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Artículo de método

Establecimiento del modelo ratón de rechazo agudo mediado por anticuerpos en trasplante renal

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DOI:

10.3791/69793

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10 de febrero de 2026

 ,  ,  ,  , 
1Department of Urology, The First Affiliated Hospital of Shandong First Medical University & Shandong Provincial Qianfoshan Hospital

* These authors contributed equally

En este artículo

Resumen

Este artículo describe el establecimiento de un modelo en ratas de rechazo agudo mediado por anticuerpos (AAMR) en el trasplante renal. El modelo se induce presensibilizando ratas Lewis receptoras con injertos de piel de ratas Brown Norway donantes 14 días antes del trasplante renal, proporcionando una plataforma sólida para estudiar la fisiopatología de la AAMR.

Resumen

El rechazo agudo mediado por anticuerpos (AAMR) sigue siendo un obstáculo importante para la supervivencia a largo plazo del injerto en el trasplante de riñón. La fisiopatología de la AAMR está impulsada principalmente por anticuerpos específicos del donante (DSA) que desencadenan la activación del complemento, lo que conduce a lesiones de células endoteliales, vasculitis y disfunción del injerto. A pesar de los avances en las terapias inmunosupresoras, el tratamiento de la RMAA sigue siendo subóptimo. Por ello, el desarrollo de modelos animales fiables para la RMA es crucial para comprender sus mecanismos y evaluar posibles intervenciones terapéuticas. En este estudio, se estableció un modelo de rata de AAMR sensibilizando a ratas receptoras Lewis con injertos de piel de ratas Brown Norway donadas durante 14 días antes del trasplante de riñón. No se administraron agentes inmunosupresores a los receptores durante todo el estudio. El análisis de supervivencia demostró una supervivencia significativamente reducida al injerto en el grupo alogénico presensibilizado en comparación con el grupo no presensibilizado (6,2 ± 1,1 días frente a 10,0 ± 0,7 días, P < 0,001). Los niveles de DSA-IgG en suero aumentaron significativamente desde el séptimo día tras el trasplante de piel y siguieron subiendo hasta el quinto día después del trasplante de riñón, y los niveles de DSA-IgM en suero aumentaron significativamente en el séptimo y 14º día después del trasplante de piel. A partir de 6 horas después del trasplante de riñón, los aloinjertos comenzaron a mostrar signos de glomerulitis, capilaritis peritubular y deposición de C4d en los capilares. A partir de los 3 días posteriores al trasplante de riñón, se observaron daños significativos en los aloinjertos y necrosis tubular. Estos cambios fueron empeorando gradualmente con el tiempo y son todos coherentes con las características de la AAMR. Este modelo recapitula eficazmente las características clave de la AAMR, proporcionando una plataforma sólida para futuros estudios sobre mecanismos subyacentes y posibles tratamientos.

Introducción

El trasplante renal (KT) se ha convertido en un enfoque terapéutico fundamental para la enfermedad renal en faseterminal 1,2. Sin embargo, el rechazo por trasplante sigue siendo un factor importante que afecta la supervivencia a largo plazo de los aloinjertosrenales 3,4. Los principales tipos de rechazo observados clínicamente son el rechazo agudo (RA) y el rechazo crónico (CR). El rechazo agudo se clasifica además en rechazo agudo mediado por células T (TCMR) y rechazo agudo mediado por anticuerpos (AAMR)5,6,7. En los últimos años, con el desarrollo y la aplicación de agentes inmunosupresores, la incidencia de la MTC se ha controlado eficazmente. Sin embargo, la AAMR sigue siendo una de las principales causas de disfunción de losaloinjertos 8,9.

Se cree ampliamente que la fisiopatología de la AAMR se desencadena por anticuerpos específicos de donante (DSA) producidos antes o después del trasplante10. Cuando la DSA se une a antígenos en las células endoteliales vasculares de los aloinjertos, se activa la cascada clásica de complemento, lo que conduce a la formación de complejos de ataque de membrana y al posterior daño poraloinjerto 11. Durante la activación del complemento, el fragmento de clivage C4d se une covalentemente a las superficies celulares de los capilares aloinjertos. Además, los quimioatrayentes como los productos de escisión del complemento C3a y C5a reclutan células inflamatorias (por ejemplo, macrófagos) para infiltrarse en los capilares del aloinjerto, lo que provoca capilaritis y más lesiones delinjerto 12,13. Por lo tanto, el diagnóstico clínico de la AAMR se basa principalmente en evidencia de niveles elevados de DSA en suero, capilaritis, necrosis tubular y deposición de C4d en capilaresdel injerto 14, 15 y 16. Las estrategias terapéuticas actuales para la RMA consisten principalmente en suprimir la actividad de células B o plasmáticas, eliminar la DSA circulante e inhibir la activación del complemento. Estos incluyen plasmaféresis, inmunoadsorción, anticuerpo monoclonal CD20 (rituximab), inhibidores de proteassomas (bortezomib), inhibidores del complemento (eculizumab) y una enzima degradante de IgG (IdeS)17,18,19,20,21,22,23,24,25 . Sin embargo, la eficacia global del tratamiento sigue siendo subóptima, ya que no se ha demostrado que ninguna terapia estandarizada sea sólidamente eficaz en ensayos aleatorizados. Además, las estrategias inmunosupresoras actuales suelen asociarse con una carga significativa de efectos adversos, especialmente una mayor susceptibilidad a complicaciones infecciosas graves y amalignidades 21,25,26,27. Por tanto, se necesita más investigación para esclarecer la fisiopatología de la AAMR y desarrollar enfoques terapéuticos más eficaces.

Investigar los mecanismos de la enfermedad y explorar nuevas estrategias de prevención se basa en modelos de animales pequeños, lo que hace esencial el establecimiento de un modelo AAMR fiable en KT. Nuestro grupo de investigación tiene amplia experiencia en la construcción de modelos KT AAMR para ratas. Este estudio realizó KT usando la rata Brown Norway (BN) con la rata Lewis. Las ratas BN (RT1n) y Lewis (RT1l) representan una pareja completamente desajustada en MHC, proporcionando una base genética sólida para el rechazoalogénico 29. En comparación con enfoques alternativos de modelado, la estrategia de presensibilización por injertos de piel utilizada aquí ofrece ventajas claras en robustez y relevancia fisiológica. A diferencia de los modelos pasivos de transferencia de anticuerpos que dependen de la inyección transitoria y carecen de compromiso inmunitario del huésped, este enfoque de sensibilización activa establece memoria inmunológica a largo plazo, imitando estrechamente el escenario clínico de pacientes altamentesensibilizados 30. Además, a diferencia de otros diseños de sensibilización, como la transfusión de sangre específica para donante, que pueden producir títulos variables de anticuerpos o incluso inducir tolerancia según el protocolo, el injerto cutáneo proporciona un estímulo singular, potente y altamenteinmunogénico 29. Esto garantiza la generación reproducible de DSA de alto título y la manifestación constante de fenotipos AAMR (por ejemplo, capilaritis, deposición de C4d) dentro de una ventana definida de 5 a 7 días, lo que la convierte en una plataforma altamente viable para evaluar la eficacia terapéutica. Establecimos el modelo AAMR realizando KT en estas ratas alogénicas tras dos semanas de presensibilización por injerto cutáneo y evaluamos el modelo mediante análisis serológicos, histopatológicos e inmunológicos.

En cuanto a la aplicabilidad del modelo, los usuarios de este protocolo pueden esperar un inicio reproducible de fenotipos AAMR entre los días 5 y 7 tras el trasplante. Las lecturas principales esenciales para validar este modelo incluyen la cinética de la producción de DSA sérica (IgG e IgM), evidencia histológica de inflamación microvascular (glomerulitis y capilaritis peritubular) y la deposición difusa de C4d en capilares peritubulares. Sin embargo, los lectores deben ser conscientes de una limitación fundamental: el método de presensibilización cutánea provoca una amplia respuesta aloinmune que involucra tanto los brazos humorales como celulares. En consecuencia, este modelo suele manifestarse como una patología mixta de rechazo, caracterizada por características dominantes de la RMA con TCMR concomitante, en lugar de un proceso aislado mediado por anticuerpos.

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Protocolo

Todos los procedimientos con animales se llevaron a cabo en estricta conformidad con las directrices institucionales y fueron aprobados por el Comité Institucional de Ética Animal de la Primera Universidad Médica de Shandong y el Hospital Provincial de Qianfoshan de Shandong. Todos los procedimientos se ajustaron al principio de la 3R y a la Declaración de Helsinki (Aprobación nº JENNIO-IACUC-2024-A066). Los reactivos y equipos utilizados en este estudio se detallan en la Tabla de Materiales.

1. Preparación animal

  1. Habitan ratas macho adultas BN (RT1n) y Lewis (RT1l) (200-250 g) en instalaciones específicas libres de patógenos (SPF). Como cepas endogámicas, los individuos dentro de la misma cepa son genéticamente idénticos, lo que garantiza la uniformidad del donante.
  2. Dividir las ratas en cuatro grupos experimentales como se describe en la Figura 1: (1) KT singénica, (2) KT singénica tras trasplante cutáneo (ST), (3) KT alogénica y (4) KT alogénica tras ST.
    NOTA: Realice todos los procedimientos quirúrgicos en un quirófano de SPF bajo un estereomicroscopio. Mantener la temperatura corporal del animal en 37 °C utilizando una mesa quirúrgica termostática durante todos los procedimientos.
  3. Inducir anestesia con isoflurano al 4%-5% transportado por un 100% de oxígeno a un caudal de 1,0 L/min en una cámara de inducción (siguiendo protocolos institucionalmente aprobados). Tras la inducción, mantener la anestesia con isoflurano entre 1,5% y 2% a través de un cono nasal. La profundidad de la anestesia se monitorizó verificando la pérdida del reflejo de retirada del pedal durante todo el procedimiento.

2. Presensibilización mediante ST (para los Grupos 2 y 4)

  1. Cosechar un injerto de piel de 2 cm x 2 cm de grosor completo de la cola de una rata donante (Lewis para el Grupo 2; BN para el Grupo 4).
    NOTA: La rata donante utilizada para el injerto de piel es un individuo diferente al donante de riñón posterior, aunque pertenecen a la misma cepa endogámica.
  2. Prepara un lecho de injerto del mismo tamaño en la espalda de la rata receptora.
  3. Coloque el injerto de piel donante sobre la cama preparada y asegure el uso de suturas interrumpidas, como se describióanteriormente 31.
  4. Permite 14 días para la sensibilización antes de proceder con el trasplante de riñón.

3. Operación con donantes para KT

  1. Anestesiar a la rata donante (Lewis para los Grupos 1 y 2; BN para los Grupos 3 y 4).
  2. Colocar a la rata en posición supina y realizar una laparotomía de la línea media que se extiende desde el proceso xifoides hasta la sínfisis púbica (aproximadamente 3-4 cm de longitud) para exponer completamente los órganosabdominales 32.
  3. Retrae suavemente los intestinos para visualizar el riñón izquierdo y su vasculatura asociada.
  4. Aislar la arteria renal izquierda en su origen de la aorta abdominal y la vena renal izquierda en su unión con la vena cava inferior.
    NOTA: Optamos por aislar y transectar los vasos directamente en su ostia sin extraer un parche aórtico o vena caval (parche Carrel). Aunque esta técnica exige habilidades microquirúrgicas precisas para la anastomosis, preferimos que minimize la extensión de la arteriotomía en la aorta receptora y disminuya el riesgo de trombosis inducida por turbulencias asociada a la reconstrucción del parche.
  5. Perfunde el riñón izquierdo con aproximadamente 2 mL de solución salina heparinizada fría (4 °C) (125 U/mL ) a través de la aorta abdominal hasta que el riñón se vuelvapálido 31.
  6. Transecta la vena renal izquierda, seguida de la arteria renal izquierda.
  7. Transecta el uréter, asegurándote de que una pequeña zona de la vejiga permanezca adherida.
  8. Extrae el riñón y colócalo inmediatamente en 0,5-1,0 mL de solución fría de preservación de citrato hipertónico (HCA) sobre hielo.

4. Operación receptora de KT

  1. Anestesiar al receptor de la rata Lewis.
  2. Realizar una laparotomía de la línea media y exponer la aorta abdominal y la vena cava inferior por debajo del nivel de los vasos renales nativos.
  3. Aislar un segmento de la aorta abdominal y la vena cava inferior.
  4. Clampea el segmento vascular aislado usando pinzas bulldog vasculares.
  5. Realiza una pequeña incisión longitudinal (aproximadamente de 1,0 a 1,5 mm de longitud, que coincide con el diámetro de la arteria renal donante) en la aorta abdominal y realiza una anastomosis extrema a lateral con la arteria renal donante utilizando suturas de nailon 10-0 de forma continua.
  6. Realizar una incisión correspondiente en la vena cava inferior y realizar una anastomosis de extremo a lado con la vena renal donante usando 8-0 Suturas de nylon.
    NOTA: No se realiza heparinización sistémica en el receptor para prevenir hemorragias excesivas.
  7. Primero, retira la pinza vascular de la vena cava inferior para establecer el flujo venoso. Luego, retira lentamente la pinza arterial de la aorta abdominal para restaurar el flujo sanguíneo al injerto.
  8. Revisa la hemostasia y evalúa la perfusión del injerto. Comprime cualquier punto de sangrado menor con hisopos de algodón.
    NOTA: Un riñón perfundido con éxito debe volverse rosado y firme rápidamente.
  9. Realizar la reconstrucción urinaria anastomosando el parche de vejiga donante a la cúpula de la vejiga del receptor usando suturas de nailon 10-0.
  10. Extrae ambos riñones nativos de la rata receptora para asegurar que la supervivencia dependa únicamente de la función del injerto.
    NOTA: Durante todo el procedimiento, el tiempo total de isquemia fría (desde la extracción por donante hasta la reperfusión) se mantuvo por debajo de 60 minutos, y el tiempo de isquemia tibia (durante la anastomosis) se mantuvo por debajo de 30 minutos para minimizar la lesión isquémica.
  11. Cierra la incisión abdominal en capas usando suturas de seda 5-0.
  12. Inmediatamente después del cierre de la herida, administrar buprenorfina (0,05 mg/kg) por vía subcutánea para analgesia y penicilina (40.000 U/kg) intramuscularmente para prevenir infecciones. Administrar 1-2 mL de solución salina estéril tibia por vía subcutánea para evitar la deshidratación.

5. Cuidados postoperatorios y seguimiento

  1. Monitoriza diariamente a las ratas receptoras para detectar supervivencia, comportamiento (alerta, movilidad) y estado fisiológico (ingesta de alimentos, excreción).
  2. Inspecciona la incisión quirúrgica diariamente en busca de signos de infección o dehiscencia.
  3. Monitoriza las ratas cada hora durante las primeras 24 horas tras la operación, al menos tres veces al día durante los días 2-3, y una o dos veces al día después.
  4. Excluir a los receptores que fallecen en las 24 horas posteriores al trasplante debido a complicaciones técnicas, como trombosis vascular, fugas urinarias o hemorragias, del análisis final. En este estudio, la tasa global de éxito quirúrgico fue de aproximadamente el 90%.

6. Evaluaciones post-trasplante

  1. Detección de niveles de DSA
    1. Recoger muestras de sangre de la vena caudal en los días 0, 3, 7 y 14 después de la ST y en los días 1, 3 y 5 después de la KT.
    2. Centrifuga las muestras a ~1500 x g durante 10 minutos para separar el suero y almacenarlas a -20 °C hasta el análisis.
    3. Extrae el bazo de una rata donante y disociarlo mecánicamente mediante un colador celular de 70 μm para obtener solución salina tamponada con fosfato (PBS). Lisa los glóbulos rojos usando el tampón de análisis ACK durante 5 minutos, luego lava las células dos veces con PBS (centrifuga a 300 × g durante 5 minutos). Cuenta las células y ajusta la concentración final a 1 × 107 células/mL.
    4. Diluye el suero receptor 1:25 con PBS.
    5. Incubar 50 μL del suero diluido con 5 × 10 5 esplenocitos derata donante durante 30 minutos a 37 °C.
    6. Lava las células dos veces con 2 mL de PBS centrifugando a 400 × g durante 5 minutos a 4 °C
    7. Incubar las células con anticuerpos IgG anti-rata conjugados con FITC y anti-IgM anti-rata conjugados con PE (véase la Tabla de Materiales para clones específicos) durante 1 hora a 4 °C.
    8. Lava las células y vuelve a suspender en PBS hasta una concentración de 5 × 106 células/mL.
    9. Analizar las muestras utilizando un citómetro de flujo para cuantificar la intensidad media de fluorescencia (MFI) de DSA-IgG e IgM.
  2. Examen patológico de los injertos renales
    1. Extraer los injertos renales en los momentos específicos (cosecha el día 5 después de la KT para la KT singénica tras el grupo ST; 6 h, 12 h, 1 día, 2 días, 3 días, 4 días y 5 días después de la TS para la terapia alogénica tras el grupo ST).
    2. Fija las muestras de tejido en paraformaldehído al 4% durante 24 horas a temperatura ambiente. Tras la deshidratación y la limpieza, inmersa los tejidos en bloques de parafina y córtala en secciones de 4 μm.
    3. Realizar tinciones de hematoxilina-eosina (HE) y de ácido periódico (PAS) en secciones.
    4. Para inmunohistoquímica, realiza la recuperación de antígenos sumergiendo las secciones en un tampón EDTA (pH 9.0) y calentándolo en una olla a presión. Cuando alcanzó la presión completa, mantenlo durante 5 minutos, seguido de un enfriamiento natural hasta temperatura ambiente.
    5. Trata las secciones con peróxido de hidrógeno al 3% durante 10 minutos.
    6. Incubar secciones durante la noche a 4 °C con anticuerpos primarios contra CD31 y C4d.
    7. Aplica el sustrato-cromógeno DAB+ durante 30 s a temperatura ambiente para la visualización.
    8. Escanea las secciones teñidas usando un escáner digital de diapositivas.

7. Análisis estadístico

  1. Los datos cuantitativos se presentan como media ± desviación estándar (DS). Los análisis estadísticos se realizaron utilizando el software estadístico adecuado.
  2. Evalúa las tasas de supervivencia de los receptores utilizando el análisis de Kaplan-Meier.
  3. Compara los datos cuantitativos entre grupos usando el test t de Student.
    NOTA: Un valor P < 0,05 se considera estadísticamente significativo.

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Resultados

Tiempo de supervivencia del aloinjerto renal
Los receptores tanto en los grupos singénicos KT como en los singénicos KT tras ST sobrevivieron a largo plazo sin rechazo durante el periodo de observación de un mes. Por el contrario, el tiempo de supervivencia de los aloinjertos en el grupo KT alogénico y el KT alogénico tras el grupo ST fue de (10,0 ± 0,7) días y (6,2 ± 1,1) días, respectivamente, con una diferencia estadísticamente significativa entre ambos grupos (

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Discusión

La AAMR sigue siendo un desafío importante en la KT debido a su rápida progresión y resultados clínicosdesfavorables 33,34,35,36. Incluso con tratamientos efectivos actuales contra el rechazo que revierten episodios agudos, más del 40% de los pacientes avanzan hacia la RAM crónica. Tras un diagnóstico crónico de RAM (RAM), la tasa de supervivencia del injerto a...

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Divulgaciones

Los autores no declaran conflictos de interés.

Agradecimientos

Este estudio fue apoyado por la Fundación Nacional de Ciencias Naturales de China (82373042), el Equipo Conjunto de Innovación para la Investigación Clínica y Básica (202409) y la Fundación de Ciencias Naturales de la Provincia de Shandong (ZR2022QH291 ZR2025MS1199).

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Materiales

Lista de materiales utilizados en este artículo
NombreEmpresaNúmero de catálogoComentarios
Anticuerpo monoclonal anti-CD31Abcam (Reino Unido)ab64543Para inmunohistoquímica (marcaje de células endoteliales vasculares)
Número de clon: TLD-3A12
Anti-C4d  AnticuerpoHycult Biotech (Países Bajos)HP8034Para inmunohistoquímica (detección de deposición de complemento), la dilución es 1:50
Número de clon: NA (policlonal)
Anticuerpo IgG Anti-Rat Conjugado FITCAbcam (Reino Unido)ab6840Utilizado para la cuantificación citométrica en flujo de niveles DSA-IgG
Número de clon: Polyclonal
Sistema de anestesia gaseosaNanjing Calvin Biotechnology Co., Ltd.KW-MZJ-4Equipado con isoflurano para anestesia general
Número de clon: NA (policlonal)
Anticuerpo IgM Anti-Rat conjugado con PEBio Legend408918Utilizado para la cuantificación citométrica de flujo de niveles DSA-IgM
Número de clon: MRM-47
Microscopio quirúrgico estereotáxicoBeijing Zhongtian Guangzheng Technology Co., Ltd.TS-39NKUtilizado para realizar cirugía de trasplante renal en rata
Número de clon: NA
Pinzas Vascular BulldogROBOZ SURGICAL INSTRUMENT CO.RS-5481TSe utiliza para bloquear el flujo sanguíneo durante el trasplante renal
Número de clon: NA

Referencias

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