Artículo de revisión
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Esta revisión compara sistemáticamente modelos animales experimentales de CVST, evaluando métodos de inducción, especies, reversibilidad, gravedad, viabilidad, reproducibilidad, limitaciones y valor traslacional para guiar la selección racional entre los modelos existentes.
La trombosis del seno venoso cerebral (CVST) es un trastorno cerebrovascular raro pero potencialmente mortal para el que los modelos animales son esenciales para la investigación mecanicista y traslacional. Esta revisión sintetiza sistemáticamente modelos experimentales de CVST entre especies y técnicas de inducción utilizando criterios predefinidos, incluyendo composición del trombo, reversibilidad, severidad, reproducibilidad, viabilidad técnica y relevancia clínica. El establecimiento exitoso de los modelos CVST se define por evidencia directa de oclusión sinusal, considerándose las lesiones parénquimales opcionales. La trombosis inducida por métodos de FeCl₃ o fotoquímicos es generalmente reversible, mientras que los modelos basados en ligadura permanente, inyección autóloga de coágulos, catéter con balón combinado con trombina o caucho hinchado en agua resultan en oclusión irreversible.
La mayoría de los modelos inducen patologías leves, mientras que fenotipos graves suelen requerir intervenciones combinadas como inflación con catéter con balón con trombina, ligadura completa con trombina, o ligadura parcial con inyección de trombina y aplicación de FeCl₃. Los modelos solo por ligadura presentan baja reproducibilidad, mientras que los modelos fotoquímicos y basados en catéteres con balón están limitados por equipos especializados y requisitos de experiencia técnica. En cuanto a la relevancia traslacional, los modelos de catéter con balón en animales grandes combinados con agentes trombogénicos y modelos de inyección de coágulos en roedores son los más clínicamente aplicables. Los estudios de trombolisis o recanalización deben emplear preferentemente modelos reversibles evitando ligaciones permanentes o dispositivos oclusivos rígidos. Los modelos basados en goma con hinchazón de agua son especialmente adecuados para estudiar formas progresivas y lentas de CVST. Los estudios de validación de dispositivos intravasculares deben priorizar modelos porcinos que utilizan catéteres con balón en combinación con agentes trombogénicos. Además, desarrollar modelos específicos de etiología puede facilitar la evaluación preclínica de enfoques terapéuticos dirigidos y basados en mecanismos, mientras que los modelos de primates no humanos pueden aumentar aún más su relevancia traslacional.
La trombosis del seno venoso cerebral (CVST) es un trastorno cerebrovascular raro pero potencialmente mortal, caracterizado por trombosis en los senos venosos durales o en las venascerebrales. A diferencia del ictus arterial, la CVST afecta predominantemente a adultos jóvenes, especialmente a mujeres en edad fértil, y presenta presentaciones clínicas diversas, que van desde dolor de cabeza y papiledema hasta convulsiones, déficits neurológicos focales e infartovenoso 2,3. La fisiopatología subyacente es multifactorial, implicando estasis venosa, lesión endotelial e hipercoagulabilidad. Otros factores que contribuyen incluyen la obstrucción mecánica local, trastornos inflamatorios y condiciones protrombóticassistémicas 4,5,6.
A pesar de los avances en la imagen y la terapia anticoagulante, el CVST sigue mostrando una morbilidad y mortalidad sustanciales, especialmente en casos de trombosis graveo extensa 7,8. Las investigaciones clínicas siguen siendo limitadas debido a la rareza y heterogeneidad de la enfermedad, lo que hace que los modelos animales sean esenciales para estudiar los mecanismos fisiopatológicos, probar tratamientos novedosos y explorar las consecuenciashemodinámicas 9. Los modelos experimentales de CVST permiten la inducción controlada de la trombosis, el momento preciso de las intervenciones y la evaluación sistemática de la resolución del trombo, la recanalización y la lesión cerebral secundaria.
En las últimas décadas, se han desarrollado múltiples enfoques para modelar CVST en animales, incluyendo ligadura mecánica10, lesión química inducida por cloruro férrico (FeCl 3) 11,12, trombosisfotoquímica 13, agentes trombogénicos o inyecciónde coágulos 14,15, y dispositivos implantableso expandibles 16,17,18. Estos modelos varían en composición de trombos, sitio anatómico, reversibilidad, severidad y adecuación de especies, desde ratones genéticamente manejables hasta cerdos anatómicamentecomparables 19. Sin embargo, la mayoría de los modelos existentes no logran replicar el complejo espectro etiológico de la CVST humana, incluyendo la inflamación sistémica, la hipercoagulabilidad y la compresión venosa local. Comprender las ventajas, limitaciones y potencial traslacional de estos modelos es esencial para diseñar experimentos que puedan informar de forma fiable la práctica clínica.
Esta revisión ofrece una visión completa de los modelos animales disponibles de CVST, analizando técnicas de inducción, selección de especies, clasificación basada en las características del trombo y consideraciones traslacionales. También pone de relieve las lagunas existentes, incluida la ausencia de modelos específicos para enfermedad o etiología, y ofrece perspectivas para desarrollar plataformas experimentales clínicamente relevantes.
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Técnicas de inducción
Se han desarrollado múltiples técnicas de inducción para establecer modelos experimentales de CVST. La siguiente sección resume los principales enfoques, enfatizando sus ventajas, limitaciones y aplicaciones adecuadas. Estas técnicas de inducción se ilustran esquemáticamente en la Figura 1.
Ligadura
La ligadura implica la obstrucción mecánica del flujo venoso, normalmente mediante la ligadura parcial o completa de un seno objetivo, induciendo así una estasis sanguínea localizada. Aunque la ligadura permanente se ha empleado sola en jerbos y gatos, los modelos CVST en ratas suelen generarse mediante una combinación de ligadura parcial o completa e inyección de agentestrombogénicos 20,21,22,23. Esto se debe a que las ratas poseen extensas venas colaterales que drenan hacia senos paranasales alternativos, mitigando la trombosis del seno sagital superior (SSS) y la lesión parénquima. Esta técnica es valiosa para estudiar las consecuencias hemodinámicas de la obstrucción venosa y la lesión parenquimatosa secundaria a la estasis venosa. Sus principales limitaciones incluyen un énfasis excesivo en la estasis venosa, que puede no representar con precisión la etiología multifactorial de la CVST clínica, y su irreversibilidad, que la hace inadecuada para evaluar terapias antitrombóticas o trombolíticas.
FeCl3
FeCl3 induce trombosis provocando daño endotelial oxidativo en la pared expuesta del seno paranasal. La desnudación endotelial resultante desencadena la adhesión, agregación y coagulación plaquetaria, formando trombosrápidos y reproducibles 11. La trombosis inducida porFeCl 3 se ha aplicado ampliamente en roedores yconejos 11,24. Sin embargo, este método daña directamente el endotelio, que puede no reproducir con precisión los desencadenantes clínicos del CVST humano, como inflamación, hipercoagulabilidad o compresión venosa. Además, la trombosis inducida por FeCl₃ sufre una recanalización espontánea, lo que hace que este modelo no sea adecuado para estudios a largo plazo. A pesar de estas limitaciones, el modelo de FeCl3 sigue siendo ventajoso para la investigación de procesos fisiopatológicos posteriores a CVST y para la evaluación de terapias antitrombóticas o trombolíticas.
Trombosis fotoquímica
Los modelos fotoquímicos, que utilizan más comúnmente tinte Rose Bengal activado por luz verde, generan trombos ricos en plaquetas en vasos superficialesseleccionados 25. Mecánicamente, la iluminación de Rose Bengal produce especies reactivas de oxígeno que causan daño endotelial localizado y estrés oxidativo, exponiendo proteínas de la matriz subendotelial que promueven la adhesión, agregación y coagulaciónplaquetaria 25. Este enfoque permite un control espacial preciso de la ubicación y tamaño del trombo y, en algunos casos, se pueden crear trombonos parcialmente reversibles. Los modelos fotoquímicos son especialmente útiles para simular la trombosis venosa cortical, o trombosis SSS, cuando se combinan con trombina, permitiendo así una investigación detallada de alteraciones hemodinámicas localizadas y respuestasmicrovasculares 13. Este modelo solo puede aplicarse de forma independiente a venas corticales y no es adecuado para inducir trombosis en los senos venosos mayores. El daño resultante no se limita estrictamente a las venas objetivo, ya que los vasos circundantes también pueden estar expuestos a la luz o verse afectados por la difusión de especies reactivas de ogénio. La trombosis se induce principalmente por lesión endotelial directa, que no recapitula completamente la fisiopatología de la trombosis espontánea del seno venoso.
Agentes trombogénicos o inyección de coágulos
Administración intraluminal directa de trombina o tromboplastina en el seno venoso, provocando la rápida formación de coágulos caracterizada por una composición distintiva de fibrina yplaquetas 24,26. La inyección de una suspensión de caolín y cefalina en el SSS también induce la formación de trombosis en ratas yconejos 27,28. Sin embargo, la inyección de agentes trombogénicos rara vez se utiliza por sí sola y se combina más comúnmente con otros métodos, como la ligadura, la aplicación de FeCl₃ o la trombosis fotoquímica 13,23,27. La inyección autóloga o preformada de coágulos también puede utilizarse en ratones ycerdos 15,29. En este enfoque, se introducen coágulos preparados directamente en la luz del seno nasal, generando trombos muy similares a coágulos formados naturalmente con regiones ricas en eritrociosy fibrina 29. Posteriormente, se ligó el seno transverso bilateral o vena yugular. Los agentes trombogénicos o la inyección de coágulos son especialmente adecuados para evaluar terapias trombolíticas, ya que el tamaño, composición y ubicación del coágulo pueden estandarizarse. Las limitaciones incluyen el riesgo de embolización distal y los desafíos técnicos para lograr una colocación precisa del coágulo.
Dispositivos implantables
Los modelos de ratas basados en implantes representan una categoría importante pero hasta entonces subestimada de modelos experimentales de trombosis venosa. Estos modelos suelen inducir trombosis mediante la colocación de implantes intravasculares, lo que conduce a una alteración localizada del flujo y la formación de trombos, en lugar de por ligadura directa de vasos o lesión endotelial inducida químicamente. Los dispositivos diseñados para implantación o expansión, incluidos injertos plásticos, varillas de silicona, catéteres con balón y polímeros hinchables en agua, inducen obstrucción venosa al ocupar la luz sinusal y ejercer un efecto de masamecánico 14,16,17,18. Mu et al.16 informaron de un modelo reproducible e irreversible de rata de CVST establecido mediante la inserción de un dispositivo de caucho hinchable por agua en el SSS. Tras la implantación, el polímero hinchable por agua se expande gradualmente dentro del lumen sinusal, simulando así una obstrucción venosa de aparición lenta y progresiva. Se insertó una varilla de silicona de 1,2 mm de diámetro en el SSS hasta que su borde posterior se unió a los senos paranasales, induciendo así la obstrucción de salidavenosa 17. De manera similar, se colocó un injerto plástico compuesto por un segmento anterior cónico con un diámetro máximo de 0,12 cm y un segmento posterior que se estrecha y aplanado gradualmente con un ancho de 0,2 cm y una longitud de 0,1 cm dentro del SSS para inducir una obstrucción de salidavenosa 18. Los catéteres con balón pueden colocarse e inflarse en los senos venosos para crear un estrechamiento luminal temporal o que se intensifica gradualmente. A menudo se utilizan en combinación con trombina u otros agentes pro-trombóticos para promover la formación de trombos en cerdos y caninos modelos14,30. Estos modelos basados en implantes deben distinguirse de los modelos tradicionales de ligadura o inducidos porFeCl 3, ya que sus mecanismos de trombogénesis e implicaciones traslacionales difieren sustancialmente.
Consideraciones de especies
Modelos de ratones
En ratones, los modelos CVST se crean predominantemente en el seno sagital superior (SSS), aunque también pueden verse afectadas las venas corticales. Existen varios enfoques de inducción. La lesión fotoquímica con Rose Bengal y luz verde induce trombos enriquecidos con plaquetas en las venas SSS o superficiales, ofreciendo una regulación espacial precisa y reversibilidadparcial 31. La aplicación de FeCl3 genera daño endotelial oxidativo a lo largo de la pared sinusal, produciendo trombos consistentesy reproducibles 32,33. Alternativamente, la inyección de coágulos preparados en el SSS forma rápidamente bloqueosintraluminales 29. La principal ventaja del modelo murino es su manipulabilidad genética y la amplia disponibilidad de cepas knockout, que facilitan investigaciones detalladas de los procesos inmunitarios e inflamatorios. Sin embargo, el pequeño tamaño de los senos nasales murinos plantea dificultades técnicas, complicando la cirugía y la obtención de imágenes in vivo.
Modelos de ratas
En ratas, el CVST suele afectar al SSS, aunque también pueden estar implicados los senos transversos. Existen múltiples estrategias de inducción. La exposición a FeCl3 tópica en el SSS expuesto provoca daño endotelial ytrombosis 11. La inyección directa de agentes trombogénicos en el SSS produce rápidamente trombos ricos en fibrina, permitiendo resultadosreproducibles 34. La ligadura parcial o completa combinada con la inyección de agentes trombogénicos, con o sin la aplicación adjunta de FeCl₃, induce una obstrucción multisinusal másextensa 23,35. La trombosis fotoquímica, sola o combinada con trombina, puede provocar oclusiónSSS 13,36. Además, la inserción de un dispositivo polimérico hinchable por agua o un injerto plástico en el SSS puede inducir una obstrucción prolongada del flujo venoso, permitiendo el estudio de las discapacidadescrónicas 16,18. Además, la inserción y retirada de una varilla de silicona puede lograr una oclusión aguda y posterior recanalización del SSS17. En comparación con los ratones, las ratas tienen un diámetro sinusal mayor, lo que mejora la accesibilidad quirúrgica y permite imágenes detalladas como la resonancia magnética o la MRV. Sin embargo, la limitada disponibilidad de herramientas genéticas limita los estudios mecanicistas.
Modelos de jerbos
También se han utilizado gerbos para modelar CVST, proporcionando una plataforma complementaria para animales pequeños. En estos modelos, la estasis suele inducirse ligando el segmento posterior del SSS 22,37. En animales con menos venas puente, la oclusión SSS resultó en una reducción notable del flujo sanguíneo cerebral regional y de la saturación de oxígeno de hemoglobina, mientras que los individuos con un mayor número de venas puente mantuvieron un flujo sanguíneo relativamentemejor 22. Estos hallazgos sugieren que las variaciones anatómicas interindividuales pueden influir significativamente en la hemodinámica cerebral, reduciendo potencialmente la reproducibilidad y estabilidad de los resultados experimentales en este modelo.
Modelos de conejo
Los modelos CVST de conejo suelen implicar el seno transversal, aunque a veces se dirige al seno sigmoide. Los métodos de inducción incluyen la aplicación deFeCl 3 en la pared sinusal, que provoca alteración endotelial local y formación de coágulos, así como la inyección directa de trombina o suspensión de caolín-cefalina en la luz24,28. El mayor calibre venoso en conejos en comparación con los roedores favorece intervenciones intravasculares y la administración de fármacos, haciéndolos adecuados para evaluar terapias anticoagulantes y trombolíticas. Sin embargo, la falta de herramientas de modificación genética y la limitada idoneidad para pruebas conductuales o neurológicas limitan su uso más amplio.
Modelos de gatos
Ocasionalmente, los gatos se han utilizado como modelo animal de tamaño medio para investigar las consecuencias fisiopatológicas del CVST. Hasta la fecha, solo un estudio ha establecido un modelo de infarto venoso cerebral mediante la ligadura microquirúrgica de la parte posterior del SSS en gatos. En este modelo, la oclusión de la SSS posterior produjo una reducción significativa y reproducible del flujo sanguíneo cerebral regional, afectando aproximadamente al 45% del cerebro, y el examen histológico reveló un infarto venoso subagudo, recapitulando así características clave del drenaje venoso deteriorado observado en pacientes graves conCVST 21. Sin embargo, este enfoque representa una obstrucción mecánica más que la formación espontánea de trombos, lo que limita su idoneidad para estudios de trombogénesis o trombolisis. Las variaciones en las vetas puente también pueden socavar la reproducibilidad y estabilidad de este modelo.
Modelos porcinos
En cerdos, los modelos CVST suelen dirigirse al SSS y, ocasionalmente, a la vena yugularinterna 38. Se han propuesto varios métodos de inducción, incluyendo la inflación con catéter con balón combinada con administración endovascular de trombina, tromboplastina o pegamento defibrina 14,26,30,39, así como un enfoque combinado que implica la inyección autóloga de coágulos en el SSS y la ligadura del seno transversal bilateral 15. Los cerdos presentan una arquitectura venosa y una hemodinámica que se asemejan mucho a la humana, lo que los hace ideales para validar modalidades de imagen, analizar dispositivos médicos y evaluar intervenciones farmacológicas traslacionales. Sin embargo, los altos costes operativos, los intensivos requisitos perioperatorios y la accesibilidad limitada limitan su aplicación generalizada.
Modelos caninos
En los perros, la trombosis SSS se indujo mediante catéteres con balón de doble luz insertados a través de cada vena yugular interna y colocados en el Herophili torcular. La inflación de los globos provocó estasis venosa, que se vio aún más favorecida por la inyección intraluminal de trombina, lo que llevó a la formación de trombos que pudo visualizarse con la TC40.
Modelos de primates no humanos
Aunque los primates no humanos muestran una notable similitud anatómica con los humanos en las estructuras venosas cerebrales, las restricciones éticas dificultan enormemente el desarrollo del modelo y, hasta la fecha, no se ha reportado ningún modelo CVST en primates nohumanos 41. Los investigadores deben sopesar cuidadosamente la viabilidad, incluyendo los altos costes experimentales y la limitada disponibilidad de primates no humanos, la aprobación ética y la justificación científica al considerar modelos de primates no humanos.
Clasificaciones de modelos
Modelos reversibles frente a irreversibles
Los modelos experimentales de CVST se clasifican como reversibles o irreversibles, dependiendo de si la oclusión trombótica puede aliviarse de forma natural o mecánica. Los modelos reversibles permiten la restauración controlada del flujo sanguíneo, lo que los hace ideales para estudiar la resolución del trombo, la fibrinólisis y la reperfusión terapéutica. Los trombos inducidos por FeCl₃ mostraron recanalización espontánea parcial en el día7 11. Los trombombios inducidos por agentes trombogénicos como la tromboplastina mostraron recanalización espontánea, con una tasa de recanalización del 40% a las 4 semanas34. Aunque los déficits neurológicos mostraron mejoría al día 7, se desconoce si la oclusión sinusal sufre una recanalización espontánea enel modelo 13 de CVST inducido fotoquímicamente. Dado que se ha demostrado que la trombosis fotoquímica recanaliza espontáneamente en las arterias cerebrales medias, un proceso reversible similar podría ocurrir potencialmente en el modelo CVST, aunque esto aún no ha sido confirmadoexperimentalmente 42. Además, la varilla de silicona implantable y el injerto plástico pueden dejarse en el SSS para generar un modelo irreversible o retirarse para crear un modelo reversible. Estos modelos reversibles son valiosos para investigar el momento y la eficacia de las terapias anticoagulantes y trombolíticas, ya que permiten la observación de recanalización espontánea o inducida.
En contraste, los modelos irreversibles inducen oclusión persistente del seno venoso con mínima o ninguna recanalización espontánea, lo que los hace especialmente adecuados para estudiar la obstrucción trombótica en fase terminal, la lesión secundaria del tejido y las secuelas a largo plazo. Ejemplos comunes incluyen la ligadura permanente, ya sea sola o en combinación con trombina, y FeCl3-23. La aplicación de FeCl₃ combinada con la inyección de trombina también demostró una disminución notable en la tasa derecanalización 24. Además, la obstrucción inducida por coágulos inyectados o por catéteres con balón combinados con trombina se considera generalmente irreversible, ya que no se observó recanalización espontánea durante los primeros 7días 14,29. La goma hinchada por agua también induce oclusión permanente durante este periodo16. Sin embargo, debe señalarse que la irreversibilidad de estas oclusiones aún no se ha validado a lo largo de periodos de tiempo. Estos enfoques generan trombos estables y adherentes que persisten durante periodos prolongados, proporcionando una plataforma fiable para investigar la congestión venosa crónica, el infarto y las alteraciones neuropatológicas posteriores. Aunque estos modelos irreversibles son muy valiosos para evaluar los resultados fisiopatológicos a largo plazo de la obstrucción venosa, son menos adecuados para estudios centrados en la recanalización espontánea, fibrinólisis o intervenciones trombolíticas a corto plazo, ya que los trombos están diseñados para permanecer en gran medida permanentes. La reversibilidad general de estos modelos se ilustra en la Figura 2.
Modelos leves frente a graves
Los modelos experimentales de CVST también pueden categorizarse según la gravedad de la carga trombótica y la extensión de la lesión parénquimal. Los modelos leves, como la trombosis fotoquímica, la inyección de coágulos, la varilla de silicona, el injerto plástico o la aplicación localizada de FeCl3 , producen congestión venosa limitada y lesión parénquimase mínima. Estos modelos son especialmente útiles para investigar respuestas inflamatorias sutiles, alteraciones microvasculares tempranas o adaptaciones hemodinámicas compensatorias sin inducir déficits neurológicos graves ni alta mortalidad.
En cambio, los modelos graves implican trombosis multisinusal y oclusión venosa más extensa, que a menudo se logran mediante una combinación de inflado con catéter con balón e inyección de trombina, ligadura completa combinada con inyección de trombina, trombosis fotoquímica combinada con inyección de trombina, o ligadura parcial combinada con inyección de trombina y aplicación de FeCl₃ 13,14,23,35. Estos enfoques resultan en infartos venosos generalizados, edema cerebral, convulsiones y mayor mortalidad, proporcionando una base sólida para estudiar la fisiopatología de la transformación hemorrágica, lesiones cerebrales graves e intervenciones terapéuticas agresivas. Estudios recientes en ratas han demostrado que estos modelos combinados reproducen de forma consistente fenotipos graves, lo que los convierte en muy valiosos para investigaciones traslacionales de CVST de alto riesgo y para probar nuevas terapias anticoagulantes o trombolíticas. La gravedad general de estos modelos se ilustra en la Figura 3.
Validación del modelo animal CVST
El éxito de los modelos animales de CVST se evalúa principalmente en dos dominios complementarios: flujo venoso cerebral y lesiones parénquimas. La evaluación exhaustiva del flujo venoso y las alteraciones parénquimatosas garantiza que los modelos CVST replicen con precisión las características hemodinámicas y a nivel tisular de las enfermedades humanas, proporcionando así una base sólida para la validación de modelos y la investigación traslacional.
Evaluación del flujo del seno venoso
Confirmar la oclusión sinusal y cuantificar alteraciones en la hemodinámica venosa cerebral son esenciales para evaluar el éxito del modelo. Las modalidades de imagen no invasivas, como la venografía por resonancia magnética (MRV) o la tomografía microcomputarizada (TC) en roedores, permiten la visualización directa de la presencia de trombos y el flujo residual43,44. La imagen láser de contraste moteado (LSCI) proporciona una evaluación en tiempo real y de alta resolución de la perfusión sanguínea relativa en las regiones corticales SSS y parasinusas, permitiendo el monitoreo dinámico de alteraciones del flujovenoso 45. La ecografía Doppler permite la evaluación in vivo del tamaño del trombo y la velocidad del flujo sanguíneo dentro del lumen residual delSSS 46. En conjunto, estos métodos determinan la extensión, completitud y estabilidad de los trombos inducidos. El establecimiento exitoso del modelo CVST requiere evidencia directa de oclusión sinusal, caracterizada por defectos de relleno luminal, interrupción del flujo venoso o evidencia histopatológica de formación de trombos intraluminales.
Evaluación de la lesión parenquimatosa cerebral
La CVST frecuentemente provoca lesiones parénquimatas secundarias debido a congestión venosa, isquemia y transformación hemorrágica. La resonancia magnética (RM) permite la detección in vivo de edema, infarto y hemorragia, mientras que técnicas histopatológicas como la tinción por hematoxilina y eosina (H&E), la tinción con cloruro de 2,3,5-trifeniltetrazolio (TTC) y la inmunohistoquímica para marcadores neuronales o neurogliales permiten una evaluación detallada del dañotisular 11,43,45 . Los análisis cuantitativos, incluyendo mediciones del volumen ininfarcto o hemorrágico y la pérdida neuronal, caracterizan aún más la extensión de la lesión. La evaluación de la integridad de la barrera hematoencefálica puede realizarse mediante extravasación de Evans blue, mientras que el edema cerebral puede evaluarse usando el contenido de agua cerebral24,35. Las pruebas conductuales como la puntuación neurológica, la prueba de campo abierto, la prueba de viga de equilibrio y el rotodiodismo proporcionan evidencia de disfunción neurológica y compromisoparénquimatose 35,45. La lesión parenquimatosa cerebral representa una consecuencia posterior de la CVST y, por tanto, se considera opcional para el establecimiento del modelo.
Los modelos de roedores ofrecen una excelente traabilidad genética y son muy adecuados para estudios mecanicistas de vías inmunitarias einflamatorias 47. Sin embargo, sus pequeñas estructuras venosas presentan desafíos para la manipulación quirúrgica precisa y la evaluación hemodinámica. Las especies más grandes, como los caninos y los cerdos, proporcionan una anatomía venosa más accesible, permitiendo inducir trombosis en múltiples senos venosos, así como una evaluación hemodinámica detallada y pruebasfarmacológicas 15. No obstante, la complejidad logística, los altos costes y la limitada disponibilidad de herramientas genéticas dificultan su uso generalizado. Aunque los primates no humanos se parecen más a los humanos en fisiología y comportamiento, siguen estando en gran medida infrautilizados debido a la falta de modelos reproducibles. La falta de modelos estandarizados de primates no humanos restringe las investigaciones sobre interacciones hemodinámicas complejas e intervenciones basadas en dispositivos directamente traducibles a la CVST humana. Desarrollar modelos reproducibles en especies más grandes ayudaría a salvar esta brecha y a aumentar sustancialmente la relevancia traslacional de la investigación preclínica. Debe considerarse la carga animal entre especies, ya que los animales más pequeños tienen menor estrés fisiológico pero estructuras venosas muy pequeñas, mientras que los animales más grandes experimentan un mayor estrés fisiológico y mayor complejidad quirúrgica a pesar de la anatomía venosa más grande.
Los modelos reversibles son adecuados para estudiar los mecanismos de fase aguda, la resolución de trombos y la eficacia de los fármacos, mientras que los modelos irreversibles son más adecuados para explorar procesos fisiopatológicos posteriores tras la CVT en la fase aguda o crónica, ya que simulan una obstrucción venosa gradual o persistente. La gravedad de la trombosis también afecta a la utilidad del modelo: los modelos leves inducen oclusión sinusal parcial o completa con lesión parénquimala sutil, mientras que los modelos graves conducen a un infarto parénquimalo extenso y edema. En conjunto, estos modelos proporcionan un marco integral para investigar la evolución temporal y los mecanismos fisiopatológicos de la CVST, así como para evaluar intervenciones terapéuticas dirigidas. Las consideraciones éticas y el bienestar animal deben guiar la selección del modelo CVST y el diseño experimental. La gravedad del modelo, incluyendo el grado de oclusión venosa, lesión parenquimatosa secundaria y déficits neurológicos, debe estar predefinida para minimizar el sufrimiento animal. Los investigadores también deben tener en cuenta los criterios humanos y priorizar el modelo válido menos severo alineado con la cuestión científica para evitar lesiones excesivas. Integrar estas salvaguardas éticas con el desarrollo del modelo mejora el rigor científico y la relevancia traslacional.
Los modelos de alto valor traslacional incluyen modelos de animales grandes que utilizan catéteres con balón combinados con agentes trombogénicos, y modelos de inyección de coágulos en roedores, ya que estos generan trombos intraluminales ricos en fibrina y eritrocitos, permiten validación por imagen y prueban terapias farmacológicas. Los modelos de valor traslacional moderado incluyen modelos inducidos porFeCl 3 y fotoquímicos, que son reproducibles y útiles para mecanismos posteriores y cribado terapéutico, pero que dependen de lesiones endoteliales artificiales. Los modelos de bajo valor traslacional incluyen enfoques permanentes basados en ligaduras, que sobrevaloran la estasis venosa y, por tanto, se desaconsellan para estudios de etiología, anticoagulación o trombolisis.
Todos estos modelos pueden aplicarse a estudios centrados en las consecuencias fisiopatológicas posteriores de la CVST. Los estudios de trombolisis deben emplear preferentemente modelos de inyección de coágulos o catéteres con balón combinados con agentes trombogénicos, y deben evitar la ligadura permanente, la inserción de varillas de silicona y la inserción de injertos plásticos. Las investigaciones mecanicistas centradas en inflamación, lesión endotelial o recanalización pueden utilizar modelos inducidos porFeCl 3 o basados en fotoquímicos. Los modelos basados en goma hinchada por agua son especialmente adecuados para estudiar formas progresivas de CVST, ya que la expansión gradual del implante dentro del seno venoso imita el estrechamiento luminal progresivo y la obstrucción tardía del flujo venoso. La validación de dispositivos intravasculares y los estudios de imagen traslacional deberían priorizar modelos porcinos que utilizan catéteres con balón en combinación con agentes trombogénicos. La Tabla 1 resume las aplicaciones recomendadas para las técnicas de inducción más usadas.
Los modelos inducidos porFeCl 3, los modelos con inyección de coágulos, la ligadura combinada con agentes trombogénicos y la inserción de varillas de silicona son generalmente muy viables en entornos rutinarios de laboratorio. En cambio, los modelos fotoquímicos y los catéteres con globo combinados con agentes trombogénicos dependen más de equipos especializados e infraestructura técnica. La inducción fotoquímica de CVST requiere una fuente de luz estable de una longitud de onda específica, sistemas ópticos precisos de enfoque y posicionamiento, y administración controlada de agentes fotosensibilizantes, lo que hace que este enfoque dependa en gran medida de equipos ópticos especializados y conocimientos técnicos. De manera similar, los modelos basados en catéteres con balón requieren instrumentación endovascular y guía fluoroscópica para una colocación precisa del catéter, así como habilidades avanzadas del operador en manipulación intravascular, limitando así su viabilidad a laboratorios con instalaciones intervencionistas dedicadas y experiencia. La viabilidad de estos métodos de inducción se detalla en la Tabla 1.
La reproducibilidad varía sustancialmente entre modelos CVST. Los modelos solo por ligadura presentan baja reproducibilidad, en gran parte debido a la variabilidad anatómica en el drenaje venoso y la circulación colateral. El catéter con balón combinado con agentes trombogénicos muestra una reproducibilidad moderada, ya que los resultados procedimentales dependen mucho del operador, y los modelos fotoquímicos son igualmente sensibles al alcance de la iluminación y a la precisión de la puntería. En cambio, los modelos inducidos porFeCl 3, los modelos de inyección de coágulos y la inserción de varillas de silicona generalmente demuestran alta reproducibilidad cuando se aplican protocolos estandarizados. La reproducibilidad de estos métodos de inducción se resume en la Tabla 1.
Sin embargo, persisten varias limitaciones que limitan la relevancia clínica de los enfoques actuales. Las técnicas actuales de inducción producen oclusión venosa de forma fiable, pero rara vez capturan las complejas etiologías multifactoriales observadas en la CVST humana, como la trombofilia genética, la inflamación sistémica, las infecciones, los trastornos autoinmunes o la compresión venosa. En consecuencia, la mayoría de los modelos reflejan principalmente las consecuencias posteriores de la formación del trombo más que los eventos patológicos iniciales. Esta limitación restringe su capacidad para recapitular completamente los mecanismos de la enfermedad19.
Desarrollar modelos específicos de la etiología representa una dirección importante para el futuro. Técnicas como la inyección de trombombina o coágulos, la aplicación deFeCl 3 y la lesión fotoquímica generan trombos de tamaño y composición reproducibles, pero no reflejan factores de riesgo relevantes para el paciente ni condiciones sistémicas. Incorporar factores como estados hipercoagulables, estímulos inflamatorios, influencias hormonales o condiciones multifactoriales combinadas podría aumentar significativamente la relevancia clínica de los modelos preclínicos, facilitando la investigación terapéutica dirigida. A pesar de estas limitaciones, los modelos existentes siguen siendo cruciales para evaluar terapias farmacológicas, como anticoagulantes y trombolíticos, y para validar técnicas de imagen y dispositivos intervencionistas. Los estudios futuros deberían integrar factores de riesgo genéticos y sistémicos, métodos de inducción multimodales y técnicas avanzadas de imagen para modelar con mayor precisión la fisiopatología humana de CVST, mejorando así el potencial traslacional y apoyando el desarrollo de terapias dirigidas basadas en mecanismos.
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El establecimiento exitoso de los modelos CVST se define por evidencia directa de oclusión sinusal, considerándose las lesiones parénquimales opcionales. La trombosis inducida por métodos de FeCl₃ o fotoquímicos es generalmente reversible, mientras que los modelos basados en ligadura permanente, inyección autóloga de coágulos, catéter con balón combinado con trombina o caucho hinchado en agua suelen resultar en oclusión irreversible. La mayoría de los modelos inducen patologías leves, mi...
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Los autores no tienen conflictos de interés que declarar.
Este trabajo fue apoyado por la Fundación Nacional de Ciencias Naturales de China (82401527).
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