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Artículo de método

Remisión mejorada y resultados de supervivencia con Decitabine más Venetoclax en peine sexual adicional como 1 leucemia mieloide aguda mutada

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DOI:

10.3791/69741

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6 de marzo de 2026

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1Department of Hematology, Shandong Provincial Hospital Affiliated to Shandong First Medical University, 2Department of Cardiology, People's Hospital Affiliated to Shandong First Medical

En este artículo

Resumen

La decitabina combinada con Venetoclax muestra tasas de respuesta mejoradas y señales favorables de supervivencia en comparación con la decitabina sola en pacientes mayores con leucemia mieloide aguda adulta con mutación similar a peine 1 y que no son aptos para quimioterapia intensiva. Sin embargo, las diferencias en la mortalidad temprana fueron limitadas y se requiere validación prospectiva.

Resumen

Decitabina (DEC) y Venetoclax (VEN) están aprobados para pacientes adultos mayores con leucemia mieloide aguda (LMA) con una mutación adicional tipo peine sexual tipo 1 (ASXL1) que no toleran quimioterapia intensiva. Sin embargo, los datos comparativos directos en esta población siguen siendo limitados. Se realizó una revisión sistemática y un metaanálisis para evaluar la eficacia indirecta de DEC por sí sola y VEN en pacientes mayores con LMA con mutaciones en ASXL1. Se creó una cohorte emparejada comparando los resultados de adultos consecutivos con LMA que recibieron DEC o DEC con VEN tras la coincidencia de la puntuación de propensión utilizando la metodología del vecino más cercano. La cohorte DEC + VEN tuvo una tasa de mortalidad temprana más baja que la cohorte DEC (mortalidad a 30 días: 2,7%-5% vs. 9,7%, p = 0,01; RR = 0,90, IC 95% 0,83-0,97 frente a RR = 0,97, IC 95% 0,92-1,02). Sin embargo, las tasas de mortalidad a 30 y 60 días fueron similares entre grupos (9,5% vs. 2,7%, p = 0,17; 18,9% vs. 9,5%, p = 0,16). La supervivencia global (SO) se midió entre 7,9 y 25,1 meses. La cohorte DEC + VEN tuvo tasas de respuesta significativamente más altas que la cohorte de decitabina. Según la clasificación de riesgo genético EL N de 2017, las personas con un riesgo moderado favorable presentaron una tasa más alta de respuesta completa o respuesta completa con recuperación hematológica incompleta que aquellas con alto riesgo (65% frente a 34%). El uso de DEC durante 5 o 10 días como combinación de agentes hipometilantes con VEN no afectó la tasa CR/Cri. En conclusión, DEC más VEN se asoció con una mejora en las respuestas clínicas y señales de supervivencia en la LMA mutada por ASXL1, lo que justificó una confirmación prospectiva.

Introducción

La leucemia mieloide aguda (LMA) en adultos tiene la mayor incidencia y tasa de letalidad de cualquier tipo de leucemia. Se proyecta que en 2024 habrá más de 62.000 nuevos pacientes solo en Estados Unidos, la mayoría de los cuales serán LMA. La LMA es más común en Norteamérica, Europa y Oceanía que en Asia y África. La incidencia de LMA varía según lageografía 1,2,3. Análisis epidemiológicos recientes indican que la incidencia global de LMA ha aumentado notablemente en las últimas décadas, especialmente entre adultos mayores, mientras que la incidencia general de leucemia se ha mantenido estable o ha disminuido en algunasregiones 4. Por ejemplo, los datos globales sobre la carga de enfermedades demuestran un aumento de aproximadamente el 80% en los casos incidentes de LMA entre 1990 y 2021 4,5. La tasa de mortalidad para este tipo de leucemia es muy alta, del 60%, y el pronóstico es especialmente pobre en pacientes mayores, con solo un 30% esperado para sobrevivir en intervalos deun año 5,6,7.

Un problema importante en el tratamiento de la LMA en pacientes mayores es el riesgo sustancial de muerte relacionada con el tratamiento asociado a la quimioterapia intensiva. En consecuencia, existe una tendencia creciente hacia planes de tratamiento menos intensivos, como el uso de fármacos hipometilantes junto con venetoclax (VEN). La azacididina (AZA) más VEN (AZA+VEN) es ahora el tratamiento recomendado para pacientes ancianos o frágiles, según ensayos recientes que demuestran su superioridad sobre la azaceditina sola. No obstante, sigue habiendo un debate sobre la eficacia de la VEN y las combinaciones de fármacos hipometilantes en la LMA, especialmente en lo relativo a la inclusión de pacientes "no aptos" en ensayos clínicos y la fiabilidad de los primeros ensayos de VEN para una aprobación acelerada de la Administración de Alimentos y Medicamentos de EE. UU. (FDA) 5,6,7,8,9,10.

También se tienen en cuenta las posibles ventajas de la quimioterapia intensa frente a los regímenes basados en VEN, junto con el efecto de estos regímenes en los resultados de pacientes que no son aptos para quimioterapia intensiva, en situaciones en las que los pacientes mayores pueden seguir cumpliendo los criterios clínicos de elegibilidad para la quimioterapia intensiva a pesar de la edad avanzada. En la práctica clínica, los dos fármacos hipometilantes más utilizados son el AZA y la decitabina (DEC). La monoterapia AZA o DEC tiene limitaciones en cuanto a tasas de respuesta, tiempo hasta la máxima respuesta y supervivencia general. Como resultado, los pacientes mayores con LMA necesitan con urgencia terapias dirigidas con mayor tolerabilidad, capacidad para provocar respuestas clínicas rápidas y beneficiosduraderos 11,12.

Las mutaciones adicionales en Sex Comb-like 1 (ASXL1) representan una de las alteraciones moleculares clínicamente más relevantes en la LMA, ocurriendo en aproximadamente el 10%-20% de los casos y conferiendo un pronóstico adverso y una baja respuesta a la quimioterapia. A pesar de ello, las implicaciones terapéuticas de las mutaciones en ASXL1 en el contexto de agentes hipometilantes y VENV siguen siendo insuficientemente definidas. Un gen que participa en el control del silenciamiento y activación génica es el Additional Sex Comb-like 1 (ASXL1). Muchas malignidades mieloides, incluida la LMA, se han relacionado con mutaciones somáticas en el genASXL1 13. Estas mutaciones provocan la pérdida de un dominio proteico específico y el truncamiento en el exón 12 del gen14. El American Journal of Hematology afirmó que las mutaciones en ASXL1 se han relacionado con una mejor respuesta y supervivencia en pacientes con síndromes mielodisplásicos (MDS) con exceso de blastos (EB) tras la terapia con VEN y agentes hipometilantes (HMA). La mutación ASXL1 puede funcionar como un marcador potencial para una respuesta favorable a este tratamiento combinado, mientras que se requiere validación adicional13,15. En particular, se piensa que ASXL1 juega un papel en atraer al Complejo Represivo Polycomb 2 (PRC2) a loci particulares, como el cúmulo HOXA. PRC2 mantiene los genes en un estado reprimido alterando epigenéticamente la cromatina. Así, la disminución de la actividad de PRC2 tras una mutación inactivadora de ASXL1 provoca una activación anormal del gen15.

Esta desregulación de PRC2 se ha asociado con patrones alterados de metilación del ADN, regulación al alza de BCL2 y mayor susceptibilidad a la terapia basada en VEN, proporcionando una justificación biológica para evaluar regímenes que contienen VEN específicamente en la enfermedad mutada por ASXL1. Estos hallazgos muestran que la sensibilidad a AZA está vinculada a células mutantes ASXL1 que presentan cambios extensos en la metilación del ADN, principalmente en cuerpos génicos. En conjunto, estos hallazgos sugieren un posible vínculo mecanicista entre mutaciones en ASXL1, la desregulación epigenética y una mayor sensibilidad a terapias basadas en VEN- y AZA, aunque se requiere una validación experimental adicional 16,17,18,19. La frecuencia y el valor predictivo de las mutaciones de ASXL1 en la leucemia mieloide aguda no se han aclarado a fondo. Las directrices europeas de LeukemiaNet 2022 han mejorado el sistema de clasificación molecular para pacientes con LMA, lo que ha permitido mejores pronósticos para los pacientes que reciben quimioterapia agresiva. No obstante, se requiere una investigación adicional para comprender mejor los resultados asociados a enfoques de tratamiento menos intensos que involucranVEN 20,21. De manera crítica, ningún ensayo aleatorizado ha comparado directamente DEC con DEC más VEN (DEC+VEN) en LMA mutada en ASXL1, lo que deja incertidumbre sobre la terapia óptima para este subgrupo de alto riesgo.

Según los hallazgos del ensayo VIALE-A, el tratamiento sugerido para personas mayores o frágiles consiste en utilizar un agente hipometilante como AZA o DEC junto con el inhibidor oral de BCL2 VEN. En un estudio clínico aleatorizado de fase III que incluyó participantes diagnosticados con LMA y considerados no aptos para tratamiento intensivo, se les ofreció la opción de recibir AZA+VEN o una combinación de AZA con placebo22. 23. Sin embargo, existe una escasez de estudios reales que evalúen la eficacia de DEC+VEN en comparación con la monoterapia DEC en pacientes mutantes ASXL1. Para abordar esta brecha crítica, el presente estudio llevó a cabo una revisión sistemática y un metaanálisis para evaluar la seguridad y eficacia de DEC-VEN frente a DEC solo, específicamente en pacientes mayores con LMA con mutaciones en ASXL1. Al sintetizar los datos clínicos y observacionales disponibles, este análisis pretende clarificar los resultados del tratamiento en este subgrupo definido genómicamente y proporcionar evidencia que guíe la toma de decisiones clínicas.

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Protocolo

Dado que esta investigación se llevó a cabo mediante una revisión y análisis de datos ya publicados, no requirió aprobación ética. Todos los datos utilizados en este estudio se obtuvieron de investigaciones previamente publicadas y no se accedió a información sobre pacientes individuales. La revisión sistemática se presentó de acuerdo con las directrices PRISMA 2020 de Elementos Preferentes para Informes Informados para Revisiones Sistemáticas y Metaanálisis (Figura 1). Las bases de datos consideradas se enumeran en la Tabla de Materiales.

1. Fuentes de información y estrategia de búsqueda

  1. Realizar una exploración detallada de los artículos publicados pertinentes utilizando bases de datos como PubMed (a través de NCBI), Web of Science Core Collection, Embase (Elsevier) y la Cochrane Library. Busca manualmente en listas de referencias pertinentes para identificar cualquier ensayo adicional relevante.
  2. Basar la estrategia de búsqueda en la siguiente combinación de términos MeSH y palabras clave: ("Decitabina" O "5-aza-2′-desoxicitidina" O "Dacógeno"), ("Venetoclax" O "ABT-199" O "Venclexta"), ("leucemia mieloide aguda" O "LMA"), ("mayor" O "anciano"), y ("mutaciones ASXL1" O "mutaciones somáticas en el peine sexual adicional 1").
  3. Imponer limitaciones a la población (pacientes con LMA mayores de 65 años) y al idioma de publicación (solo inglés).
  4. Realizar una revisión exhaustiva de la literatura existente relativa al manejo de la LMA. Aplicar criterios de inclusión que abarquen ensayos controlados aleatorizados doble ciego, controlados con placebo, fase II, III o IV de cualquier duración, así como revisiones sistemáticas publicadas, metaanálisis y ensayos controlados aleatorizados con adultos de ≥ 18 años.
    NOTA: No impongas límites al año de publicación y actualice la búsqueda hasta marzo de 2024. Reconocer que el protocolo no fue registrado en PROSPERO como una limitación metodológica.

2. Selección de estudios y gestión de datos

  1. Importa todas las citas recuperadas en EndNote X9 para gestionar las referencias y eliminar registros duplicados. Transfiere los registros desduplicados a Microsoft Excel para la selección de títulos y resúmenes y la posterior revisión del texto completo. Examina rigurosamente cada artículo identificado para evaluar la adhesión a los criterios de inclusión predefinidos.
  2. Utiliza una lista de verificación estandarizada y un formulario estructurado de Excel. Filtra todas las citas inicialmente por título y resumen, y realiza una revisión completa para los registros elegibles.
    1. Realiza evaluaciones de artículos por un equipo de tres revisores tanto durante la evaluación primaria como secundaria. Cruza una muestra aleatoria del 10% de los artículos filtrados por un revisor independiente para garantizar la coherencia. Aplicar un enfoque de exclusión positiva, excluyendo solo las publicaciones que no cumplan uno o más criterios de inclusión.
  3. Considera los siguientes criterios de inclusión y exclusión:
    1. Aplica los siguientes criterios a las publicaciones elegibles para su inclusión en este metaanálisis. Confirma la LMA adulta (edad ≥18 años). Confirmar que se administró monoterapia con decitabina a pacientes mayores con LMA sin ningún tipo de tratamiento. Confirma que al menos un resultado objetivo (CR, ORR o OS) se ha reportado. Confirma un tamaño mínimo de muestra de 10 participantes.
    2. Excluye un estudio si se aplica alguna de las siguientes condiciones. Excluyan los estudios que incluyan leucemia promielocítica aguda. Excluyan los estudios que no informen de ningún resultado objetivo. Excluyan los estudios que informen de datos insuficientes para la extracción.
      1. Excluye los estudios que incluyan menos de 10 participantes. Abordar los posibles sesgos dentro de los estudios retrospectivos aplicando herramientas estandarizadas de evaluación del riesgo de sesgo, realizando cribado duplicado y verificando cruzadamente los datos extraídos. Realizar análisis de sensibilidad excluyendo los estudios de alto riesgo cuando sea aplicable.

3. Extracción de datos

  1. Realizar la extracción de datos de forma independiente por dos revisores basándose en criterios de elegibilidad predefinidos utilizando una plantilla estandarizada de extracción de datos basada en Microsoft Excel desarrollada antes de la selección del estudio.
    1. Extraer los siguientes datos de cada publicación incluida: características del estudio, características de los participantes, detalles de la intervención, medidas de resultado, métodos de extracción de datos, resultados de evaluación de calidad y estimaciones ajustadas del efecto (OR, RR o HR) con intervalos de confianza correspondientes del 95% para pacientes con leucemia mieloide aguda.
  2. Identificar los siguientes resultados de interés: calidad de vida; remisión morfológica completa; tasas de recurrencia; toxicidad severa (grado ≥3); tasas de mortalidad; y carga para los cuidadores. También evalúa las mediciones relacionadas con la carga del cuidador. Excluyan los estudios con participantes con leucemia promielocítica aguda.

4. Tipo de intervenciones

  1. Inicie venetoclax al inicio del tratamiento y mantenga el régimen durante todo el ciclo de 28 días o durante un periodo modificado más corto para acomodar la toxicidad o las interacciones medicamentosas.
  2. Administrar venetoclax a 20 mg (cohortes de escalada temprana) o 100 mg, y escalar hasta una dosis diaria objetivo de 400 mg, 800 mg o 1200 mg. En ciclos de 28 días, combina venetoclax con azacitidina a 75 mg/m2 o decitabina a 20 mg/m² durante cinco o diez días.
  3. Administrar el régimen de decitabina-venetoclax en ciclos consecutivos de 28 días hasta que sea intolerable, progresión de la enfermedad o muerte. Permitir retrasos en el ciclo y modificaciones de dosis en respuesta a eventos adversos o recuperación de médula.

5. Definición de resultados

  1. Defina la remisión completa (RC) como blastos de médula ósea inferiores al 5%, neutrófilos periféricos de la sangre superiores a 1,0 ×10 9/L, plaquetas superiores a 100 ×10 9/L y ausencia de leucemia extramedular.
  2. Define la tasa de respuesta global (ORR) como la combinación de respuesta parcial, remisión completa con recuperación incompleta de leucocitos o plaquetas (ICR) y remisión completa. Mide la supervivencia global (SO) desde la entrada en el estudio hasta la muerte por cualquier causa o la censura en la última revisión.

6. Evaluación de la calidad

  1. Evalúa la certeza de la evidencia utilizando el enfoque GRADE (Calificación de Recomendaciones, Evaluación, Desarrollo y Evaluación). Evalúa cada resultado en dominios clave, incluyendo riesgo de sesgo, inconsistencia, indirectidad, imprecisión y sesgo de publicación, para determinar la solidez global de la evidencia.
    1. Categoriza la evidencia en cuatro niveles de certeza: alto, moderado, bajo o muy bajo. Evidencia de degradación de estudios que de otro modo son metodológicamente robustos si se identifican limitaciones importantes dentro de cualquier dominio GRADE.

7. Síntesis de datos y análisis estadístico

  1. Realiza todos los metaanálisis utilizando el software GraphPad Prism. Expresa los tamaños de efecto como riesgo relativo (RR) o razón de riesgo (HR) con intervalos de confianza del 95% correspondientes. Aplicar tanto modelos de efectos fijos como de efectos aleatorios, y seleccionar modelos de efectos aleatorios cuando la heterogeneidad estadística supere I² > 50% o cuando τ² indique variabilidad entre estudios.
  2. Cuantifiquen la heterogeneidad utilizando las pruebas estadísticas I² y χ². Absténtate de evaluar formalmente el sesgo de publicación (por ejemplo, diagramas embudo o pruebas de Harbord/Egger) cuando haya menos de diez estudios disponibles.
  3. Sintetizar los efectos del tratamiento de forma descriptiva en los estudios retrospectivos incluidos en ausencia de comparaciones aleatorizadas directas directas directas y directas, y no realizar comparaciones indirectas o en red ajustadas. Limitar todos los análisis a los datos agregados reportados en cada estudio y no realizar análisis de correspondencia por propensión ni análisis comparativos adicionales de cohortes.

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Resultados

Se identificaron un total de 875 informes potencialmente relevantes (95 de Medline y 780 de Embase) utilizando la estrategia de búsqueda de enfoque. Tras la eliminación de 234 informes duplicados, la relevancia de los 641 informes restantes fue evaluada mediante el examen del resumen y el título. Se excluyeron un total de 626 estudios basándose en los siguientes criterios: (1) artículos no escritos en inglés; (2) reseñas, metaanálisis, comentarios, editoriales o resúmenes de congresos; (3) informes no relevantes para la ...

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Discusión

Este estudio caracteriza el mayor análisis retrospectivo hasta la fecha que asocia las consecuencias de combinar HMA con VEN frente al uso de HMA solo en pacientes con LMA no aptos para quimioterapia agresiva. Los resultados indican un beneficio de supervivencia asociado a la terapia combinada en un entorno real, que se mantuvo estadísticamente significativo tras ajustar por factores pronósticos basales. Aunque se reconocen las limitaciones interpretativas de los datos de respuesta en el...

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Divulgaciones

Los autores afirman que no existen conflictos de interés.

Agradecimientos

Este estudio fue apoyado por el Plan de Innovación en Ciencia y Tecnología de Jinan (Subvención nº 201805092).

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Materiales

Lista de materiales utilizados en este artículo
NombreEmpresaNúmero de catálogoComentarios
EmbaseElsevierhttps://www.elsevier.com/products/embaseBase de datos biomédica y farmacológica utilizada para búsquedas sistemáticas.
GRADEpro GDTUniversidad McMaster / Evidencia Principalhttps://www.gradepro.org/Se utiliza para generar perfiles de certeza GRADE y tablas resumen.
GraphPad Prism (Versión 9)GraphPad Software, LLChttps://www.graphpad.com/featuresSoftware utilizado para síntesis de datos, gráficos forestales y modelado estadístico.
Medline (vía PubMed)Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU.https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/Base de datos primaria de literatura biomédica utilizada para búsquedas sistemáticas.
Microsoft Excel (Office 365)Microsofthttps://www.microsoft.com/en-us/microsoft-365Se utiliza para registrar registros, tablas de extracción de datos y características de estudio.
Lector de PDF (Adobe Acrobat o equivalente)Adobe Inc.https://get.adobe.com/reader/Usado para revisión de artículos en texto completo y anotación.
Lista de verificación PRISMA 2020Red EQUATORhttps://www.prisma-statement.org/Guía de reporte utilizada para el cumplimiento de revisiones sistemáticas.
Herramienta de diagrama de flujo PRISMAPRISMA / Universidad de Oxfordhttps://www.prisma-statement.org/PRISMAStatement/FlowDiagramSe utiliza para construir el diagrama de flujo de selección de estudio.
Rayyan (Herramienta de cribado basada en la web)Instituto de Investigación en Computación de Qatarhttps://www.rayyan.ai/Se usa para filtrado ciego de títulos/resúmenes y resolución de conflictos.
Zotero (Gestor de Referencias)Corporación para la Investigación Digitalhttps://www.zotero.org/download/Se usaba para gestionar citas y eliminar registros duplicados.

Referencias

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