Artículo de revisión

Vínculos mecanicistas entre la depresión y la progresión del cáncer de pulmón: implicaciones terapéuticas de los antidepresivos

612 vistas

⸱

DOI:

10.3791/69574

⸱

20 de febrero de 2026

 ,  , 
1Department of Thoracic Oncology, Shulan (Hangzhou) Hospital, Shulan International Medical College, Zhejiang Shuren University

En este artículo

Resumen

Esta revisión narrativa explora los mecanismos biológicos que vinculan la depresión con la progresión del cáncer de pulmón, centrándose en las vías neuroendocrinas e inmutarías. También examina la evidencia del potencial antitumoral de diversas clases de antidepresivos. Comprender estas interacciones puede informar estrategias de tratamiento integradas para mejorar los resultados en pacientes con cáncer de pulmón y depresión comórbida.

Resumen

El cáncer de pulmón sigue siendo una de las principales causas de mortalidad relacionada con el cáncer a nivel mundial. La depresión, muy prevalente en pacientes con cáncer de pulmón, no solo perjudica la calidad de vida, sino que también afecta negativamente a la progresión de la enfermedad y a los resultados del tratamiento a través de complejos caminos biológicos. Antes considerada meramente una reacción psicológica, la depresión ahora se reconoce como una interacción fisiopatológico bidireccional con el cáncer de pulmón. Esta revisión narrativa revisa de forma exhaustiva la evidencia actual sobre los mecanismos moleculares que vinculan la depresión con la progresión del cáncer de pulmón, con especial atención a la desregulación del eje hipotálamo-hipófisis-suprarrenal (HPA) y del sistema nervioso simpático (SNS), la inflamación mediada por citocinas y el eje pulmón-cerebro que implica la señalización BDNF/TrkB. También discutimos las posibles implicaciones terapéuticas de los antidepresivos, incluyendo sus efectos sobre la apoptosis, la autofagia y la modulación inmunitaria. Los hallazgos clave sugieren que la depresión promueve la progresión tumoral a través de vías crónicas de estrés, mientras que los antidepresivos pueden contrarrestar estos efectos mediante múltiples mecanismos. Comprender estas vías puede informar estrategias de tratamiento integradas y mejorar el pronóstico en el cáncer de pulmón con depresión comórbida.

Introducción

El cáncer de pulmón es el tumor maligno más común a nivel mundial. Según las últimas estadísticas de la Agencia Internacional para la Investigación del Cáncer (CERC), en 2022 hubo 2,5 millones de nuevos casos y 1,8 millones de muertes por cáncer de pulmón en todo el mundo, representando el 12,4% y el 18,7% del total de nuevos casos y muertes por tumores malignos a nivel mundial, respectivamente 1. El cáncer de pulmón puede clasificarse en dos subtipos: cáncer de pulmón de células pequeñas (SCLC) y cáncer de pulmón de células no pequeñas (NSCLC). Entre ellos, el cáncer de pulmón de células no pequeñas (NSCLC) representa aproximadamente el 80% de los casos de cáncer de pulmón, siendo la mayoría de los pacientes diagnosticados en un estadioavanzado e inoperable. Por lo tanto, la quimioterapia sistémica es el método de tratamiento principal para mejorar la supervivencia y la calidad de vida delpaciente 3. A pesar de los avances significativos en terapias dirigidas e inmunoterapia en los últimos años que han mejorado notablemente el periodo de supervivencia de algunos pacientes, el pronóstico general sigue siendo desfavorable, con resistencia al tratamiento y recurrencia de la enfermedad que plantean desafíos significativos en la prácticaclínica 4.

La depresión es un trastorno crónico del estado de ánimo caracterizado por una serie de características fenomenológicas únicas, incluyendo sentimientos de tristeza, pérdida de interés o placer, alteraciones del sueño y del apetito, y es una forma común de malestar psicológico entre pacientes concáncer. Investigaciones recientes indican un mayor riesgo de depresión tras un diagnóstico de cáncer en comparación con otras enfermedades, lo que ha provocado un aumento de la tasa de mortalidad entre los pacientes concáncer 6,7. Las encuestas epidemiológicas han demostrado que la depresión es más prevalente en el cáncer de pulmón entre todos los subtipos de cáncer. La prevalencia media de depresión en pacientes con cáncer es de alrededor del 15%, con una proporción significativamente alta de síntomas clínicamente significativos de depresión y/o ansiedad en pacientes con cáncer de pulmón, que oscila entre el 21% y el 44%, mucho más alta que en otras poblaciones con cáncer, que oscilan entre el 7% y el 23%. Aunque la comorbilidad depresiva existe en múltiples tipos de cáncer, el cáncer de pulmón muestra la mayor prevalencia y patrones mecanicistas distintivos, especialmente en el que afecta al acoplamiento inmune HPA. Las revisiones previas no han proporcionado un marco integrado que vincule la desregulación neuroendocrina con la acción antitumoral antidepresiva. Sin embargo, los mecanismos moleculares que vinculan la depresión y la progresión del cáncer de pulmón siguen fragmentados y mal sintetizados.

Esta revisión narrativa sintetiza la evidencia actual sobre cómo las alteraciones neuroendocrinas e inmunitarias relacionadas con la depresión influyen en la progresión del cáncer de pulmón y examina las implicaciones mecanicistas y terapéuticas del uso de antidepresivos. Nos centramos principalmente en la evidencia preclínica y clínica relacionada con el NSCLC y exploramos tres sistemas biológicos clave: el eje HPA/SNS, la señalización inflamatoria y el eje pulmón-cerebro, que forman una red interdependiente que media la progresión tumoral. Dado que muchos antidepresivos modulan estas mismas vías de señalización, su posible doble papel en la regulación del estado de ánimo y tumores merece un examen más detallado. Comprender estos vínculos bidireccionales bidireccionales puede guiar enfoques terapéuticos integrativos para mejorar los resultados en pacientes con cáncer de pulmón y depresión comórbida.

Revisión y perspectiva

Esta revisión narrativa se basó en una búsqueda exhaustiva en la literatura de PubMed, Web of Science y Google Scholar desde su inicio hasta 2025, utilizando palabras clave como 'depresión', 'cáncer de pulmón', 'antidepresivos', 'eje HPA', 'sistema nervioso simpático', 'inflamación', 'BDNF', 'ISRS', 'IRSN'. Incluimos tanto estudios preclínicos como clínicos que exploraban mecanismos y efectos terapéuticos.

1. Asociación clínica entre depresión y pronóstico del cáncer de pulmón

Un número creciente de evidencias sugiere que la depresión y la ansiedad en pacientes con cáncer están asociadas con mayores costesmédicos 9 y menor adherencia al tratamientooncológico 10,11. Un análisis retrospectivo de 5.055 pacientes con cáncer en Estados Unidos reveló que los pacientes deprimidos tenían un número significativamente mayor de visitas médicas anuales, visitas a urgencias y hospitalizaciones en comparación con los pacientes con cáncerno deprimidos 12. Además, la depresión y la ansiedad pueden afectar significativamente a la comodidad del paciente, su calidad de vida y la capacidad de tomar decisiones adecuadas sobre el tratamiento, ejerciendo así una influencia negativa en lasupervivencia 13,14. Chen et al.15 encontraron que los pacientes con cáncer de pulmón no de células pequeñas con depresión tenían un mayor riesgo de disminución de la calidad de vida relacionada con la salud (HR-QOL) y de la supervivencia durante la quimioterapia en comparación con aquellos sin depresión (P < 0,01). Varios estudios prospectivos centrados en pacientes con cáncer de pulmón8, 16, 17 han mostrado una asociación estadísticamente significativa entre puntuaciones más altas de depresión y un mayor riesgo de mortalidad por cáncer de pulmón.

2. Mecanismos biológicos de la depresión en la promoción del cáncer de pulmón

  1. Desregulación del eje neuroendocrino
    El estrés psicológico crónico es una característica central de la depresión, que conduce a la activación sostenida de dos principales sistemas de respuesta al estrés en el cuerpo: el eje hipotalámico-hipófisis-suprarrenal (HPA) y el sistema nervioso simpático (SNS)17. El eje HPA media principalmente la secreción de glucocorticoides (GC). En estados de estrés crónico inducidos por la depresión, niveles persistentemente elevados de cortisol, una gran GC, ejercen amplios efectos inmunosupresores. Los estudios preclínicos han demostrado que los glucocorticoides pueden inducir la apoptosis de linfocitos T y neutrófilos e inhibir los procesos de presentación de antígenos, debilitando así de forma significativa la respuesta inmunitaria antitumoral adaptativa del cuerpo. Un estudio prospectivo con pacientes con cáncer de pulmón no de células pequeñas (CPNCP) en fase avanzada encontró que las personas que experimentaban angustia emocional (depresión/ansiedad) antes del tratamiento presentaban niveles significativamente aumentados de cortisol en sangre periférica, lo que se asociaba estrechamente con resultados clínicos máspeores 18.
    Por otro lado, el SNS media principalmente la secreción de catecolaminas como la adrenalina (E) y la noradrenalina (NE)19. Durante periodos de estrés, el SNS mejora rápidamente la alerta y la resiliencia del cuerpo para afrontar el estrés; sin embargo, bajo estrés crónico, la activación sostenida del SNS eleva significativamente los niveles de expresión de E, NE y otros neurotransmisores en el microambiente tumoral. Al unirse NE/E a receptores β-adrenérgicos, esto puede promover directamente la proliferación, migración e invasión de células tumorales, e inhibir la apoptosis activando vías de señalización aguas abajo como PKA yMAPK 20. Además, esta vía de señalización puede aumentar la expresión del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) y otros factores pro-angiogénicos, proporcionando nutrientes para el rápido crecimiento detumores 21.
  2. Respuesta inflamatoria
    La aparición y progresión de tumores se caracterizan por señalización proliferativa continua, evasión de factores inhibidores del crecimiento, angiogénesis, resistencia a la apoptosis celular y activación de invasión y metástasis. El estrés oxidativo puede activar factores de transcripción y conducir a la expresión de más de 500 genes diferentes, incluyendo factores de crecimiento, citocinas proinflamatorias, quimioquinas, moléculas reguladoras del ciclo celular y moléculas antiinflamatorias. El estrés oxidativo prolongado puede modular la inflamación crónica, lo que puede afectar la progresión del cáncer, lo que sugiere una estrecha relación entre el estrés oxidativo, la inflamación crónica y el cáncer. Según la teoría de la depresión de los macrófagos/linfocitos T, las respuestas inflamatorias excesivas pueden conducir a la depresión. Varios hallazgos de investigación indican que la inflamación juega un papel en la aparición y desarrollo de la depresión. Se ha observado un aumento de la expresión de mediadores inmunitarios innatos en la sangre periférica y el líquido cefalorraquídeo de personas que han fallecido por suicidio, y estos mediadores incluso aparecen en el tejidocerebral 22. Un metaanálisis reveló niveles elevados de citocinas proinflamatorias (IL-6, IL-8, IL-1β, TNF-α, receptor soluble de IL-2 y proteína C-reactiva) en la sangre periférica de pacientes con trastorno depresivo mayor en comparación con el grupocontrol 23. Altos niveles de PCR en estudios poblacionales longitudinales sugieren una mayor probabilidad de síntomas depresivos posteriores, apoyando la idea de que la activación del sistema inmunitario puede ser un factor patológico en la depresión24. El estrés crónico asociado a la depresión afecta profundamente la composición y función de las células inmunitarias. Los estudios preclínicos muestran consistentemente que el estrés crónico reduce significativamente la proporción y la función citotóxica de las células T efectoras CD8+ y las células natural killer (NK) en el tejido tumoral.
    Simultáneamente, el estado de estrés promueve el reclutamiento y expansión de células inmunosupresoras como las células T reguladoras (Tregs) y las células supresoras derivadas de mieloides (MDSCs)25. Estas células inhiben directamente la actividad de las células T efectoras al secretar citocinas inmunosupresoras (como IL-10, TGF-β) y expresar moléculas inhibitorias (como PD-L1, CTLA-4), reduciendo así la capacidad del cuerpo para eliminar células tumorales. Las respuestas inflamatorias también implican la regulación al alza de la indoleamina 2,3-dioxigenasa (IDO), una enzima que degrada el triptófano a quinurinina. La IDO es inducida por citocinas proinflamatorias y contribuye a la inmunosupresión inhibiendo la función de las células T y promoviendo la expansión del Treg, creando un microambiente tumoral inmunosupresor. Las citocinas proinflamatorias pueden inducir una activación excesiva del eje HPA y liberar glucocorticoides (GC) a través de la vía26 del factor liberador de la fosfolipasa A2 (PLA2)-prostaglandina E2 (PGE2). Inducir la apoptosis linfocitaria y reducir la función inmunitaria activando los receptores glucocorticoides (GR) en las células inmunitarias. La RG controla la activación del factor de transcripción AP-1, que regula la expresión de genes implicados en el crecimiento, diferenciación y transformación de linfocitos, reduce la actividad de la telomerasa en las células inmunitarias y acelera el envejecimientoinmunitario 27. Es bien sabido que la inmunosupresión o el envejecimiento aumentan la susceptibilidad al cáncer.
  3. "Eje pulmón-cerebro"
    El factor neurotrófico derivado del cerebro (BDNF) es una proteína secretora que pertenece a la familia de las proteínas neurotróficas, desempeñando un papel crucial en el desarrollo neuronal y la neuroplasticidad28. El BDNF promueve el crecimiento y desarrollo de neuronas inmaduras, mejora las capacidades de supervivencia de las neuronas maduras y fortalece sufuncionalidad 29. El eje pulmón-cerebro representa una vía de comunicación bidireccional entre el sistema nervioso central y los pulmones. El estrés psicológico crónico inducido por el estrés puede desencadenar y agravar trastornos emocionales en pacientes con cáncer. En comparación con adultos sanos, los pacientes con cáncer con trastornos emocionales presentan un volumen de sustancia gris reducido en el hipocampo y un agrandamiento del tercer ventrículo30. En pacientes con depresión o en modelos depresivos inducidos por estrés leve crónico impredecible (CUMS), la expresión de BDNF y su receptor receptor de la tropomiosina quinasa B (TRKB) disminuye31. Esto ejerce un efecto dañino en la función de supervivencia de las neuronas y aumenta la susceptibilidad al daño neuronal. El estrés crónico conduce a una reducción de la expresión de BDNF en el cerebro, lo que puede influir en procesos periféricos a través del eje pulmón-cerebro. La evidencia emergente sugiere que los cambios centrales del BDNF pueden afectar al microambiente tumoral periférico, con la señalización BDNF/TrkB activando vías como PI3K/AKT, RAS/ERK, AMPK/ACC, PLC/PKC y JAK/STAT en las células tumorales. Además, existe diafonía entre la señalización BDNF y las respuestas inflamatorias; El BDNF puede interactuar con citocinas proinflamatorias como IL-6 y TNF-α para fomentar un microambiente favorable al tumor. Se ha informado que la unión de BDNF al receptor TrkB activa vías de señalización como PI3K/AKT, RAS/ERK, AMPK/ACC, PLC/PKC y JAK/STAT, lo que conduce a la aparición y progresión maligna de osteosarcoma, cáncer de pulmón y neuroblastoma 32,33,34. Sin embargo, los mecanismos precisos por los cuales la depresión/el estrés afectan a la función central y periférica de los factores neurotróficos en el cáncer de pulmón e influyen en el desarrollo del cáncer requieren una mayor elucidación.

3. Efectos antitumorales dirigidos de los antidepresivos

  1. Antidepresivos clínicos comúnmente usados para la comorbilidad cáncer-depresión
    Los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS) se consideran los antidepresivos de primera línea para la comorbilidad cáncer-depresión debido a su buena tolerabilidad, menor riesgo de efectos adversos y menos interaccionesfarmacológicas 35. Se prefieren los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina y noradrenalina (IRSN) como opciones de tratamiento de primera línea, ya que han demostrado una eficacia y tolerabilidad superiores en comparación con los ISRS y ofrecen beneficios potenciales en la mejora del dolorneuropático 36. Los antidepresivos tricíclicos clásicos (ATC) no se utilizan habitualmente para el tratamiento de la comorbilidad cáncer-depresión debido a su menor tolerabilidad y a la posibilidad de interrupción del tratamiento en aproximadamente un tercio de lospacientes 36. Los inhibidores de la monoaminooxidasa (IMAO) están menos considerados debido a sus numerosas interacciones farmacológicas con los medicamentosanticancerígenos 37. Recientemente, la FDA ha aprobado tres antipsicóticos atípicos de segunda generación (SGA) —quetiapina, aripiprazol y olanzapina— como tratamientos complementarios para la depresión, comúnmente utilizados en combinación con antidepresivos en el tratamiento de la depresión grave. Han demostrado buena eficacia en el tratamiento de la depresión y los trastornos de ansiedadgraves 38.
  2. ISRS antidepresivos
    Actualmente, los ISRS son los antidepresivos de primera línea más utilizados en la práctica clínica, con fármacos representativos como fluoxetina, sertralina y paroxetina. Su acción farmacológica central consiste en inhibir selectivamente la recaptación de 5-hidroxitriptamina (5-HT) por la membrana presináptica, aumentando así la concentración de 5-HT en la hendidura sináptica. Los ISRS no solo mejoran el estado de ánimo, sino que en el microambiente tumoral, las células T absorben 5-HT a través del transportador de serotonina (SERT), mientras que las células tumorales degradan 5-HT mediante enzimas como la MAO-A, evitando una captación excesiva de 5-HT y aumentando la señal extracelular de 5-HT disponible para las células T. Estudios realizados en varios modelos tumorales de ratón y humanos han confirmado que los ISRS pueden aumentar significativamente la actividad antitumoral de las células T. Cuando se combinan con el anticuerpo monoclonal programado de la proteína 1 de muerte celular (anticuerpo monoclonal PD-1), los ISRS muestran potentes efectos sinérgicos, llegando incluso a lograr una regresión tumoral completa en algunos ratones26.
    Entre ellas, la fluoxetina es un fármaco representativo de los ISRS que puede regular la expresión del factor neurotrófico derivado del cerebro, la quinasa B del receptor de tropomiosa, entre otros, ejerciendo efectos neuroprotectores y antidepresivos. Yang y otros.39 estableció un modelo de depresión en ratones usando CUMS en ratones C57BL/6. Tras implantar subcutáneamente células de cáncer de pulmón LLC en ratones deprimidos, se descubrió que CUMS promovía el crecimiento tumoral. In vitro, la fluoxetina inhibió significativamente la proliferación, migración y formación de colonias de células A549, induciendo la apoptosis. In vivo La administración de fluoxetina no solo revirtió significativamente las puntuaciones conductuales de los modelos murinos deprimidos, sino que también mejoró la proporción de 5-HT, triptófano/serotonina en ratones portadores de CUMS, incrementó los niveles de células inmunitarias CD4+ Th y CD8+ células Tc en ratones, redujo los Tregs CD25+ FOXP3+ y, en última instancia, inhibió el crecimiento tumoral. Un reciente estudio retrospectivo de cohortes a gran escala realizado por Magagnoli et al.40 aportó evidencia clínica convincente que respaldaba los efectos sinérgicos de la fluoxetina con la inmunoterapia PD-1/L1. El estudio evaluó a 2316 pacientes con cáncer (incluidos cánceres de pulmón, garganta, piel y riñón/urinaria) tratados con inhibidores de PD-1/L1, de los cuales 34 recibieron tratamiento simultáneo con fluoxetina. El análisis ponderado de riesgos proporcionales de Cox en la puntuación de propensión demostró una supervivencia global significativamente mejor en pacientes expuestos a fluoxetina en comparación con no expuestos (HR: 0,59, IC 95% 0,371-0,936). El tiempo medio de supervivencia para los pacientes que recibieron fluoxetina más terapia con PD-1/L1 fue de 523 días frente a 317 días para quienes recibieron solo terapia con PD-1/L1. Es importante destacar que este beneficio de supervivencia fue específico de la fluoxetina y no se observó con otros antidepresivos como la sertralina o la venlafaxina, lo que sugiere un mecanismo más allá de los efectos generales de los antidepresivos. Los autores propusieron que la actividad inhibitoria del inflamosoma NLRP3 en la fluoxetina podría estar detrás de este efecto sinérgico, ya que se ha demostrado que la inhibición de NLRP3 suprime el reclutamiento de células supresoras derivadas de mieloides granulocíticos (PMN-MDSC) y mejora la eficacia de la terapia con PD-140.
    Varios estudios han confirmado que los ISRS pueden inhibir la aparición y el desarrollo de tumores induciendo la autofagia a través de vías relacionadas con el sistema inmunológico. Shao y otros.41 se encontró que la paroxetina y la fluoxetina redujeron significativamente la viabilidad de las líneas celulares NSCLC (H460 y A549) de manera dependiente de la concentración. Investigaciones posteriores revelaron que la fluoxetina aumentaba de forma dependiente de la concentración de fluoxetina los niveles de expresión de p62 y LC3B en las células A549, desencadenando la vía de señalización ATF4-AKT-mTOR, induciendo la detención del ciclo celular e inhibición de la autofagia para suprimir el crecimiento y proliferación celular del cáncer de pulmón. Otro estudio demostró que la sertralina regula al alza la expresión del receptor de muerte 5 (DR5), inhibiendo el flujo autofágico, reduciendo así la resistencia de las células de cáncer de pulmón al ligando inductor de apoptosis relacionado con el factor de necrosis tumoral (TRAIL) y aumentando la sensibilidad apoptótica.
    Además, se ha demostrado que la fluoxetina inhibe el potencial invasivo y metastásico de las células cancerosas de pulmón. An in vivo Estudio42 reveló que el tratamiento con fluoxetina disminuyó significativamente la expresión de proteínas relacionadas con la invasión y la metástasis, como la metaloproteinasa-9 de la matriz (MMP-9) y el activador de plasminógeno tipo urokinasa (uPA), en modelos murinos portadores de NSCLC. Además, la fluoxetina activó proteínas relacionadas con apoptóticas caspasa-3, -8 y -9 en las células CL-1-5/F4 para desencadenar señalización apoptótica extrínseca/intrínseca e inhibir el crecimiento tumoral.
  3. IRSN, fármacos antidepresivos
    Los IRSN son otra clase importante de antidepresivos, como la duloxetina, la venlafaxina y la novela ansofaxina43. Los ISRN inhiben la recaptación tanto de la 5-HT como de la NE, lo que puede ejercer efectos más complejos sobre tumores estrechamente relacionados con la vía de señalización de la NE44. Aunque algunos estudios sugieren un posible aumento del riesgo de cáncer de pulmón, otros indican que los IRSN tienen buena eficacia en pacientes con comorbilidad entre cáncer de pulmón y depresión45,46.
    Para los pacientes con CPNM portadores de mutaciones en EGFR, los inhibidores de tirosina quinasa de EGFR (EGFR-TKI) son el tratamiento estándar de primera línea. Sin embargo, la mayoría de los pacientes suelen desarrollar resistencia clínica. La duloxetina se utiliza comúnmente para tratar la neuropatía periférica inducida por quimioterapia47. Un estudio prospectivo, aleatorizado y abierto demostró que la duloxetina trata eficazmente el dolor neuropático en pacientes con cáncer de pulmón y es bien tolerada48. En los últimos años, se ha comprobado que la duloxetina muestra efectos antiproliferativos en células cancerosas de páncreas mediante la modulación de condiciones inmunitarias e inflamatorias. Un estudio fundamental de 2024 realizado por Jang et al.49 proporcionó conocimientos mecanicistas cruciales sobre cómo la duloxetina mejora la eficacia de las EGFR-TKI en los NSCLC, abordando tanto contextos de EGFR tipo salvaje como mutante. La investigación demostró que la duloxetina, única entre los IRSN probados (incluyendo milnacipran, venlafaxina y desvenlafaxina), inducía sinérgicamente la muerte celular cuando se combinaba con EGFR-TKI (lapatinib, gefitinib, erlotinib) a través de múltiples líneas celulares de NSCLC (H1299, H460, A549). Mecanísticamente, se encontró que la duloxetina activa el eje de señalización ATF4/REDD1, lo que conduce a la supresión de la vía mTORC1/S6K1, un factor clave del crecimiento tumoral y un mecanismo de resistencia conocido a las EGFR-TKI. Este efecto se confirmó en modelos de knockout por REDD1 y ATF4, donde la muerte celular sinérgica se atenuó significativamente. Es importante destacar que el estudio incluyó la línea celular resistente a EGFR-TKI H1975, que alberga la doble mutación EGFR L858R/T790M. La duloxetina aumentó significativamente la sensibilidad de estas células resistentes a las EGFR-TKIs, induciendo aproximadamente un 50% más de muerte celular en terapia combinada en comparación con cualquiera de los dos agentes por separado, mientras que otros IRSN mostraron un efecto mínimo. Esto identifica un posible "subgrupo poblacional efectivo" para la terapia combinada con duloxetina: pacientes con CPNCS, incluidos aquellos con resistencia adquirida a EGFR-TKI mediada por T790M, donde dirigirse al eje ATF4/REDD1/mTORC1 podría superar la resistencia terapéutica49.
    Además, un estudio publicado en 2025 evaluó de forma exhaustiva la ansofaxina en un modelo murino de cáncer de pulmón combinado con depresión50. Los resultados indicaron que, en comparación con la fluoxetina y la venlafaxina, la ansofaxina tuvo efectos superiores en la inhibición de la proliferación de células del cáncer de pulmón y en la promoción de la apoptosis. La ansofaxina, como un novedoso IRSN con triple inhibición de la recaptación (serotonina, noradrenalina y dopamina), demuestra propiedades farmacológicas únicas. La ansofaxina no solo revirtió eficazmente el estado inmunosupresor en ratones modelo depresivos (aumento significativo de la proporción de células T CD8+, disminución de la proporción de Tregs), sino que también restauró los niveles de serotonina (5-HT) y noradrenalina (NE) en el suero, al tiempo que reducía la hormona del estrés, el cortisol. Cuando se combinó con inmunoterapia triple (anti-PD-1, anti-TNFR2, anti-PTP1B), la tasa de supervivencia de ratones en el grupo de la ansofaxina aumentó significativamente, y la expresión de PD-L1 y TNFR2 en tejidos tumorales también disminuyó significativamente. Esto indica que la ansofaxina posee no solo actividades antitumorales directas y reguladoras del sistema inmunitario, sino que también sensibiliza eficazmente a los inhibidores de puntos de control inmunitarios (ICI), demostrando un potencial significativo como opción ideal para pacientes con cáncer de pulmón con depresión comórbida.
    Consideraciones y limitaciones de seguridad
    El uso de antidepresivos en pacientes con cáncer de pulmón requiere una cuidadosa consideración de los posibles efectos adversos e interacciones farmacológicas. Los ATC pueden causar efectos anticolinérgicos51, mientras que los IMAO tienen numerosas interacciones farmacológicas con medicamentos anticancerígenos52,53. Los ISRS y IRSN suelen ser mejor tolerados, pero aún pueden interactuar con ciertos agentes quimioterapéuticos o terapias dirigidas a través de vías farmacocinéticas como la modulación enzimática CYP450, que pueden afectar al metabolismo y la eficacia de los fármacos27,37. Es esencial un seguimiento cercano de los efectos secundarios y la individualización de las opciones de tratamiento. La evidencia actual presenta varias limitaciones, incluyendo la sobrerrepresentación de los estudios preclínicos, la falta de herramientas diagnósticas estandarizadas para la depresión en poblaciones con cáncer, la heterogeneidad en los regímenes de tratamiento y la duración del seguimiento, y datos limitados de supervivencia a largo plazo de los estudios clínicos.

Conclusiones

La depresión acelera la progresión del cáncer de pulmón mediante la activación crónica de las vías neuroendocrinas e inflamatorias, mientras que los antidepresivos pueden contrarrestar estos efectos restaurando el equilibrio inmunitario y promoviendo la apoptosis (Figura 1). Mediante la activación sostenida del eje HPA y del SNS, la depresión conduce a altos niveles de cortisol y catecolaminas que promueven directamente la proliferación de células tumorales y remodelan sistemáticamente el microambiente inmunológico tumoral, resultando en una función deteriorada de las células T CD8+ y expansión de Treg (Tabla 1). Esto reduce la inmunidad antitumoral y puede disminuir la eficacia de inmunoterapias como las ICI.

Aunque los antidepresivos de diferentes clases actúan sobre diversos objetivos y vías, comparten mecanismos antitumorales comunes: (1) Inducción de la apoptosis celular y autofagia a través de la familia Bcl-2, cascadas de caspasas, mTOR y vías MAPK; (2) Modulación del microambiente inmune tumoral mediante la regulación de los niveles de neurotransmisores (5-HT, NE), inhibición de moléculas inmunosupresoras como la IDO y mejora de la composición de la EMTM; (3) Impacto en el metabolismo celular al interferir con la función mitocondrial y los niveles de estrés oxidativo.

Implicaciones clínicas y traslacionales
Estos mecanismos neuroendocrinos e inmunitarios sugieren que la terapia antidepresiva podría desempeñar un doble papel en el alivio de síntomas y la modulación tumoral. Esta comprensión podría informar la práctica clínica apoyando el uso de antidepresivos como terapias adyuvantes en oncología, especialmente en pacientes con depresión comórbida; monitorización de biomarcadores neuroendocrinos (por ejemplo, cortisol, BDNF) en la planificación del tratamiento para guiar intervenciones personalizadas; y la implementación temprana de intervenciones psicológicas para modular las vías que promueven tumores, mejorando así potencialmente tanto la calidad de vida como los resultados del tratamiento.

Direcciones futuras:
Se justifican ensayos de fase II que evalúen fluoxetina o duloxetina combinados con inhibidores de PD-1 en el NSCLC. Los estudios prospectivos que estratificen la respuesta antidepresiva por la actividad del eje HPA o el perfil de citoquinas inflamatorias ayudarían a personalizar el tratamiento. Se fomenta la exploración de biomarcadores que vinculen la regulación del estado de ánimo con la respuesta tumoral.

Integrar el manejo psicooncológico en la atención del cáncer de pulmón no solo puede mejorar la calidad de vida, sino también potenciar la eficacia terapéutica mediante la sinergia biológica.

figure-results-1
Figura 1: Modelo bidireccional de la progresión del cáncer de pulmón impulsada por la depresión y contramedidas antidepresivas. La depresión activa el eje HPA y el SNS, liberando cortisol y catecolaminas, que promueven la producción de citocinas proinflamatorias (por ejemplo, IL-6, TNF-α) y afectan la neuroplasticidad mediante la reducción de la señalización BDNF/TrkB. Estos cambios conducen a un microambiente tumoral inmunosupresor con aumento de Tregs, disminución de células T CD8+ y células NK, y regulación al alza de IDO, PD-L1 y VEGF, lo que finalmente mejora la proliferación, invasión y resistencia a la apoptosis tumoral. Los antidepresivos (ISRS, IRSN) inhiben la recaptación de 5-HT y NE, lo que conduce a un refuerzo inmunitario, restauración de la señalización BDNF, reducción de la inflamación y efectos antitumorales directos mediante inducción de apoptosis y regulación de la autofagia. Las flechas indican activación (sólida) o inhibición (discontinuidad). Los bucles de retroalimentación incluyen la mejora de la activación de HPA por citocinas y la reducción de la producción de citocinas por antidepresivos. Por favor, haz clic aquí para ver una versión ampliada de esta figura.

Categoría de mecanismoMoléculas/Vías claveEfectos de la depresiónContramedidas contra los antidepresivos
Eje neuroendocrinoEje HPA (cortisol), SNS (NE, E) β-receptores adrenérgicos↑ Cortisol → inmunosupresión; ↑ NE/E → proliferación tumoral mediante PKA/MAPKNormalizar la actividad HPA/SNS; reducir los niveles de hormonas del estrés
Señalización inflamatoriaIL-6, TNF-α, IL-1β, CRP, IDO, PD-L1, CTLA-4↑ Citocinas proinflamatorias; ↑ células inmunosupresoras (Tregs, MDSC); ↓ CD8+ células T/células NK↓ Citocinas proinflamatorias; ↑ CD8+ células T; ↓ Tregs; modular la actividad de la IDO
Eje pulmón-cerebroBDNF, TrkB, PI3K/AKT, RAS/ERK, JAK/STAT↓ Señalización BDNF/TrkB → neuroplasticidad deteriorada; TME periférico alteradoRestaurar la señalización BDNF/TrkB; modular factores neurotróficos
Apoptosis/AutofagiaBcl-2, Caspases, DR5/TRAIL, ATF4-AKT-mTOR, LC3B, p62↑ Resistencia a la apoptosis; Autofagia alterada↑ Apoptosis mediante activación de caspasa; Modular el flujo de autofagia
Modulación inmune5-HT, SERT, NET, CD8+ células T, Tregs, PD-1/PD-L1Niveles alterados de neurotransmisores; Desregulación inmune↑ 5-HT/NE mediante inhibición SERT/NET; mejorar la función de las células T; sensibilizar a las ICI

Tabla 1: Mecanismos clave que vinculan la depresión con la progresión del cáncer de pulmón y las contramedidas antidepresivas. Esta tabla resume las principales vías biológicas implicadas en la relación depresión-cáncer y los mecanismos correspondientes a través de los cuales los antidepresivos pueden ejercer efectos protectores. HPA: hipotalámico-hipófisis-suprarrenal; SNS: sistema nervioso simpático; NE: noradrenalina; E: epinefrina; IL: interleucina; TNF-α: factor de necrosis tumoral-alfa; CRP: proteína C-reactiva; IDO: indolelamina 2,3-dioxigenasa; BDNF: factor neurotrófico derivado del cerebro; TrkB: quinasa B del receptor de tropomiosa; TME: microambiente tumoral; Tregs: células T reguladoras; MDSC: células supresoras derivadas de mieloides; 5-HT: serotonina; SERT: transportador de serotonina; NET: transportador de noradrenalina; ICIs: inhibidores de puntos de control inmune.

Divulgaciones

Los autores declaran no haber conflicto de intereses.

Referencias

  1. Bray, F., et al. Global cancer statistics 2022: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries. CA Cancer J Clin. 74 (3), 229-263 (2024).
  2. Zhu, L., Wang, K., Li, C., Sun, G. Discovery of novel SIRT2 inhibitors with anti-NSCLC activity through multi-virtual screening and biological evaluation. Future Med Chem. 2025, 1-9 (2025).
  3. Xiong, J., et al. Impact of baseline glucocorticoid use on the efficacy of immunotherapy combined with intracranial radiotherapy in NSCLC patients with brain metastases. Neurooncol Adv. 7, vdaf158(2025).
  4. Mendes, C., et al. Metabolism-targeted therapy in NSCLC: A new theranostics inhalation approach using lactate functionalized and selenium-chrysin loaded nanoparticles (SeChry@PURE(G4)-LA(24)). Biomed Pharmacother. 190 (24), 118405(2025).
  5. Xu, F., Xie, S., Li, Q., Zhong, X., Zhang, J. The impact of depression on the quality of life of lung cancer patients undergoing chemotherapy: mediating effects of perceived social support. Front Psychiatry. 16, 1526217(2025).
  6. Penn, C., Gerhart, J., Saxena, S., McLouth, L. PTSD symptoms and their relationship with depression, anxiety, and physical health in patients undergoing treatment for advanced stage lung cancer. Res Sq. , (2025).
  7. Lin, W., Chen, S., Chen, J., Wang, C., Lu, F. Global research and emerging trends in depression in lung cancer: a bibliometric and visualized study from 2014 to 2024. Front Oncol. 15, 1490108(2025).
  8. Gonzalez, B. D., Jacobsen, P. B. Depression in lung cancer patients: The role of perceived stigma. Psychooncology. 21 (3), 239-246 (2012).
  9. Mausbach, B. T., Yeung, P., Bos, T., Irwin, S. A. Health care costs of depression in patients diagnosed with cancer. Psychooncology. 27 (7), 1735-1741 (2018).
  10. Wudy, S., Regenthal, R., Schomerus, G., Strauss, M. Treatment resistance or non-compliance? Association between a gastrointestinal resorption disorder and treatment resistance in depression. Nervenarzt. 95, 60-62 (2024).
  11. Wade, A. G., Haring, J. A. A review of the costs associated with depression and treatment noncompliance: The potential benefits of online support. Int Clin Psychopharmacol. 25, 288-296 (2010).
  12. Mausbach, B. T., Irwin, S. A. Depression and healthcare service utilization in patients with cancer. Psychooncology. 26, 1133-1139 (2017).
  13. Orive, M., et al. Anxiety, depression, health-related quality of life, and mortality among colorectal patients: 5-year follow-up. Support Care Cancer. 30 (10), 7943-7954 (2022).
  14. Gallagher, T. J., Kokot, N. C. In response to reduced mortality with treatment of anxiety and depression among head and neck cancer survivors. Laryngoscope. , (2025).
  15. Chen, J., et al. Chemotherapeutic response and prognosis among lung cancer patients with and without depression. J Cancer. 6 (11), 1121-1129 (2015).
  16. Stylianou, C., et al. Anxiety and depression in non-small cell lung cancer patients receiving chemotherapy compared to those receiving immunotherapy. Maedica (Bucur). 19 (3), 453-460 (2024).
  17. Bozkurt, C., Bulut, H. The association of depression, anxiety, stress, and quality of life with the presence or absence of chronic obstructive pulmonary disease in lung cancer patients. Appl Nurs Res. 83, 151933(2025).
  18. Zeng, Y., et al. Association between pretreatment emotional distress and immune checkpoint inhibitor response in non-small-cell lung cancer. Nat Med. 30, 1680-1688 (2024).
  19. Sciarrillo, R., et al. Catecolaminergic systems and hypothalamic-pituitary-thyroid (HPT) axis: adrenaline, noradrenaline and dopamine treatments in vivo in lizard Podarcis siculus. Gen Comp Endocrinol. 373, 114801(2025).
  20. Nilsson, M. B., Le, X., Heymach, J. V. Beta-adrenergic signaling in lung cancer: A potential role for beta-blockers. J Neuroimmune Pharmacol. 15 (1), 27-36 (2020).
  21. Luo, X. C., Tang, P., Zhong, P. X. Analysis of the effects of bevacizumab combined with chemoradiotherapy on VEGF, bFGF, and Let-7 levels in non-small cell lung cancer and the factors influencing therapeutic efficacy: A retrospective cohort study. Int J Gen Med. 17, 5727-5735 (2024).
  22. Pandey, G. N. Inflammatory and innate immune markers of neuroprogression in depressed and teenage suicide brain. Mod Trends Pharmacopsychiatry. 31, 79-95 (2017).
  23. Kohler, C. A., et al. Peripheral cytokine and chemokine alterations in depression: A meta-analysis of 82 studies. Acta Psychiatr Scand. 135 (5), 373-387 (2017).
  24. McFarland, D. C., et al. Prognostic implications of depression and inflammation in patients with metastatic lung cancer. Future Oncol. 17 (2), 183-196 (2021).
  25. Liu, T., et al. Comprehensive pan-cancer analysis of KIF18A as a marker for prognosis and immunity. Biomolecules. 13, (2023).
  26. Li, B., et al. Serotonin transporter inhibits antitumor immunity through regulating the intratumoral serotonin axis. Cell. 188 (e3821), 3823-3842 (2025).
  27. Li, A., et al. Bioinformatics and experimental approach identify lipocalin 2 as a diagnostic and prognostic indicator for lung adenocarcinoma. Int J Biol Macromol. 272, 132797(2024).
  28. Yu, Q., et al. BDNF is a prognostic biomarker involved in immune infiltration of lung adenocarcinoma and is associated with brain metastasis. Immunology. 168, 320-330 (2023).
  29. Xia, J., et al. BDNF is a prognostic biomarker involved in the immune infiltration of lung adenocarcinoma and associated with programmed cell death. Oncol Lett. 29, 191(2025).
  30. Wang, Y. H., et al. BDNF haplotype and personality traits may influence the development of alcohol use disorder in the Han Chinese population. Addict Biol. 30, e70074(2025).
  31. Ray, R., et al. Regulation of soluble E-cadherin signaling in non-small-cell lung cancer cells by nicotine, BDNF, and beta-adrenergic receptor ligands. Biomedicines. 11, (2023).
  32. Tian, J., Cheng, H., Wang, N., Wang, C. SLERT, as a novel biomarker, orchestrates endometrial cancer metastasis via regulation of BDNF/TRKB signaling. World J Surg Oncol. 21, 27(2023).
  33. Moriwaki, K., et al. BDNF/TRKB axis provokes EMT progression to induce cell aggressiveness via crosstalk with cancer-associated fibroblasts in human parotid gland cancer. Sci Rep. 12, 17553(2022).
  34. Li, J., et al. The BDNF-TrkB signaling pathway in the rostral anterior cingulate cortex is involved in the development of pain aversion in rats with bone cancer via NR2B and ERK-CREB signaling. Brain Res Bull. 185, 18-27 (2022).
  35. Zhou, X., et al. A scientific approach to hemorrhage risk assessment of SSRIs/SNRIs utilizing the FAERS database. Psychiatry Res. 346, 116388(2025).
  36. Li, Y., Du, X., Wu, H. The risk of hyponatremia induced by SSRIs and SNRIs antidepressants: A systematic review and meta-analysis. BMC Pharmacol Toxicol. 26, 144(2025).
  37. Ju, Y., et al. Agomelatine as adjunctive therapy with SSRIs or SNRIs for major depressive disorder: A multicentre, double-blind, randomized, placebo-controlled trial. BMC Med. 23, 137(2025).
  38. Yatham, L. N., et al. Canadian Network for Mood and Anxiety Treatments (CANMAT) and International Society for Bipolar Disorders (ISBD) recommendations for the management of patients with bipolar disorder with mixed presentations. Bipolar Disord. 23 (8), 767-788 (2021).
  39. Yang, Z., et al. Antitumor effect of fluoxetine on chronic stress-promoted lung cancer growth via suppressing kynurenine pathway and enhancing cellular immunity. Front Pharmacol. 12, 685898(2021).
  40. Magagnoli, J., et al. Association between fluoxetine use and overall survival among patients with cancer treated with PD-1/L1 immunotherapy. Pharmaceuticals (Basel). 16, (2023).
  41. Shao, S., Zhuang, X., Zhang, L., Qiao, T. Antidepressants fluoxetine mediates endoplasmic reticulum stress and autophagy of non-small cell lung cancer cells through the ATF4-AKT-mTOR signaling pathway. Front Pharmacol. 13, 904701(2022).
  42. Hsu, L. C., Tu, H. F., Hsu, F. T., Yueh, P. F., Chiang, I. T. Beneficial effect of fluoxetine on antitumor progression on hepatocellular carcinoma and non-small cell lung cancer bearing animal model. Biomed Pharmacother. 126, 110054(2020).
  43. Alrasheed, M., Hincapie, A. L., Guo, J. J. Drug expenditure, price, and utilization in the U.S. Medicaid: A trend analysis for SSRI and SNRI antidepressants from 1991 to 2018. J Ment Health Policy Econ. 24 (1), 3-11 (2021).
  44. Takata, J., Arashi, T., Abe, A., Arai, S., Haruyama, N. Serotonin syndrome triggered by postoperative administration of serotonin noradrenaline reuptake inhibitor (SNRI). JA Clin Rep. 5, 55(2019).
  45. Rosenberg, T., Lattimer, R., Montgomery, P., Wiens, C., Levy, L. The relationship of SSRI and SNRI usage with interstitial lung disease and bronchiectasis in an elderly population: A case-control study. Clin Interv Aging. 12, 1977-1984 (2017).
  46. Nakajima, Y., et al. Enhancing duloxetine with mirogabalin for treating taxane-induced peripheral neuropathy in advanced lung cancer. Cancer Control. 32, 10732748251353327(2025).
  47. Loprinzi, C. L., et al. Prevention and management of chemotherapy-induced peripheral neuropathy in survivors of adult cancers: ASCO guideline update. J Clin Oncol. 38 (28), 3325-3348 (2020).
  48. Gul, S. K., Tepetam, H., Gul, H. L. Duloxetine and pregabalin in neuropathic pain of lung cancer patients. Brain Behav. 10 (6), e01527(2020).
  49. Jang, S. K., et al. Duloxetine enhances the sensitivity of non-small cell lung cancer cells to EGFR inhibitors by REDD1-induced mTORC1/S6K1 suppression. Am J Cancer Res. 14, 1087-1100 (2024).
  50. Gui, H., et al. Ansofaxine suppressed NSCLC progression by increasing sensitization to combination immunotherapy. Int Immunopharmacol. 146, 113918(2025).
  51. Moraczewski, J., Awosika, A. O., Aedma, K. K. StatPearls. , (2025).
  52. Choudhary, D., Kaur, R., Singh, T. G., Kumar, B. Pyrazoline derivatives as promising MAO-A targeting antidepressants: An update. Curr Top Med Chem. 24 (6), 401-415 (2024).
  53. Chamberlain, S. R., Baldwin, D. S. Monoamine oxidase inhibitors (MAOIs) in psychiatric practice: How to use them safely and effectively. CNS Drugs. 35 (7), 703-716 (2021).

Reimpresiones y permisos

Etiquetas

Progresi n de la depresi neje hipot lamo hipofisario adrenalsistema nervioso simp ticoinflamaci n por citocinaseje pulm n cerebrose alizaci n BDNF TrkBterapia antidepresivav as del estr s cr nicomodulaci n inmunitaria
Contáctenos
Recomendar a la biblioteca

Privacidad

Condiciones de uso

Políticas

Copyright © 2026 MyJoVE Corporation. Todos los derechos reservados.