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Artículo de investigación
Este metaanálisis de 16 estudios sugiere que el levosimendán tiene un perfil de seguridad favorable en lactantes y niños con insuficiencia cardíaca y se asocia con una reducción temprana y dependiente del tiempo en los niveles de lactato —un indicador de hipoxia tisular y perfusión alterada— sin aumentar el riesgo de eventos adversos.
Este metaanálisis tenía como objetivo evaluar la seguridad y eficacia del levosimendán para la insuficiencia cardíaca en lactantes y niños, realizado conforme a las directrices de PRISMA y un protocolo registrado por PROSPERO. Se consultaron bases de datos como PubMed, Web of Science, Embase y la Cochrane Library hasta el 6 de octubre de 2024. Se examinaron un total de 276 registros iniciales y finalmente se incluyeron 16 estudios (10 ensayos controlados aleatorizados y 6 estudios observacionales retrospectivos). Metaanálisis con Stata y RevMan revelaron que a las 6 horas post-intervención, el levosimendan redujo significativamente la frecuencia cardíaca (WMD=-7,60, IC 95% [-15,16,-0,04]), la presión arterial media (WMD=-4,04, IC 95% [-6,5,-1,58]) y los niveles de lactato (DMS=-0,29, IC 95% [-0,58,-0,00]) en comparación con el grupo control. Sin embargo, no se observaron efectos significativos en estos tres índices a las 12 o 24 horas. El levosimendán no mostró impactos significativos en la presión venosa central, saturación de oxígeno, péptido natriurético tipo B, fracción de eyección ni duración de hospitalización. Tampoco aumentó los riesgos de lesión renal aguda, arritmia, mortalidad o neumonía, y no se detectó sesgo de publicación. En conclusión, el levosimendan tiene un perfil de seguridad favorable en esta población pediátrica. Se observaron efectos beneficiosos temprano, principalmente por mejoras en los indicadores relacionados con la hipoxia y reducciones en la frecuencia cardíaca y la presión arterial en un plazo de 6 horas, sin aumentar el riesgo de eventos adversos, y los efectos se limitaron a este punto temprano de 6 horas.
La insuficiencia cardíaca es un síndrome clínico complejo definido por anomalías cardíacas estructurales o funcionales que dificultan la capacidad del corazón para llenar y expulsar sangre1. Esto resulta en una perfusión tisular insuficiente y en una capacidad reducida para satisfacer las demandas metabólicas del cuerpo, convirtiéndose en una de las principales causas de mortalidad clínica en poblacionespediátricas 2. En lactantes y niños, la etiología de la insuficiencia cardíaca difiere notablemente de la de adultos, siendo la cardiopatía congénita y la miocarditis grave los principalesfactores patógenos 3,4. Debido a sus características fisiológicas únicas, la seguridad y eficacia de los fármacos cardiovasculares en esta población requieren una investigación adicional5.
La digitalis es un agente convencional de primera línea para la insuficiencia cardíaca pediátrica, ya que aumenta la contractilidad cardíaca para aliviar los síntomasclínicos 6. Sin embargo, los pacientes pediátricos muestran una mayor sensibilidad a la digitalis, lo que complica la titulación de la dosis y eleva el riesgo de toxicidad y efectos adversospor fármacos 7. El levosimendán fortalece la contracción cardíaca al aumentar la sensibilidad de las miofibrillas sistólicas alcalcio 8. Este mecanismo único previene un consumo excesivo de oxígeno miocárdico, y su rango terapéutico más amplio de concentración respecto a la digitalis respalda su posible utilidad para el manejo de la insuficiencia cardíaca en neonatos y niños9.
La mayoría de la investigación actual sobre levosimendan se ha centrado en poblacionesadultas 10,11. Silvetti et al.12 (2022) realizaron una revisión sistemática y un metaanálisis (44 estudios hasta 2020) centrados en cirugía cardíaca pediátrica, informando de una mejora en la saturación de oxígeno venoso central (ScvO 2, p=0,03) y una tendencia hacia niveles más bajos de lactato (p=0,08), pero careciendo de análisis estratificado temporal y evidencia de alta calidad. La revisión sistemática de 2024 del mismo equipo solo abordó la seguridad (hipotensión: 28,9%; arritmia: 12,3%) sin explorar la eficacia ni la farmacocinética específica poredad 13. Lapere et al.14 incluyeron 9 ensayos controlados aleatorizados (ECA) exclusivamente en cirugía cardíaca pediátrica, que confirmaron una incidencia reducida del síndrome de gasto cardíaco pero carecieron de análisis estratificado temporal y evaluación profunda de indicadores relacionados con la hipoxia. Emara et al.15 realizaron una comparación evaluada por GRADE de levosimendán y milrinona en pacientes con cirugía cardíaca (adultos + pediatría, 17 estudios hasta 2024), pero no encontraron diferencias significativas en la eficacia o seguridad, sin análisis estratificado temporal ni enfoque en indicadores específicos de hipoxia (por ejemplo, lactato) en insuficiencia cardíaca pediátrica.
Este metaanálisis realiza de forma innovadora análisis de subgrupos estratificados en el tiempo a las 6, 12 y 24 horas tras la intervención, incluye estudios clínicos recién publicados hasta el 6 de octubre de 2024 y evalúa múltiples indicadores metabólicos relacionados con la hipoxia (niveles de lactato) y el perfil de seguridad favorable del levosimendán. Hasta donde sabemos, este es el primer metaanálisis que caracteriza sistemáticamente la eficacia temprana dependiente del tiempo del levosimendán en insuficiencia cardíaca pediátrica y evalúa de forma exhaustiva el perfil de seguridad favorable del fármaco en esta población. La hipótesis principal es que el levosimendán muestra una eficacia temprana dependiente del tiempo y un perfil de seguridad favorable en el tratamiento de la insuficiencia cardíaca pediátrica, y este estudio tiene como objetivo proporcionar un respaldo basado en la evidencia para su aplicación clínica.
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Este metaanálisis se basó en estudios clínicos previamente publicados y no involucró sujetos humanos, recogida de muestras ni intervenciones experimentales, sin necesidad de aprobación ética conforme a las directrices internacionales y nacionales de ética en investigación. Este es un protocolo de metaanálisis prescriptivo registrado en PROSPERO (CRD420261335583) y totalmente conforme a las directrices de reporte de PRISMA para revisiones sistemáticas y metaanálisis, para la evaluación sistemática de la seguridad y eficacia del levosimendán en el tratamiento de la insuficiencia cardíaca en lactantes y niños. El protocolo se inició el 1 de septiembre de 2024 como inicio procedimental, concluyendo la búsqueda de la literatura el 6 de octubre de 2024 como punto final definitivo, y completándose todos los procedimientos de investigación posteriores dentro del plazo especificado por el protocolo. El metaanálisis sigue cuatro pasos procedurales esenciales secuenciales: búsqueda en bases de datos, revisión de la literatura y extracción de datos, evaluación de la calidad del estudio y análisis estadístico. Se adoptó un flujo de trabajo estandarizado para los análisis estadísticos, con datos en bruto recopilados y la normalidad comprobada en Microsoft Excel, pruebas de heterogeneidad y metaanálisis realizados en Stata, y gráficos de bosque generados y sesgos de publicación evaluados en RevMan, en este orden secuencial.
Criterios de búsqueda
El diseño del estudio se basó en el marco de Población, Intervención, Comparación y Resultados (PICO), con la población, intervención, comparación, medidas de resultado y tipo de estudio definidos en detalle de la siguiente manera. La población del estudio estaba compuesta por pacientes diagnosticados con insuficiencia cardíaca, incluidos neonatos, lactantes y niños. La intervención adoptada fue el tratamiento con levosimendan, administrado en dosis estándar o según regímenes especificados por el protocolo, según los estudios incluidos. Los grupos control recibieron otros agentes inotrópicos positivos o un placebo.
Las medidas de resultado primarias y secundarias incluyeron frecuencia cardíaca, presión arterial, saturación de oxígeno, nivel de lactato, valor del pH, fracción de eyección, nivel de péptido natriurético tipo B (BNP), producción urinaria, duración de la estancia hospitalaria, mortalidad y eventos adversos. Los tipos de estudio elegibles fueron ECA y estudios observacionales retrospectivos.
Los criterios de exclusión predefinidos incluían estudios en animales e investigaciones no originales, como revisiones narrativas, revisiones sistemáticas, metaanálisis e informes de casos. También se excluyeron datos de fuentes no revisadas por pares sin disponibilidad de texto completo (por ejemplo, resúmenes de congresos, tesis), así como publicaciones duplicadas con datos superpuestos o poblaciones idénticas en varios artículos. Además, se excluyeron del análisis estudios que carecían de tamaños de efecto específicos (por ejemplo, diferencia media ponderada, diferencia media estandarizada, riesgo relativo) y sus correspondientes intervalos de confianza del 95% (IC 95%).
Bases de datos de búsqueda
Se realizaron búsquedas bibliográficas en PubMed, Web of Science, Embase y la Cochrane Library, cubriendo el periodo desde el establecimiento de cada base de datos hasta el 6 de octubre de 2024. La estrategia detallada de búsqueda para cada base de datos se presenta en la Tabla Suplementaria S1.
Extracción de datos y evaluaciones de calidad
Dos investigadores independientes examinaron la literatura, extrajeron datos relevantes y evaluaron la calidad metodológica de los estudios incluidos utilizando criterios predefinidos de inclusión y exclusión. Si surgían discrepancias, los investigadores las resolvían mediante discusión o consultando a un tercer investigador independiente. La extracción de datos se realizó tras la revisión del texto completo, cubriendo la siguiente información: tamaño de la muestra, distribución por edades y medidas de resultado tanto del grupo experimental (levosimendán) como del grupo. Para variables continuas, se extrajeron la media y la desviación estándar (DS). Para variables dicotómicas, se registró el número de participantes con y sin el resultado de interés.
La calidad metodológica de los estudios incluidos se evaluó utilizando la herramienta Cochrane de Riesgo de Sesgo. Esta herramienta evaluó seis dominios clave de sesgo, incluyendo sesgos derivados de la generación aleatoria de secuencias, sesgos por ocultación de asignación, sesgo por ceguer de participantes, investigadores y evaluadores de resultados, sesgo por datos de resultados incompletos, sesgo por reporte selectivo de resultados y otras posibles fuentes de sesgo. A partir de los resultados de la evaluación, los estudios se categorizaron en tres niveles de riesgo de sesgo: bajo riesgo (los seis dominios cumplían los criterios relevantes de bajo sesgo), riesgo moderado (los dominios parciales cumplían los criterios relevantes de bajo sesgo) y alto riesgo (los dominios clave no cumplían los criterios relevantes de bajo sesgo). Los estudios considerados con alto riesgo de sesgo fueron excluidos del presente análisis.
Análisis estadístico
Se realizaron metaanálisis utilizando los programas Stata y RevMan. Para variables continuas, la media y la SD de cada grupo se extrajeron directamente. Cuando los datos se reportaron en rango mediano e intercuartíl, se convirtieron en media y SD usando métodos computacionales validados antes del análisis. Para variables dicotómicas, se extrajeron los números de participantes con y sin el resultado de interés en cada grupo; si cualquier frecuencia de celda era cero, se aplicó una transformación arcseno (inverso de cuerda) para corregir las frecuencias de celda cero antes del análisis estadístico.
La heterogeneidad estadística entre los estudios incluidos se evaluó utilizando la prueba Q de Cochran y la estadística I2 . La heterogeneidad estadística se categorizó como moderada (I2 < 50%) o alta (I2 ≥ 50%), utilizándose el valor P de la prueba Q de Cochran para la evaluación complementaria. Se empleó un modelo de efectos fijos si no se detectaba heterogeneidad estadística significativa; en caso contrario, se empleó un modelo de efectos aleatorios. El sesgo de publicación se evaluó mediante la prueba de Egger y la prueba de Begg. Si se identificaba un sesgo significativo de publicación, se aplicaba el método de recorte y relleno para cuantificar su posible impacto en los resultados del metaanálisis.
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Búsqueda bibliográfica y características de los estudios incluidos
Este estudio identificó inicialmente 276 registros de cuatro bases de datos (PubMed, Web of Science, Embase, Cochrane Library). Se eliminaron ochenta y cuatro registros duplicados, y los artículos restantes fueron evaluados según criterios predefinidos de inclusión y exclusión, excluyéndose 176 artículos que no cumplieron los criterios. Finalmente, se incluyeron 16 artículos en las síntesis cualitativa...
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La insuficiencia cardíaca pediátrica está fuertemente asociada con cardiopatía congénita y miocarditis fulminante, y es una causa principal de shock y mortalidad cardiogénica enniños 3. Los agentes inotrópicos positivos tradicionales (por ejemplo, catecolaminas, inhibidores de fosfodiesterasa) se asocian con un aumento de la mortalidad, mientras que la digitalis tiene una ventana terapéutica estrecha. La mayor sensibilidad a la digitalis en pacientes pediátricos i...
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Todos los autores no tienen conflictos de interés que declarar.
Los autores desean expresar su más sincero agradecimiento a los técnicos que contribuyeron a esta investigación. Esta investigación no recibió ninguna subvención específica de ninguna agencia financiadora en los sectores público, comercial o sin ánimo de lucro.
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| Nombre | Empresa | Número de catálogo | Comentarios |
|---|---|---|---|
| Software de Office Excel 2019 | Microsoft Corporation | https://www.microsoft.com/microsoft-365/excel | Recopilación de datos y verificación de normalidad |
| Software de Análisis RevMan 5.4 | La Colaboración Cochrane | https://training.cochrane.org/online-learning/core-software/revman | Evaluación del sesgo de generación y publicación de parcelas forestales |
| Software Estadístico Stata 18 | StataCorp LLC | https://www.stata.com | Pruebas de heterogeneidad e implementación de metaanálisis |
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