Factor de crecimiento similar a la insulina en suero y hormona del crecimiento como posibles biomarcadores diagnósticos para la osteoporosis posmenopáusica entre mujeres chinas

Resumen

Este estudio tenía como objetivo evaluar el factor de crecimiento similar a la insulina sérico (IGF-1) y la hormona del crecimiento (GH) como biomarcadores complementarios para el cribado de osteoporosis posmenopáusica en mujeres chinas posmenopáusicas. Este estudio identificó que IGF-1 identifica eficazmente una baja masa ósea mientras que la GH no, lo que apoya su uso como alternativa viable a las exploraciones de absorción de rayos X de doble energía (DEXA).

Resumen

La osteoporosis posmenopáusica (PMOP) es una preocupación importante entre las mujeres. El estándar de oro para el diagnóstico consiste en la absorptiometría de rayos X de doble energía (DEXA) para medir la densidad mineral ósea (DMO). Sin embargo, DEXA se vuelve poco práctico cuando el escáner no está disponible. Este estudio incluyó a 345 mujeres posmenopáusicas de entre 45 y 70 años. Todos los participantes se sometieron a escáneres DEXA y se les midieron los niveles de IGF-1 y GH. Según las puntuaciones t, los sujetos se clasificaron en tres grupos: control (n = 99), osteopenia (n = 153) y osteoporosis (n = 93). ANOVA evaluó IGF-1 y GH en varios grupos. Los análisis estadísticos exploraron correlaciones entre IGF-1, GH y otros parámetros. La utilidad diagnóstica de IGF-1 y GH se evaluó utilizando curvas de características de funcionamiento del receptor (ROC). Se observaron diferencias significativas entre grupos para IGF-1 y GH. IGF-1 mostró correlaciones negativas con la edad, la duración de la menopausia, pro-peptídeo N-terminal intacto (PI.NP) y hormona paratiroidea (PTH), además de correlacionarse positivamente con el índice de masa corporal (IMC), estradiol (E₂), GH, DMO y puntuaciones t. La GH mostró correlaciones negativas con la edad, duración de la menopausia, IMC y PTH, y correlaciones positivas con E₂, IGF-1, DMO y puntuaciones t. El análisis ROC indicó una alta precisión, especificidad y sensibilidad de los valores de corte de IGF-1 para distinguir al grupo de control de aquellos con deficiencia mineral ósea. Sin embargo, estos resultados no se replicaron para la GH. La medición sérica de IGF-1 es prometedora para pacientes en detección posmenopáusica. Se debe considerar una exploración DEXA posterior para la clasificación de gravedad de la osteoporosis si es necesario. En cambio, la GH resultó insuficiente para diagnosticar la osteoporosis posmenopausica. En conclusión, los niveles séricos de IGF-1 ofrecen una herramienta prometedora de cribado para condiciones de baja masa ósea en mujeres posmenopáusicas, especialmente en entornos sin acceso a escáneres DEXA. La clasificación de severidad mediante DEXA podría facilitarse con niveles de IGF-1 por debajo del punto de corte. En cambio, la GH carece de potencial diagnóstico para el PMOP. Este estudio avanza en la identificación de nuevos marcadores séricos para el diagnóstico de osteopenia/osteoporosis posmenopáusica clínica.

Introducción

La osteoporosis constituye una gran carga global para la salud, caracterizada por una integridad ósea comprometida y un mayor riesgo de fracturas, siendo las mujeres posmenopáusicas quienes soportan la mayor carga de la enfermedad¹. La osteoporosis posmenopáusica (PMOP) representa más del 40% de las fracturas osteoporóticas a nivel mundial, lo que supone una morbilidad y costes socioeconómicos^{considerables 2}. La pérdida ósea acelerada tras la abstinencia de estrógenos conduce a un adelgazamiento trabecular desproporcionado y a una microarquitectura alterada, características patológicas que distinguen la PMOP de la pérdida ósea relacionada con^{la edad 3}. A pesar de los criterios diagnósticos establecidos mediante absorptiometría de rayos X de energía dual (DEXA), aproximadamente el 60% de las fracturas de fragilidad ocurren en individuos que no cumplen los umbrales de osteoporosis solo por los criterios de densidad mineral ósea (DMO), lo que subraya la necesidad de identificar biomarcadores complementarios que reflejen el deterioro de la calidad^{ósea 4}.

El estado de deficiencia de estrógenos altera fundamentalmente la dinámica de la remodelación ósea a través de múltiples vías. Más allá de sus efectos anti-resorpteros directos, el estrógeno (_E2) modula la señalización osteoanabólica mediante diafonía con redes^{endocrinas 5}. La evidencia emergente posiciona el eje GH/IGF-1 como mediador crítico de las acciones esqueléticas por parte de E₂. Los modelos experimentales demuestran que_E2 estimula la expresión de ARNm IGF-1 en células osteoprogenitoras, mientras que los anticuerpos anti-IGF-1 eliminan la proliferación calvarial inducida por_E2 de forma dependiente^{de la dosis 6,7}. Las observaciones clínicas revelan correlaciones positivas entre los niveles circulantes de IGF-1 y la DMO en las cohortes^{posmenopáusicas 8}, aunque la comprensión actual sigue siendo fragmentada respecto a la relación temporal entre las alteraciones de GH/IGF-1 y la progresión del PMOP.

Aunque GH e IGF-1 son reguladores establecidos del crecimiento y maduración esquelética, su utilidad diagnóstica en el PMOP sigue siendo poco explorada. Estas hormonas pleiotrópicas influyen en la homeostasis ósea mediante mecanismos duales: IGF-1 estimula directamente la diferenciación de osteoblastos y la mineralización de la matriz, mientras que GH potencia la remodelación ósea mediante vías independientes y dependientes de^{IGF-1 9,10}. De forma crucial, el eje GH/IGF-1 muestra dimorfismo sexual y desregulación asociada a la menopausia: las concentraciones séricas de IGF-1 disminuyen entre un 20 y un 30% durante la transición menopáusica, independientemente de los¹¹ años. Paradójicamente, los marcos diagnósticos existentes descuidan esta dimensión endocrina, basándose predominantemente en mediciones estructurales de DMO más que en indicadores metabólicos funcionales. Una cuestión crítica sin resolver es si y cómo este descenso asociado a la menopausia en el eje GH/IGF-1 contribuye específicamente al deterioro de la microarquitectura ósea, y si tiene valor diagnóstico independiente de la DMO en mujeres chinas posmenopáusicas.

Este estudio investiga la validez clínica del IGF-1 y GH en suero como biomarcadores complementarios para el cribado PMOP en mujeres chinas posmenopáusicas. El estudio plantea la hipótesis de que la disminución de la actividad de GH/IGF-1 se correlaciona con un deterioro óseo avanzado independientemente de los valores de DMO, lo que podría aumentar la estratificación temprana del riesgo. Analizando perfiles hormonales junto con parámetros DEXA e historial de fracturas, este trabajo aborda lagunas críticas de conocimiento respecto a: 1) la capacidad predictiva de GH/IGF-1 para el deterioro microarquitectónico, y 2) umbrales de biomarcadores específicos de etnia en poblaciones asiáticas donde los criterios tradicionales de DMO pueden subestimar el riesgo de fractura. Los hallazgos del estudio podrían informar nuevos algoritmos diagnósticos que integren parámetros endocrinos y densitométricos para mejorar la precisión en el manejo del PMOP. La novedad de este estudio traslacional radica en su evaluación sistemática del eje GH/IGF-1 como posible complemento diagnóstico en mujeres chinas posmenopáusicas. Nuestro objetivo es esclarecer su asociación con el deterioro microarquitectónico óseo y el riesgo de fracturas, independientemente de la DMO, y establecer umbrales específicos por etnia para la estratificación clínica del riesgo.

Protocolo

La investigación se ajustó a las directrices éticas establecidas en la Declaración de Helsinki (Código de Ética) de la Asociación Médica Mundial para la experimentación humana. Autorización ética (Aprobación. Nan Bu Zhan Qu-LL-2020-047) fue obtenido del comité de ética del hospital general del mando del teatro sur del Ejército Popular de Liberación de China, y se obtuvo el consentimiento informado de todos los pacientes participantes y sus familias.

Objeto de investigación
Este estudio prospectivo abarcó cuatro años y se llevó a cabo en el departamento de hospitalización y el departamento de examen físico del hospital general del teatro sur, bajo la supervisión del Ejército Popular de Liberación de China. Se centró en un grupo de mujeres posmenopáusicas de entre 45 y 70 años, utilizando un riguroso diseño transversal. Los criterios de exclusión abarcaban condiciones que potencialmente afectaban al metabolismo óseo, incluyendo: a) trastornos del sistema inmunitario como espondilitis anquilosante, lupus eritematoso sistémico y artritis reumatoide; b) tuberculosis ósea; c) trastornos que afectan a la función suprarrenal, insuficiencia hepática o renal severa; d) alteraciones endocrinas como disfunción de la paratiroides, trastornos tiroideos y diabetes; e) hábitos históricos de fumar y consumo de alcohol; y f) uso reciente (en los 12 meses anteriores) de medicamentos con posibles efectos en el metabolismo óseo, como glucocorticoides, preparados de calcio, suplementos de vitamina D, bisfosfonatos, diuréticos, anticonvulsivos y agentes fluorurosos.

Siguiendo los criterios diagnósticos establecidos por la Organización Mundial de la Salud, el estudio reclutó un total de 345 sujetos, segregados en tres cohortes distintas según el estado de salud ósea: el grupo control (caracterizado por DMO normal, puntuación t ≥-1,0 DS, n = 99), el grupo de osteopenia (-2,5 DS < puntuación t < -1,0 DS, n = 153), y el grupo de osteoporosis (puntuación t ≤-2,5 DS o fractura de fragilidad concurrente, n = 93).

Muestras clínicas
Pacientes diagnosticados con osteoporosis en el diagnóstico clínico del Hospital General del Mando del Teatro Sur del Ejército Popular de Liberación de China desde septiembre de 2020 hasta junio de 2025, que deben cumplir con los siguientes estándares: pacientes con osteopenia y osteoporosis conforme a los criterios diagnósticos de la OMS; Menopáusica natural, menopáusica durante ≥1 año, y pacientes con enfermedades posmenopáusicas; 45 años ≤ edad < 70; Participación voluntaria en la investigación. Aquellos que cumplan todas las condiciones anteriores pueden ser incluidos en los casos experimentales. Grupo de masa ósea normal: Menopáusica natural, menopáusica durante ≥1 año y aquellos con indicadores normales de examen físico (incluyendo densidad ósea y pruebas hematológicas).

Para los pacientes clínicos que cumplan los criterios anteriores, deben excluirse los pacientes con las siguientes otras enfermedades. Los criterios de exclusión son los siguientes: disfunción paratiroidea, enfermedades tiroideas, diabetes, enfermedades suprarrenales y disfunción grave del hígado y riñón, antecedentes de tumores malignos, enfermedades del sistema inmunitario como espondilitis anquilosante, lupus eritematoso sistémico y artritis reumatoide, síndrome de insuficiencia ovárica prematura y ooforectomía, tuberculosis espinal, tuberculosis articular, artritis supurativa, osteólisis, etc. También pueden excluirse los pacientes que hayan tomado fármacos que afecten el metabolismo óseo (en los últimos 12 meses), como glucocorticoides, fármacos de calcio, vitamina D, preparados de bisfosfonatos, diuréticos, anticonvulsivos, flúor, etc. La presencia de cualquiera de las condiciones anteriores puede llevar a la exclusión.

Recogida de datos
Se documentaron datos demográficos de los participantes, incluyendo edad, años desde la menopausia, altura y peso. El índice de masa corporal (IMC) se calculó usando la fórmula

IMC = Peso (kg) / Altura (^{m 2}).

Recogida de muestras de suero
Tras un ayuno nocturno, se obtuvieron muestras de sangre de todos los participantes. Posteriormente, el suero se separó rápidamente mediante centrifugación a aproximadamente 850 × g durante 5 minutos, se alineó, y se almacenó a -80 °C para análisis posterior.

Cálculo del tamaño de la muestra
El análisis de potencia a priori se realizó usando G*Power. Basándose en datos preliminares que muestran niveles medios de IGF-1 sérico de 89,46 ± 18,89, 72,52 ± 16,32 y 60,23 ± 15,63 ng/mL para los grupos de masa ósea normal, osteopenia y osteoporosis, respectivamente, el tamaño del efecto calculado (f de Cohen) fue de 0,86. Con α = 0,05 y potencia = 0,80 para una ANOVA unidireccional, se requería un mínimo de 9 participantes por grupo (27 en total). Para garantizar la robustez de nuestro diseño transversal —teniendo en cuenta ajustes multivariables, análisis de subgrupos y posibles problemas de datos— nos dirigimos a una muestra más amplia. La cohorte final incluyó 345 mujeres posmenopáusicas (99 con masa ósea normal, 153 con osteopenia, 93 con osteoporosis), superando ampliamente el requisito calculado.

Evaluación de datos clínicos
Medición de la densidad mineral ósea
La densidad mineral ósea (DMO) se evaluó mediante una gammagrafía DEXA en la columna lumbar (L _1-4), el cuello femoral izquierdo y el extremo superior del cuello femoral. Se realizaron exploraciones del cuello y la parte superior del fémur con las rodillas flexionadas, mientras que la posición supina se mantuvo durante las exploraciones de columna lumbar (L _1-4). Profesionales formados del departamento de medicina nuclear del hospital general del Mando del Teatro Sur del Ejército Popular de Liberación de China realizaron todas las pruebas. Antes de cada medición, se realizó un escaneo de prótesis de control de calidad, asegurando que se cumplieran estándares rigurosos antes de proceder con los escaneos de los participantes. El coeficiente de variación se registró en un 0,40%. Los valores de la DMO se expresaron en g/cm².

Medición del indicador sérico
Las mediciones del indicador sérico se realizaron en el departamento de laboratorio del hospital general del Mando del Teatro Sur del Ejército Popular de Liberación de China. El panel de indicadores evaluados estuvo compuesto principalmente por GH, IGF-1, 25-hidroxivitamina D [25(OH)D], productos de degradación del colágeno β (β-CTX), colágeno total tipo I amino-terminal (PI.NP), hormona paratiroidea (PTH), osteocalcina N-terminal (BGP), calcio (Ca) y estradiol (_{E 2).} Las operaciones se llevan a cabo estrictamente conforme a las instrucciones del kit y el proceso utiliza equipos automatizados del departamento de laboratorio (GE). Se aseguró el registro oportuno de los resultados del ensayo tras su análisis.

Las metodologías experimentales empleadas para los respectivos indicadores fueron las siguientes: la cuantificación de GH se realizó mediante inmunoensayo de electroquimioluminiscencia de luminol; Los niveles de IGF-1 se determinaron mediante técnicas de ensayo inmunoenzimático ligado a enzimas y quimioluminiscencia. Los niveles de_E2 se midieron utilizando un kit comercial de inmunoensayo. Las mediciones de calcio sérico se realizaron utilizando un método colorimétrico en un analizador bioquímico automatizado. El análisis de 25(OH)D, β-CTX, PI.NP, PTH y BGP se midió mediante inmunoensayo electroquimioluminiscencia (ECLIA) con kits comerciales de ensayo.

Instrumentos y reactivos
Los principales instrumentos comerciales, kits de ensayo y reactivos utilizados en este estudio se enumeran de forma exhaustiva en la Tabla de Materiales.

Análisis estadístico
El análisis de datos empleó el paquete de software estadístico SPSS 20.0 y GraphPad Prism7. Los resultados se presentaron como media ± SE. El análisis univariado de varianza (ANOVA), el análisis de correlación de Pearson, el análisis de correlación parcial y el análisis ROC se aplicaron adecuadamente. Se adoptó un nivel de significación de P < 0,05.

Resultados

Características basales y comparación de los niveles séricos de GH/IGF-I
El análisis estadístico reveló que los cambios en la masa ósea en pacientes con osteoporosis estaban significativamente correlacionados positivamente con los años posteriores a la menopausia, IMC y niveles séricos de E2 (P < 0,05), y significativamente correlacionados negativamente con los niveles séricos de 25(OH)D, PTH, β-CTX y PINP (P < 0,05). Cabe destacar que los niveles séricos de GH e IGF-1 en el grupo de osteoporosi...

Discusión

La densidad mineral ósea (DMO) actúa como un determinante fundamental de la resistencia ósea, complementada por características clínicas en el diagnóstico^{de osteoporosis 12}. Sin embargo, la aplicabilidad de la DMO como herramienta de cribado epidemiológico se ve limitada por preocupaciones de coste y^{accesibilidad 4}. Aunque los marcadores de renovación ósea guían la evaluación de la respuesta terapéutica, sus limitaciones diagnósticas

Materiales

Lista de materiales utilizados en este artículo

Nombre	Empresa	Número de catálogo	Comentarios
25(OH)D3 Kit	Roche Diagnostics	3017970190	Para la detección de 25-hidroxivitamina D [25(OH)D]
Kit β-CTX	Roche Diagnostics	3017938190	Para la detección de productos de degradación de colágeno β-CTX
BGP Kit	Roche Diagnostics	3017912190	Para la detección de osteocalcina N-terminal (BGP)
Centrifugadora	Labortechnik (Hermle)	Z 216 MK	Condiciones experimentales: 4 y grados C, 18620 g, centrifugación durante 20 minutos
Exploraciones de absorptiometría de rayos X de energía dual (DEXA)	GE Healthcar	Prodigio Lunar	Para la medición de la densidad mineral ósea (DMO) y la composición corporal.
E2 Kit	Roche Diagnostics	3017888190	Para la detección de estradiol (E2)
GH Kit	Roche Diagnostics	3017954190	Para la detección de la hormona del crecimiento (GH)
IGF-1 Kit	Roche Diagnostics	3017962190	Para la detección del factor de crecimiento similar a la insulina (IGF-1)
PINP Kit	Roche Diagnostics	3017946190	Para la detección de propéptidos amino-terminales tipo I total de colágeno I (PINP)
PTH Kit	Roche Diagnostics	3017920190	Para la detección de hormonas paratiroideas (PTH)
Analizador bioquímico de la serie C de Roche Cobas	Roche Diagnostics	Cobas C 702	Instrumento para la detección bioquímica del calcio
Analizador de electroquimioluminiscencia de la serie Roche Cobas e	Roche Diagnostics	Cobas E 602 	Instrumento para la detección de inmunoensayo