Artículo de revisión
Este artículo revisa sistemáticamente las propiedades químicas de la salidósido (Sal), sus efectos farmacológicos sobre los blancos celulares y las vías de señalización. El Sal ejerce actividades contra el envejecimiento y los cánceres, incluido el altamente maligno adenocarcinoma ductal pancreático, al mitigar los eventos de estrés oxidativo.
La salidóida (Sal) es el principal componente activo del género Rhodiola , que normalmente se procesa en herbas medicinales preciosas y alimentos funcionales. El Sal se ha consolidado como un punto focal en terapias contra el envejecimiento y el cáncer, incluyendo el adenocarcinoma ductal pancreático, altamente maligno, debido a sus actividades biológicas multi-objetivo. Esta revisión resume sistemáticamente las propiedades químicas del Sal, sus efectos farmacológicos sobre los objetivos celulares y las vías de señalización, así como los mecanismos subyacentes a sus efectos antienvejecimiento y anticancerígeno. La estructura molecular de Sal, caracterizada por enlaces glucosídicos y grupos hidroxilo, le proporciona actividad antioxidante y la capacidad de interactuar con múltiples proteínas. Al reducir los niveles celulares de especies reactivas de oxígeno (ROS), Sal modula varios ejes de señalización relacionados con el bienestar humano, incluyendo Nrf2, SIRT1/2, PI3K/AKT, JAK2/STAT3 y otras vías. Como resultado, Sal ejerce sus efectos antienvejecimiento aliviando el estrés oxidativo, previniendo la senescencia celular y mejorando la función cardiovascular, mientras que sus actividades anticancerígenas se impulsan por inhibir la proliferación/supervivencia celular, la migración/metástasis y la modulación del microambiente/inmunidad tumoral. Esta revisión puede contribuir a una comprensión más profunda de las actividades biológicas de Sal y facilitar su transición de los descubrimientos de laboratorio a las aplicaciones clínicas en el envejecimiento y el manejo del cáncer.
El género Rhodiola (por ejemplo, Rhodiola crenulata y Rhodiola rosea) esuna clase de plantas relativamente raras y valiosas nativas de regiones de gran altitud de Asia, Europa y Norteamérica. Rhodiola crece bajo el bosque o en laderas herbosas en zonas frías a una altitud de 1800-2700 m, distribuida principalmente en elhemisferio norte 1. En China, las zonas de producción de Rhodiola se concentran en la meseta Qinghai-Tíbet y en las altas montañas del suroeste y noroeste, incluyendo Tíbet, Yunnan, Sichuan, Qinghai, Xinjiang yGansu 2. Tradicionalmente, la raíz o extractos del género Rhodiola se han empleado para tratar el mal de altura, fatiga, dolores de cabeza, histeria, hernias, secreciones y estasis sanguínea, etc.3.
Debido a los beneficios para la salud de Rhodiola, estas plantas, en particular sus raíces, suelen secarse y procesarse en valiosas hierbas medicinales. Además de la decocción según las fórmulas de la medicina tradicional china, esta hierba también puede consumirse en la vida diaria. Los métodos de consumo diario incluyen preparar té o vino, guisar sopa, cocinar gachas y mezclar polvo enagua hervida 1,4.
En las décadas de 1960 y 1970, con el desarrollo de la fitoquímica, científicos soviéticos y chinos comenzaron a estudiar sistemáticamente la composición química de Rhodiola rosea. Los investigadores aislaron un componente con actividad fisiológica significativa de las raíces de esta planta. Este compuesto se denomina salidósido (Sal), y también se conoce como rodiolásido o rodosina, perteneciente a la clase de compuestos fenil-etanol-glucósidos. Estudios posteriores demostraron que, en la mayoría de los casos, el Sal, pero no otros compuestos de R. rosea, puede reproducir los efectos terapéuticos de esta planta, lo que sugiere que es el principal componente activo 3,5. Posteriormente, también se ha encontrado Sal en otras especies, incluyendo R. crenulate, R. semenovii, R. quadrifida, Artemisia capillaris Thunb. y Leonurus japonicus Houtt. y Rehmannia glutinosa Libosch, así como recetas de medicina tradicional china como Yinchenhao Tang, Shuanghong Huoxue Capsule y NuodikangCapsule 3. Puede extraerse directamente de estas plantas mediante métodos físicos como la extracción asistida por ultrasonidos y la extracción con dióxido de carbono supercrítico (SC-CO 2). El Sal también puede sintetizarse por vías biológicas, químicas ybiocatalíticas 7.
En los últimos años, Sal ha recibido una atención significativa debido a su potencial para regular diversos procesos biológicos, con efectos demostrados de resistir el esfuerzo, modular el sistema inmunitario, aliviar la fatiga, inhibir malignidades, etc.8. Estas propiedades farmacológicas sitúan a Sal como un foco crítico en la investigación médica moderna, especialmente en enfermedades y malignidades relacionadas con el envejecimiento. Esta revisión resume de forma exhaustiva los mecanismos de los efectos antienvejecimiento y anticancerígeno de Sal, involucrando su actividad antioxidante, sus objetivos celulares y sus vías posteriores. Este artículo tiene una importancia potencial para comprender la actividad biológica del Sal y promover sus aplicaciones en el bienestar humano.
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Propiedades químicas y objetivos organismales del Sal relacionados con el bienestar humano
La fórmula química de Sal es C14H20O 7, con el nombre químico 2-[4-hidroxifenilo] etil β-D-glupiranósido. Es altamente soluble (≥ 100 mg/mL) en agua o metanol, pero poco soluble (≤ 0,1 mg/mL) en éter dietílico, y se presenta como un polvo cristalino de color blanco a amarillo pálido con excelente estabilidad térmica (con un punto de fusión de unos 160 °C)6.
El Sal contiene múltiples grupos hidroxilo (como se muestra en la Figura 1), que permiten a este fenilpropanoide interactuar y absorber radicales libres. Además, Sal ejerce sus efectos de eliminación de radicales libres modulando las vías de señalización asociadas a la generación o eliminación de especies reactivas de ogénito (ROS)9.
Además, la estructura molecular de Sal facilita interacciones con diversas proteínas celulares, induciendo una amplia gama de actividades farmacológicas. Específicamente, Sal contiene múltiples sitios activos, como grupos hidroxilo, enlaces glucódicos, etc. Estos grupos pueden formar enlaces de hidrógeno, interacciones hidrofóbicas o interacciones electrostáticas con dominios estructurales específicos de diferentes proteínas (como centros activos enzimáticos, sitios de unión a receptores). Por ejemplo, su porción glucósica puede unirse a la superficie de la proteína mediante enlaces de hidrógeno, mientras que la estructura del anillo benceno puede estar incrustada en bolsillos hidrofóbicos. Utilizando tecnología de resonancia plasmónica superficial en tiempo real (SPR), Yao et al. demostraron que Sal se une directamente a Nrf2, estabilizando este factorde transcripción 10. Un estudio de Hong et al. reveló que Sal aumenta la actividad de la ATPasa de HSC70-11. Recientemente, se informó que Sal activa PI3K y AKT, probablemente mediante interacción física con ambasquinasas 12. Esto es coherente con los resultados de acoplamiento molecular de Zhang et al., que identificaron proteínas potencialmente asociadas al Sal adicionales como albúmina, IL6, MMP9 y caspasa-3, aunque estas interacciones requieren validaciónexperimental 13. Además de estas proteínas, otros objetivos directos reportados de Sal incluyen el factor-1α inducible por hipoxia (HIF-1α), el receptor de hidrocarburos arilo (AhR) y el receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR), como se indica en la Tabla 1. A través de estas características químicas y objetivos celulares, Sal modula una amplia variedad de vías de señalización. Estas vías se enumeran en la Tabla 2 y se describen en las siguientes secciones.
Regulación mediada por Sal de las vías de señalización relacionadas con la salud humana
Sal ha demostrado efectos terapéuticos para diversos trastornos, incluyendo malignidades, especialmente el adenocarcinoma ductal pancreático, conocido como el rey de los cánceres, así como enfermedades neurodegenerativas como el síndrome de Alzheimer. En el desarrollo y progresión de estas enfermedades, están implicadas numerosas vías de señalización celular. Las terapias de Sal se atribuyen a su regulación de estas vías, ya sea mediante la interacción directa con proteínas o mediante la captura de radicales libres. Cabe destacar que estas vías están entrelazadas y forman una red compleja. Las vías de señalización reguladas por Sal se resumen a continuación e ilustran en la Figura 1.
Sal reduce directamente la ROS para regular sus vías aguas abajo
Como se muestra en la Figura 1, varios grupos hidroxilo están contenidos en Sal. Estos grupos reductores pueden reaccionar directamente con ROS, neutralizando eficazmente su actividad y bloqueando las reacciones oxidativasen cadena 14. A niveles bajos, las ROS funcionan como moléculas redox de señalización, desempeñando un papel crucial en el mantenimiento de la proliferación, diferenciación y migración celular. Sin embargo, una producción excesiva de ROS conduce a modificaciones oxidativas y daños en el ADN, proteínas, lípidos y polisacáridos, afectando sus funciones y promoviendo la aparición y progresión de enfermedades15. Los ROS se generan principalmente en las mitocondrias debido a la fuga de electrones y su interacción con el osígeno durante la síntesis de ATP. En las células cancerosas, los niveles de ROS están notablemente elevados debido al consumo incompleto de oxígeno y glucosa, así como a la glucólisisacelerada 16.
Varias proteínas, especialmente quinasas, son activadas por ROS. Al disminuir los niveles de ROS, Sal induce la inactivación de estas moléculas de señalización, como el factor-1α inducible por hipoxia (HIF-1α)17,18,19, la proteína quinasa activada por AMP (AMPK)20, la fosfatasa y homólogo de la tensina (PTEN)21, la quinasaSrc 22, la fosfoinositida 3-quinasa (PI3K)23,24 y la proteína de choque térmico 70 (HSP70)22. Estas moléculas de señalización inactivadas regulan posteriormente efectores aguas abajo, incluyendo VEGF, AKT y NOX2.
Además de sus efectos directos de reducción de ROS, Sal también reduce indirectamente el ROS al modular los ejes implicados en la producción o el despeje de ROS. Por ejemplo, regula las vías SIRT1/PGC-1α, Nrf2/SIRT3, AhR/CYP1A1 y HSP90/SMYD3 25,26,27, que se discuten con mayor detalle a continuación.
Sal regula Nrf2 y sus genes aguas abajo
El factor nuclear eritróide 2-relacionado factor 2 (Nrf2) es un factor de transcripción crítico que desempeña un papel fundamental en las respuestas celulares al estrés oxidativo y a la defensaantioxidante 28. Ayuda a las células a contrarrestar el daño oxidativo causado tanto por factores estresantes internos como externos al regular la expresión de una serie de enzimas antioxidantes ydesintoxicantes 29.
Un estudio de acoplamiento molecular indica que Sal muestra una alta afinidad de unión con Nrf230. La interacción física de asociación entre Sal y Nrf2 ha sido confirmada mediante resonancia plasmónica superficial y ensayos de desplazamiento térmicocelular 10. Esta interacción probablemente estabiliza Nrf2 al reducir su ubiquitinación y degradación mediada por Keap1, aumentando así los niveles de la proteína Nrf2 y promoviendo su translocación al núcleo31. Una vez en el núcleo, Nrf2 se une a proteínas como Maf y Jun para formar heterodímeros, que interactúan con el elemento de respuestaantioxidante 28. Esta interacción potencia la expresión de genes objetivo aguas abajo, incluyendo la peroxidasa de glutatión 4 (GPX4), el transportador del sistema X− (SLC7A11)30, la hema oxigenasa 1 (HO1), NAD(P)H: quinona reductasa 1 (NQO1)28 y la sirtuina 3 (SIRT3)10. Estos genes protegen colectivamente a las células del estrés oxidativo, la ferroptosis, la apoptosis y la senescenciacelular 30,32.
Sal activa SIRT1/3 y regula sus vías aguas abajo
Las sirtuinas (SIRT) son una familia de desacetilasas histonas dependientes de NAD+ (SIRT1-7) que desempeñan un papel significativo en el metabolismo, la inflamación, el envejecimiento y las respuestasantioxidantes 33.
Varios estudios demuestran que Sal puede unirse directamente y activar SIRT1-8, o aumentar su expresión inhibiendo miR-22-34. Esto conduce a la desacetilación de factores clave de transcripción como el coactivador gamma activado por proliferadores de peroxisomas 1-alfa (PGC-1α), p53 y el factor nuclear κB (NF-κB), regulando así la expresión de genes implicados en la función mitocondrial y la homeostasis (por ejemplo, Nrf1/2, TFAM, Drp1)8. Además, Sal reduce los niveles de citocinas inflamatorias como TNF-α, IL-1β e IL-6 a través del eje SIRT1/NF-κB35. Un trabajo reciente encontró que Sal regula a la baja el NF-κB y su gen objetivo, el dominio de la pirina que contiene 3 (NLRP3), induciendo la formación del inflammasoma NLRP3, la activación de la caspasa-1 y la posterior maduración y secreción de citocinas proinflamatorias IL-1β eIL-18 36,37.
Otro miembro de la familia de las sirtuinas, SIRT3, está regulado positivamente por el factor de transcripción Nrf2, que es directamente dirigido y estabilizado por Sal, como se mencionóanteriormente 10. Por otro lado, el NF-κB puede ser suprimido por SIRT338. Estos hallazgos implican que Sal podría dictar la diversidad de jugadores posteriores de Nrf2, SIRT3 y NF-κB a través de la diafonía entre estosejes 10,39.
El Sal suprime NF-κB no solo a través de SIRT1/3, sino también por otras vías. Al unirse a la AhR, Sal inhibe su translocación nuclear y regula a la baja la transcripción dependiente de AhR de CYP1A1/1B1. Se ha informado que estos genes aguas abajo median la generaciónROS 32,40,41. Además, Sal bloquea la interacción entre AhR y NF-κB, reduciendo la activación de NF-κB y la posterior expresión de factores inflamatorios como CD68 eICAM132.
Sal inhibe o activa PI3K/AKT y las vías aguas abajo
La vía PI3K/AKT es una cascada de señalización crucial que regula el crecimiento, proliferación, supervivencia, metabolismo y migración celular42. Sal parece inhibir o activar la vía PI3K/AKT, dependiendo del contexto celular.
Los estudios sugieren que Sal puede inhibir la vía PI3K/AKT en células cancerosas mediante diversos mecanismos. Por un lado, Sal suprime la activación mediada por ROS de Src y HSP70; posteriormente, PI3K y AKT soninactivados en 22,43. Además, mediante un mecanismo desconocido, Sal activa PTEN, que inhibe la fosforilación y activación de AKT21. Por otro lado, Sal inhibe el AKT al aumentar la expresión de miR-195, aunque el mecanismo exacto sigue sin estar claroen 44. Los efectores posteriores de AKT, como el objetivo mamífero de la rapamicina (mTOR), quinasas reguladas por señal extracelular (ERK1/2) y FOXO1, son regulados por Sal, afectando la activación o expresión de proteínas relacionadas con la autofagia y la ferroptosis, como LC3, p62, GPX4, SREBP1 y SCD1 21,44,45. Sal también se une directamente a mTOR para estabilizarlo; sin embargo, la fosforilación/activación de mTOR está regulada a la baja por Sal21.
Por el contrario, algunas evidencias sugieren que Sal activa la vía PI3K/AKT en células no cancerosas. Al unirse directamente a los principales residuos de aminoácidos de PI3K y AKT, Sal potencia la fosforilación de ambas quinasas, promoviendo la supervivencia celular y aumentando la capacidadantioxidante 12. Además, Sal activa AMPK, que fosforila directamente AKT46,47. Esto resulta en la translocación de FOXO1 del núcleo al citoplasma48, aliviando su inhibición de PDX1 y restaurando la localización nuclear de PDX1 para mejorar la funciónβ-célula 20. El acoplamiento virtual inverso predice que Sal se une al dominio de unión a nucleótidos de HSC70, activándolo para aumentar la expresión del factor neurotrófico derivado del cerebro (BDNF). La regulación alza del BDNF potencia aún más la fosforilación del AKT y promueve genes relacionados con la supervivencia celular, mientras reduce la expresión génicaproapoptótica 11,49,50.
La discrepancia en los efectos de Sal sobre la señalización PI3K/AKT entre células cancerosas y no cancerosas podría atribuirse tanto a los niveles diferenciales de ROS como al estado mTOR en estos tipos celulares. Las células cancerosas suelen tener niveles elevados de ROS, que pueden activar la vía PI3K/AKT estimulando a múltiples jugadores, incluyendo PI3K, SRC y HSP70; las potentes actividades antioxidantes de Sal probablemente provocarán una regulación a la baja de este eje 22,43. El mTOR anormalmente activado, que es un objetivo directo de Sal, también puede contribuir al efecto inhibitorio de esta pequeña molécula sobre la vía PI3K/AKT/mTOR en las célulascancerosas 21. Con niveles normales de ROS y proteína mTOR, Sal puede activar esta vía a través de PI3K, AMPK y HSC70 en células nocancerosas 12,46,47.
Sal inhibe la vía JAK2/STAT3
La vía JAK/STAT, especialmente el eje JAK2/STAT3, desempeña un papel crucial en la inmunidad, la hematopoyesia, la supervivencia celular y la progresión del cáncer51.
La evidencia experimental muestra que Sal reduce la fosforilación de JAK2 ySTAT3-51. El STAT3 fosforilado forma dímeros y se transloca al núcleo, donde se une a las regiones promotoras de MMP-2 y MMP-9, promoviendo así su transcripción52. Por lo tanto, la inhibición de STAT3 por parte de Sal disminuye la expresión de estas metaloproteinasas matriciales (MMPs). La regulación a la baja de estas MMP conduce a la supresión de la invasión y metástasis en las células de cáncer de colon. Además, Sal inhibe la vía JAK2/STAT3 en las células osteosarcoma, regulando milagrosamente a la baja la proteína antiapoptótica Bcl-2 mientras subregula proteínas proapoptóticas como Bax, caspasa escindida 3/7/953.
Estudios posteriores han demostrado que la inhibición mediada por Sal de la vía JAK2/STAT3 ocurre mediante la inactivación de EGFR. EGFR es una proteína receptora transmembrana que, tras la fosforilación, activa la quinasa aguas abajoJAK254. En las células de cáncer de mama triple negativo (TNBC), el Sal se une al sitio de unión al ATP del EGFR, reduciendo su fosforilación e inactivándolo. Esto conduce a una disminución en la fosforilación de JAK2, la translocación nuclear de STAT3 y la actividad de unión al ADN, regulando finalmente a la baja la expresión de MMP y otros factores proinvasivosy pro-angiogénicos 55.
Otros ejes
Además de los ejes mencionados, también se ha reportado que otras moléculas celulares están expuestas a Sal. Por ejemplo, la NADPH oxidasa 2 (NOX2) y su quinasa aguas abajo JNK se inactivan como resultado de la estimulaciónAMPK 20 inducida por Sal; además de las proteínas de choque térmico HSP70 y HSC70, se informa que HSP90 está directamente unida a Sal, induciendo una inhibición prominente de su actividad ATPasa y bloqueando su interacción con SMYD3, que es una histona metilasa y proteína cliente de HSP90-56. Al unirse directamente a HIF-1α, Sal amortigua la degradación de este factor de transcripción y regula al alza sus genes posteriores, como el factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF)57,58. Recientemente, se ha encontrado que Sal activa la vía Notch y regula al alza la expresión de Notch1, Hes1/5 e ITGB1 con un mecanismodesconocido 59.
Al afectar estas vías de señalización, Sal muestra múltiples actividades biológicas, incluyendo efectos antiinflamatorios, antitumorales y antifatigantes, lo que le otorga amplias aplicaciones médicas potenciales, especialmente en terapias antienvejecimiento y anticancerígenas.
Efectos antienvejecimiento de Sal y mecanismos relacionados
En muchos textos médicos chinos antiguos, incluyendo el Herbal Classic y el Compendio de Materia Médica de Shen Nong, la planta Rhodiola ha sido documentada por su capacidad para resistir la fatiga y ralentizar el proceso de envejecimiento. Investigaciones recientes indican que el principal componente activo de esta hierba, el Sal, prolonga la esperanza de vida y mejora las enfermedades relacionadas con el envejecimiento mediante múltiples mecanismos.
Alivio del estrés oxidativo
El estrés oxidativo (OS) ocurre cuando existe un desequilibrio entre la acumulación excesiva de ROS producida por varios orgánulos celulares y los niveles deantioxidantes 6, lo que conduce a daños oxidativos de las macromoléculas celulares. Este daño contribuye a un deterioro de la función celular y a la progresión de los60 años.
Como se mencionó antes, los grupos hidroxilo en Sal interactúan directamente y neutralizan los radicales libres para eliminar ROS 9,28. Simultáneamente, la regulación de las vías aguas abajo por parte de Sal también puede contribuir a sus efectos de saqueo ROS. Específicamente, Sal activa los ejes SIRT1/PGC-1α, AMPK/NOX2 y Nrf2/SIRT3, y ayuda a disminuir la generación de ROS modulando la biogénesis/homeostasis mitocondrial o aumentando los niveles intracelulares de enzimasantioxidantes 61,62. Estos efectos protegen diversas células (por ejemplo, neuronas, cardiomiocitos y células β) de daños inducidos porROS 10, 13 y 20.
Por otro lado, Sal reduce las respuestas inflamatorias inducidas por el SO. La SO puede aumentar la secreción de factores proinflamatorios, lo que provoca respuestas inflamatorias que agravan aún más la SO. Esta regulación de retroalimentación positiva desempeña un papel clave en la senescencia celular y en enfermedades relacionadas conel envejecimiento 63. Se ha demostrado que la Sal modula múltiples cascadas de señalización, particularmente la vía SIRT1/NF-κB, para regular a la baja citocinas inflamatorias como IL-1β/6/18, TNF-α yotras 35,36,37. Esto podría explicar la eficacia de Sal para mejorar la fibrosis miocárdica (MF), así como su capacidad para atenuar lesiones cerebrales y la senescencia celularendotelial 13,35,36,37. También están implicadas otras vías de señalización, incluyendo KLF4/eNOS64 y NF-κB/NLRP3 36. Además, mitiga el daño celular inducido por el OS, mejora la capacidad antioxidante y mejora los mecanismos de reparación al estabilizar la homeostasis del calciointracelular 65.
El estrés oxidativo y la neuroinflamación agravan la neuropatología, especialmente en el contexto de la enfermedad de Alzheimer (EA)66,67. Numerosos estudios han demostrado que el Sal reduce el sistema operativo y la neuroinflamación en los modelos de EA. El procesamiento proteolítico anormal de la proteína precursora amiloide (APP) en β amiloide (Aβ) inducido por la neuroinflamación se considera un factor principal en laAD 67,68. El estudio in vitro con células de neuroblastoma humano SH-SY5Y indica que Sal atenúa el procesamiento anormal de APP, mitigando la progresión de laAD 69. No solo reduce la solubilidad y la deposición insoluble de Aβ, sino que también aumenta la expresión de proteínas asociadas a la sinapsis, activa la vía de señalización PI3K/AKT/mTOR en las neuronas del hipocampo y promueve la supervivencia y reparaciónneuronal 70. Por otro lado, Sal alivia la fragmentación mitocondrial a través de la vía Nrf2/SIRT3: alivia el acortamiento de neuritas inducidos por Aβ y la fragmentación mitocondrial, potencia la autofagia mitocondrial y activa la expresión de SIRT3 mediante la activación transcripcional de Nrf2 para ejercer efectos neuroprotectores tanto sobre células SH-SY5Y cultivadas como sobre neuronas hipocampales in vivo10. En un modelo murino de AD tratado con Sal, los resultados mostraron niveles reducidos de nitratos, malondialdehído, IL-6 y TNF-α, así como disminución de la apoptosis en la región CA1, junto con niveles elevados de GSH y SOD en los tejidos hipocampales. Estos cambios inducidos por Sal pueden explicar sus efectos neuroprotectores sobre las neuronas delhipocampo 71. Además, Sal inhibe la vía NF-κB/NLRP3 para reducir la neuroinflamación: reduce la pirooptosis mediada por inflamasomas por NLRP3 y mejora la EA al inhibir la vía de señalización NF-κB/NLRP3/Caspasa-1 en las neuronashipocampales 72. En modelos de ratas de EA inducidos por D-galactosa, también se ha demostrado que mitiga la neuroinflamación mediante la inhibición de la vía35 de NF-κB. Además, se informa que la inactivación de la ATPasa HSP90 y su proteína clienteSMYD3-56, así como la inducción de enzimas antioxidantes (por ejemplo, TRX, HO-1 y PRX1)73, provocaron una disminución en la producción de ROS, retrasando finalmente el proceso de envejecimiento.
En resumen, el Sal reduce la ROS o suprime las respuestas al estrés oxidativo para proteger células y órganos del daño y el envejecimiento.
Prevención de la senescencia celular
La senescencia celular es una característica distintiva del envejecimiento, caracterizada por una salida estable del ciclocelular 74. También es un mecanismo patológico clave que subyace a enfermedades relacionadas con el envejecimiento, como las cardiovasculares, la diabetes y los trastornos neurodegenerativos.
Un estudio con varios tipos celulares ha demostrado que el Sal puede prevenir la senescencia celular, en gran parte debido a sus actividades antioxidantes y antiinflamatorias. En un modelo humano de fibroblastos tratado conH2O2, se encontró que Sal mejora la morfología celular y reduce la tinción de SA-β-gal, que es una característica distintiva de la senescenciacelular 23. En otro modelo de fibroblastos humanos, se demostró que Sal modula el eje miR-22/SIRT1/PGC-1α, lo que resulta en una mayor expresión de reguladores clave de la biogénesis mitocondrial como Nrf1 y TFAM. Esto promueve la generación mitocondrial, lo que probablemente explica el retraso en la senescencia celular inducido por Sal34. Utilizando células endoteliales de venas umbilicales humanas como modelo experimental, se descubrió que Sal reduce drásticamente la deposición de lípidos celulares y la proporción de células senescentes, mientras disminuye la expresión de moléculas asociadas a la senescencia (por ejemplo, p63, p53, p21)75,76,77. Esto sugiere que Sal inhibe la senescencia celular a través de la vía de fosforilaciónRb 78. Además, Sal puede aumentar la expresión de SIRT3 y suprimir las respuestas inflamatorias durante la senescencia de célulasendoteliales 39.
Al contrarrestar la senescencia de estas células, Sal ayuda a mejorar la disfunción progresiva de los órganos correspondientes y ralentiza el envejecimiento del cuerpo.
Mejora de la función cardiovascular
El Sal ha sido ampliamente estudiado por su potencial terapéutico en el tratamiento de la cardiopatía coronaria, angina de pecho y mejora de la funcióncardíaca 79, así como en el tratamiento de la isquemiacerebral 80. También puede proteger los vasos sanguíneos y reducir el grado de arteriosclerosis78. Por otro lado, Rhodiola rosea ha demostrado posibles efectos terapéuticos en el alivio de enfermedades relacionadas con la altitud, como el mal de montaña agudo y el edema pulmonar de gran altitud en entornos de granaltitud 57,81. En cierta medida, estas aplicaciones se atribuyen al papel de Sal en la mejora de la función cardiovascular, lo que contribuye a sus efectos antienvejecimiento.
Las investigaciones han demostrado que el Sal facilita la remodelación vascular en condiciones isquémicas, algo común en el ictus y el infarto de miocardio. En un modelo de enfermedad de pequeños vasos cerebrales, Sal puede reparar la barrera hematoencefálica (BBB) a través de la vía de señalización Notch/ITGB1, aliviando la alteración de la BBB causada por isquemia cerebral. Al activar la vía de señalización Notch, Sal regula al alza la expresión de ITGB1, promoviendo así la angiogénesis59. En un estudio sobre la enfermedad arterial periférica, se descubrió que Sal también regula al alza la secreción de factores angiogénicos en el músculo esquelético al inhibir la PHD3, lo que mejora la formación de nuevos vasossanguíneos 82. Otro estudio ha demostrado que el Sal ejerce efectos protectores en la isquemia miocárdica/lesión por reperfusión a través de diversos mecanismos, incluyendo la regulación de la modificación de O-GlcNAc, la promoción de la captación de glucosa y la reducción de las concentraciones de calciocitosólico 83. Además, se ha demostrado que Sal mejora la angiogénesis y la remodelación regulando la vía de señalización HIF-1α/VEGF 58. Estos hallazgos aportan una sólida evidencia del potencial de Sal en el tratamiento de enfermedades cardiovasculares y cerebrovasculares.
Varios estudios han revelado los mecanismos multi-dirigidos de Sal para aliviar enfermedades relacionadas con la altitud y mejorar la adaptabilidad del cuerpo a condiciones hipóxicas en altitudes elevadas, principalmente regulando el estrés oxidativo, la inflamación, la reprogramación metabólica y otras vías. Como se mencionó anteriormente, Sal media la regulación del eje HIF-1α/VEGF, así como la mejora posterior de la microcirculación. Esto alivia los cambios hemodinámicos y la hipertensión pulmonar inducida por la hipoxia, reduciendo así la aparición y desarrollo del mal de altura57. Además, al aumentar la liberación de óxido nítrico (NO) e inhibir la secreción de endotelina-1 (ET-1), Sal mejora enormemente la hipertensión arterial pulmonar inducida por la hipoxia a gran altitud, reduciendo la contracción vascular pulmonar yremodelando 84. Recientemente, el grupo Pin-Fang Kang utilizó un modelo de rata de hipertensión pulmonar hipóxica (HPH) y descubrió que Sal mitiga la HPH restaurando la función del canal de potasio sensible al ácido relacionado con TWIK185. Por otro lado, el estrés oxidativo y las respuestas inflamatorias son mecanismos importantes que subyacen a las reacciones en gran altitud. El Sal, gracias a sus potentes propiedades antioxidantes, puede reducir prodigiosamente los niveles de marcadores de estrés oxidativo mientras aumenta los niveles de GSH y SOD para eliminar ROS. Simultáneamente, puede aliviar la inflamación relacionada con la fatiga inducida por la hipoxia en gran altitud inhibiendo el NF-κB mediante SIRT1 y reduciendo la liberación de factores proinflamatorios como el TNF-α y elIL-1β 32,36.
Efectos anticancerígenos de la Sal y mecanismos relacionados
Los tumores malignos, comúnmente conocidos como cáncer, representan un grupo de más de 100 enfermedades relacionadas causadas por factores genéticos o ambientales. Estas enfermedades se caracterizan por la proliferación descontrolada de células anómalas que finalmente forman tumores. Las células tumorales malignas pueden invadir y destruir tejidos y órganosadyacentes 86. Además, las células cancerosas pueden desprenderse del tumor primario, entrar en el torrente sanguíneo o en el sistema linfático y diseminarse a otros órganos, formando nuevos tumores. Este proceso se conoce como metástasis del cáncer87. En estos tipos de cáncer, el cáncer de páncreas, del cual el 90% pertenece al adenocarcinoma ductal pancreático (PDAC), es a menudo considerado el rey de los cánceres debido a su potencial metastásico altamente agresivo y a su pronóstico extremadamentepobre 88. Estudios recientes revelan que los compuestos de moléculas pequeñas pueden intervenir eficazmente en la tumorogénesis y la progresión de malignidades 89,90,91,92,93. Los efectos antitumorales del Sal han sido validados en varios tipos de cáncer94. Recientemente, los grupos Jibin Song y Yu Cai han acoplado de forma independiente Sal con materiales especializados para su administración, demostrando una potente eficacia terapéutica en malignidades en modelosanimales 19,95. Los mecanismos de la actividad anticancerígena de Sal son complejos e implican la inhibición de la proliferación, supervivencia y metástasis de las células tumorales, así como la modulación de las respuestasinmunitarias 94.
Supresión de la proliferación celular
Se ha informado que el Sal suprime la proliferación de diversas células tumorales mediante múltiples mecanismos.
El Sal induce la detención del ciclo celular para inhibir la proliferación de células cancerosas. Este efecto está asociado con la regulación de varias vías. Se informó que Sal induce la parada del ciclo celular en las células del cáncer de mama (BRC) 96,97. Esto ocurre debido a la inhibición de la formación intracelular de ROS y de la vía MAPK (por ejemplo, ERK1/2, JNK y p38), lo que puede contribuir a la inhibición del crecimientotumoral 70. En el cáncer de pulmón (LUC), el Sal impide la proliferación de células cancerosas al proteger las células de la inhibición del AMPK inducida por LPS, la producción de ROS y la activación del inflamosomaNLRP3 98. En el estudio de Sun et al., se encontró que Sal reduce enormemente los niveles de fosforilación de JAK2 y STAT3, y suprime VEGF para regular la proliferación de células de cáncer colorrectal (CRC) 51. Sal también inhibe las vías de señalización asociadas al proto-oncogén SRC y la acumulación del factor asociado al tumor HSP70, suprimiendo así la proliferación celular y el crecimiento tumoral en el cáncer gástrico (GC)22. Además, Wang et al. descubrieron que Sal subregula la expresión del gen supresor tumoral miR-1343-3p y baja la expresión de moléculas de señalización como MAP3K6, STAT3 y MMP24, inhibiendo así la proliferación y metástasis de las células GC99. Otros estudios han revelado que Sal inhibe la proliferación de adenocarcinoma ductal pancreático (PDAC)88,100, carcinoma nasofaríngeo (CPN)101, cáncer de pulmón de células no pequeñas (NSCLC)102 y leucemia mieloide crónica (LMC) 103.
Promoción de la muerte celular programada
El Sal favorece la muerte de células tumorales mediante múltiples mecanismos, incluyendo la apoptosis, la autofagia y la ferroptosis.
La apoptosis es un mecanismo mediante el cual las células eliminan células anómalas o dañadas mediante la muerte programada, y sirve como una de las vías críticas para inhibir el crecimiento tumoral. Las células cancerosas a menudo evaden la apoptosis para mantener una proliferación descontrolada104. Como se mencionó antes, el Sal induce la parada del ciclo celular, lo que no solo inhibe la proliferación celular, sino que también promueve la apoptosis en varias célulascancerosas 53,96,97,100,100,103,105,106. Mediante la supresión mediada por Sal de vías (por ejemplo, PI3K, ERK, JNK y STAT3), se activan las vías apoptóticas intrínsecas aguas abajo. Uno de estos mecanismos consiste en inducir un desequilibrio en la proporción Bax/Bcl-2 95, mejorar la permeabilidad de la membrana mitocondrial y promover la activación de enzimas relacionadas con la apoptosis como la Caspasa-3 y la Caspasa-9, que inician el proceso apoptótico53. Además, Sal desempeña un papel clave en la apoptosis de células cancerosas al regular al alza la expresión de las proteínas p53,p21 Cip1/Waf1 y p16INK4a, mientras regula a la baja el inhibidor ligado al cromosoma X de la proteína de apoptosis (XIAP)106.
La ferroptosis es una forma de muerte celular programada impulsada por el estrés oxidativo dependiente del hierro, mediada principalmente por la peroxidación lipídica y el desequilibrio redox107. Según datos del grupo de Tianhua Yan, el Sal promueve la ferroptosis al inhibir la síntesis de ácidos grasos monoinsaturados mediada por estearoil-CoA desaturasa 1 (SCD1), mejorando así la peroxidación lipídica. También regula al alza el NCOA4, facilitando la degradación de la ferritina y aumentando los niveles intracelulares de hierroferroso 21. Mediante la inhibición sinérgica de las vías de señalización, Sal amplifica los efectos de SCD1 y NCOA4, agravando la ferroptosis en las célulasTNBC 21.
La autofagia se refiere al proceso por el cual proteínas o orgánulos dañados, degenerados o envejecidos en las células son transportados a lisosomas para su digestión y degradación. Desempeña un papel vital en las respuestas al estrés celular, el metabolismo energético y el crecimiento108. Como regulador negativo de la autofagia, mTOR es objetivo de Sal, que promueve principalmente la autofagia a través de la vía PI3K/Akt/mTOR 109. LC3 y p62 son marcadores diagnósticos específicos de autofagia y están regulados negativamente por mTOR, una quinasa110 de la proteína serina/treonina. Estudios sobre múltiples tipos de cáncer revelan que Sal se dirige directamente a mTOR o activa su vía ascendente PI3K/AKT. La activación del eje PI3K/Akt/mTOR conduce posteriormente a la regulación a la baja de LC3 y p62, ralentizando así la progresióntumoral 24,109,111,112.
Inhibición de la migración celular y la metástasis
La metástasis de células tumorales es un paso crucial que conduce al fracaso del tratamiento del cáncer y a la mortalidad del paciente, y es una causa importante de recurrencia tumoral y mal pronóstico87. Durante la metástasis, las células tumorales primarias con propiedades epiteliales suelen experimentar una transición epitelio-mesenquimatosa (EMT), lo que les permite perder sus capacidades de adhesión epitelial y adquirir propiedades migratorias mesenquimales. Esto les permite infiltrarse en los tejidos circundantes, penetrar en la sangre y los vasos linfáticos, e invadir órganos distantes, colonizando finalmente estos tejidos yórganos 113.
Se ha documentado que Sal inhibe la migración y metástasis de diversas células malignas afectando a diversos ejes. Por ejemplo, en las células de fibrosarcoma humano (FS), Sal reduce la fosforilación/activación de ERK1/2, lo que resulta en la inhibición de metaloproteinasas de matriz (MMPs) relacionadas con EMT, incluyendo MMP2 yMMP9 114; en las líneas celulares del cáncer de mama, Sal suprime la migración, invasión y angiogénesis inhibiendo la vía55 de EGFP/JAK2/STAT3. En las células GC, Sal reduce notablemente la activación de la vía de señalización Src, suprimiendo así la migración e invasión de las células GC22. También hay informes sobre la inhibición mediada por Sal de la migración/metástasis de otras células cancerosas, incluyendo PDAC100, LUC44,98, CRC51, etc.
Modulación del microambiente tumoral e inmunidad
El microambiente tumoral (TME) se refiere al complejo entorno tridimensional en el que las células tumorales crecen, se desarrollan y metastatizan. Diversas células inmunitarias son componentes clave de la TME, influyendo en la iniciación y progresión de los tumores 87.
Se ha demostrado que el Sal inhibe la progresión del cáncer al mejorar la TME al tratar la hipoxia y reducir el estrés oxidativo. Aunque varios estudios indican que HIF-1α es activado por Sal en células normales 115,116,117, otros grupos han informado que Sal inhibe la EMT inducida por hipoxia y la quimiorresistencia en el carcinoma hepatocelular (HCC), así como en GC y TNBC, suprimiendo la vía HIF-1α 17,18,19. Esto puede atribuirse a la reducción de ROS en el TME por parte de Sal, que induce la estabilización y activación de HIF-1α118,119. Las células cancerosas generalmente contienen niveles elevados de ROS, que afectan a la interacción entre las células cancerosas y las células inmunitarias en el TME, provocando inflamación ycaquexia 16. Es plausible que el exceso de ROS marque la diferencia en los efectos de Sal sobre HIF-1α entre células normales y células cancerosas. En el glioma, Sal inhibe la formación y crecimiento del glioma tanto in vivo como in vitro, mejorando el TME al inhibir el estrés oxidativo y losastrocitos 120. Cabe destacar que, basándose en mecanismos específicos de tipo de cáncer, Sal mejora el microambiente hipóxico y aumenta la eficacia de fármacos quimioterapéuticos o dirigidos. Por ejemplo, Sal aumentó significativamente la sensibilidad a fármacos de platino e inhibió la EMT inducida por hipoxia en el HCC al inactivar la vía de señalización HIF-1α17; cuando se co-cargaba con apatinib usando nanopartículas, Sal mejoraba la quimiosensibilidad de las células GC reprogramando el microambiente de hipoxia tumoral e induciendo la apoptosis celular18.
Por otro lado, Sal puede modular las respuestas inmunitarias al dirigirse a las células inmunitarias en el TME. En un modelo murino de cáncer de pulmón no de células pequeñas (NSCLC), se demostró que Sal modulaba el microambiente inmune tumoral estimulando la expresión de HSP70 y Stub1 en células T reguladoras (Tregs), promoviendo así la degradación de FOXP3; En consecuencia, los Tregs se suprimen, y las células T CD8+, así como las células T efectoras CD4+, se activanfinalmente en 121. Tyagi et al. informaron que Sal suprime selectivamente la polarización de neutrófilos N2 inducida por nicotina y la metástasis pulmonar en el BRC inhibiendo la liberación activada por STAT3 de lipocalina 2 (LCN2). Esta glicoproteína secretora de los neutrófilos N2 induce EMT de las células tumorales, facilitando la colonización y el crecimiento metastásico122. El Sal eleva la actividad inmune de las células T CD8+ al reprimir la expresión mediada por circ_0009624 de PD-L1 en las células LUC, lo que resulta en la supresión del escapeinmunitario 123. Además, Sal puede suprimir la inflamación inhibiendo la producción o activación de citocinas y macrófagosproinflamatorios 124,125,126,127. Estos roles antiinflamatorios de Sal, en cierta medida, contribuyen a sus actividades anticancerígenas.
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El Sal, el principal compuesto bioactivo derivado del género Rhodiola, ha demostrado un potencial terapéutico prometedor en una amplia gama de áreas biomédicas, incluyendo aplicaciones antienvejecimiento, antioxidantes, antitumorales e inmunomoduladoras. Su estructura molecular única, caracterizada por enlaces glicosídicos y grupos hidroxilo, sustenta su excepcional solubilidad en agua, capacidad antioxidante y actividades farmacológicas multi-blanco. Los estudios preclínicos ha...
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La autora declara que no tiene intereses financieros en competencia ni relaciones personales conocidas que pudieran haber influido en el trabajo reportado en este artículo.
Este trabajo fue financiado por la Fundación de Ciencias Naturales de Chongqing (cstc2021jcyj-msxmX1022).
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