refinar objetivos de proteínas candidatas; tercero, estrategia de integración, fusionando resultados de RM y transcriptómica para priorizar proteínas candidatas; en cuarto lugar, la farmacología de redes y los procedimientos de acoplamiento molecular, que implican la construcción de redes de interacción proteína-proteína, análisis de enriquecimiento funcional y acoplamiento molecular para explorar las interacciones ligando-objetivo; y quinto, la aplicación prevista, centrada en la priorización de compuestos candidatos y productos naturales con potencial relevancia terapéutica. Al organizar el flujo de trabajo en fases analíticas distintas, este marco proporciona un enfoque reproducible para la transición del descubrimiento genético y transcriptómico a la evaluación computacional de fármacos objetivos, sin presentar resultados experimentales específicos. La metodología facilita una investigación sistemática y basada en hipótesis sobre terapias de la AO utilizando conjuntos de datos y herramientas computacionales accesibles públicamente.

Introduction

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La osteoartritis (OA) se caracteriza por el deterioro progresivo del cartílago, cambios en el hueso subcondral, y un crecimiento óseoexcesivo 1. Ahora es una causa importante de discapacidad y carga económicaa nivel mundial 2. Los tratamientos actuales implican principalmente fármacos antiinflamatorios esteroides o no esteroides (AINEs) para aliviar el dolor y la inflamación. Sin embargo, los AINEs a menudo provocan efectos secundarios indeseables en los sistemas gastrointestinal ycardiovascular 3. La cirugía de reemplazo articular ofrece una alternativa, pero aproximadamente un tercio de los pacientes no experimenta un alivio significativo del dolor ni una mejora funcional4. A medida que mejora nuestra comprensión de los mecanismos moleculares de la AO, han surgido varios objetivos terapéuticos prospectivos, que permiten tratamientos más precisos ypersonalizados 5. Dado el papel fundamental de las proteínas humanas en los procesos biológicos, representan candidatos clave para el desarrollo de fármacos de la artrosis (OA). Nelson et al. han sugerido que seleccionar dianeras respaldadas genéticamente podría ayudar a abordar la alta tasa de fallo de los fármacos en desarrolloclínico 6.

La aleatorización mendeliana (RM) es un enfoque genético para inferir relaciones causales entre exposiciones y resultados mediante el uso de polimorfismos de nucleótido único (SNPs) de estudios de asociación genómica a nivel genómico (GWAS) como variablesinstrumentales 7,8. En comparación con los estudios observacionales, la RM aprovecha el surtido aleatorio de genotipos en la concepción para reducir la confusión y revertir lacausalidad 9. Los análisis de sensibilidad ayudan a explicar la pleiotropía poligénica, proporcionando inferencias que aproximan la causalidad. Debido a estas fortalezas, la RM se utiliza cada vez más para identificar objetivos terapéuticos de enfermedades como la esclerosis múltiple y la artritisreumatoide 10. Sin embargo, las predicciones basadas en RM aún requieren validación experimental, que puede facilitarse mediante análisis transcriptómicos para priorizar genes clave relacionados con la enfermedad.

La farmacología de redes, un enfoque interdisciplinar que combina biología de sistemas y herramientascomputacionales 11, propone que las enfermedades a menudo resultan de interrupciones en redes biológicas más que de mutaciones de un solo gen12. Este método permite el análisis de fármacos multicomponente y la predicción de sus objetivos terapéuticos a nivel sistémico mediante la extracción de bases de datosfármaco-enfermedad 13. El acoplamiento molecular, un componente clave de este marco, simula afinidades de unión entre fármacos y objetivos para evaluar la capacidad de la droga. A pesar de estos avances, pocos estudios han integrado la RM con la farmacología de redes para la artrositis.

Este artículo presenta un protocolo que integra la resonancia magnética, el análisis transcriptómico y la farmacología en red para identificar proteínas plasmáticas como objetivos terapéuticos viables para la artrosis artífica. El objetivo no es solo identificar proteínas causales, sino también priorizar compuestos terapéuticos candidatos mediante análisis computacional.

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Protocol

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Obtuvimos la aprobación ética y el consentimiento informado del Comité de Ética en Investigación Biomédica del Primer Hospital Afiliado de la Universidad de Nanchang. Número de ética: (2025)CDYFYYLK(08-007).

Análisis de RM

Recuperación de datos
Los datos plasmáticos de pQTL se obtuvieron del estudio de Zheng et al.14, que integró cinco conjuntos de datosGWAS: 15, 16, 17, 18, 19, y del estudio de Ferkingstad et al. Los criterios de inclusión para los datos fueron los siguientes: (i) asociaciones significativas a nivel genómico (p < 5 × 10⁻⁸); y (ii) proteínas plasmáticas como posibles objetivos terapéuticos para la OA. El diseño del estudio se resume en la Figura 1. En primer lugar, identificamos objetivos terapéuticos candidatos utilizando datos GWAS del OpenGWAS del IEU y datos plasmáticos de pQTL de los estudios de Zheng14 yFerkingstad 20 (Tabla Suplementaria S1 y Tabla Suplementaria S2). A continuación, se realizaron filtrados Steiger y escaneos fenotípicos para validar la robustez de los resultados. El OpenGWAS del IEU (https://gwas.mrcieu.ac.uk/) se utilizó para obtener estadísticas resumen de la OA de cadera o rodilla (n = 417.596), OA de rodilla (n = 403.124) y OA de cadera (n = 393.873)21.

Comandos de filtrado SNP

Los SNPs con significación genómica (p < 5 × 10⁻⁸) fueron sometidos a un proceso de agrupamiento (r² < 0,001, estadística F > 10, tamaño de ventana = 10.000 kb) antes del análisis por RM.

Análisis de RM

Para investigar posibles objetivos farmacológicos, se realizó un análisis de RM utilizando proteínas plasmáticas como exposiciones y OA como resultado, implementado mediante el encapsulado "TwoSampleMR" en R (v4.3.1). Cuando solo había un único pQTL disponible para una proteína, se utilizaba la proporción de Wald; de lo contrario, se aplicó la resonancia magnética ponderada por varianza inversa (MR-IVW), seguida de evaluaciones de heterogeneidad y pleiotropía. Se utilizó la corrección de Bonferroni para tener en cuenta múltiples pruebas, con un umbral de p < 5,63 × 10⁻⁵ para priorizar proteínas.

Filtrado de Steiger y escaneo fenotípico

Para evaluar la causalidad inversa, realizamos un filtrado Steiger. Un resultado de "TRUE" con p < 0,05 indicó que no hubo causalidad inversa. El escaneo fenotípico se realizó utilizando LDtrait (https://ldlink.nih.gov/?tab=ldtrait#home-tab)22 para examinar las asociaciones de pQTLs con otros rasgos. Los umbrales eran R² = 0,1 y una ventana de ±500.000 pares de bases. Se asignaron efectos pleiotrópicos a pQTLs que cumplen ambos: (i) asociación significativa a nivel genómico (p < 5 × 10⁻⁸), y (ii) asociación con factores de riesgo conocidos de la artrosis (OA).

Estudio de asociación a nivel de fenómenos

Para explicar la pleiotropía génica y los efectos fuera del objetivo, realizamos un estudio de asociación a nivel de fenómenos (PheWAS) utilizando el Portal PheWAS de AstraZeneca (https://azphewas.com/), que contiene 15.500 fenotipos binarios y 1.500 fenotipos continuos de ~450.000 participantes del Biobancodel Reino Unido 23. Los umbrales se establecieron a valores predeterminados para minimizar falsos positivos.

Red de interacción proteína-proteína (IBP)

Para visualizar las interacciones entre posibles objetivos proteicos identificados por RM, utilizamos GeneMANIA (https://genemania.org/) para el análisis de interacción proteína-proteína y la visualizaciónde resultados 24.

Análisis de enriquecimiento

Para investigar la relevancia biológica, realizamos análisis de enriquecimiento utilizando herramientas de bioinformática de https://www.bioinformatics.com.cn para el análisis y visualización de datos.

Flujo de trabajo transcriptómico

El ARN total se extrajo utilizando el kit de reactivos de extracción de ARN siguiendo las directrices del fabricante. La calidad del ARN se evaluó mediante un sistema automatizado de evaluación de la calidad del ARN; solo se usaron muestras con RIN ≥7.0. La calidad se confirmó mediante electroforesis en gel de agarosa libre de RNasa (gel al 1,5%). El ARNm eucariota se enriqueció utilizando perlas de Oligo(dT); ARNm procariota se enriqueció utilizando el Kit Magnético de eliminación de ARN. El ARNm se fragmentó (200-700 nt) y se convirtió en ADNc utilizando el Kit de Preparación de Bibliotecas de ARN. La biblioteca de ADNc se reparaba por extremos, se llevaba cola en A, se ligaba a adaptadores, se purificaba usando perlas magnéticas purificadoras de ADN (1,0×) y se amplificaba por PCR. La secuenciación se realizó en una plataforma de secuenciación de nueva generación de alto rendimiento. Los genes expresados diferencialmente se definieron por log₂FC > 1 y ajustaron p < 0,05.

Farmacología de redes

Para identificar posibles fármacos como proteínas objetivo, utilizamos BATMAN-TCM (http://bionet.ncpsb.org.cn/batman-tcm/index.php)25. Se utilizó un corte de puntuación de 0,74 (LR = 32,5) para seleccionar compuestos conocidos y predichos. Se extrajeron componentes herbales de TCMSP (https://old.tcmsp-e.com/index.php) y se filtraron con OB > 30% y DL > 0,1826.

Acoplamiento molecular

Se utilizó acoplamiento molecular para evaluar las interacciones de unión. Las estructuras proteicas se extrajeron del PDB (https://www.rcsb.org/). UCSF Chimera se utilizó para preprocesar estructuras eliminando ligandos y disolventes. AutoDock Tools se utilizó para calcular cargas de Gasteiger y definir centros y tamaños de cajas. Las estructuras de los fármacos se obtuvieron de PubChem (https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/) y se preprocesaron de forma similar. El acoplamiento se realizó usando AutoDock Vina. Las dimensiones de la caja variaban según el objetivo. Se calcularon afinidades de unión y se visualizaron resultados en UCSF Chimera.

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Results

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Cribado del proteoma para proteínas causales de la osteoartritis

Utilizando datos plasmáticos de pQTL del estudio de Zheng et al., el análisis de randomización mendeliana (RM) identificó seis asociaciones proteína-rodilla o OA de cadera, una asociación proteína-OA rodilla y cuatro asociaciones proteína-OA cadera que cumplían el umbral de significación de Bonferroni (P < 5,63 × 10⁻⁵) (Tabla 1 ...

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Discussion

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Se trata de un método de análisis de resonancia magnética de dos muestras que se ha empleado para predecir proteínas potenciales relacionadas con la osteoartritis (OA), complementado mediante la validación secuenciada de muestras de sangre de pacientes con OA y farmacología en redes para predecir los objetivos de fármacos para la OA. Utilizamos datos de proteómica plasmática y datos GWAS para la AO para realizar el análisis de resonancia magnética de dos muestras, identificando 19 proteí...

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Disclosures

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Los autores no tienen intereses en competencia que declarar.

Acknowledgements

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Este proyecto fue apoyado por el Proyecto de Plan de Ciencia y Tecnología (202610930) de la Comisión Provincial de Salud de Jiangxi y el Proyecto de Plan de Ciencia y Tecnología (2025022398) de la Administración de Medicina Tradicional China de Jiangxi.

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Materials

List of materials used in this article
NameCompanyCatalog NumberComments
Bioanalizador Agilent 2100Agilent TechnologiesG2939AASistema automatizado de evaluación de la calidad del ARN
AutoDock VinaEl Instituto de Investigación ScrippsVina 1.1.2Software de línea de comandos de código abierto para acoplamiento molecular computacional
Plataforma Illumina NovaSeq 6000IlluminaSY-415-1001Plataforma de secuenciación de próxima generación de alto rendimiento
Kit de preparación para la biblioteca NEBNext Ultra RNANew England BiolabsNEB #E7770Fragmentar y transcribir ARNm enriquecido en ADNc
Kit magnético Ribo-ZeroEpicentroMRZH11124Eliminar el ARNr
Kit de reactivos TrizolInvitrogenAM9738Extraer ARN total
UCSF ChimeraUniversidad de California, San FranciscoQuimera-alfa-win64Software de visualización molecular y análisis de estructuras.

References

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