Artículo de revisión
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Esta revisión examina modelos animales principales de ictus, evaluando sus principios técnicos, fortalezas y limitaciones. Se pone énfasis en un diseño riguroso, clínicamente alineado y en la relevancia traslacional. El avance de plataformas integradas en comorbilidades, la evaluación guiada por biomarcadores y la validación entre especies será esencial para mejorar el éxito preclínico a clínico en el desarrollo de la terapia para el ictus.
El ictus sigue siendo una de las principales causas de muerte y discapacidad en todo el mundo. A pesar de que cientos de agentes neuroprotectores han mostrado potencial en estudios preclínicos, casi todos han fracasado en los ensayos clínicos, en gran parte debido a inconsistencias entre modelos animales y la condición humana. Esta revisión ofrece una visión completa de los modelos experimentales de ictus, que abarcan ictus isquémico (oclusión de la arteria cerebral media, fototrombosis, modelos tromboembólicos, vasoconstricción inducida por endotelina-1, isquemia global), ictus hemorrágico (hemorragia intracerebral, hemorragia subaracnoidea, hematoma epidural), modelos relacionados con enfermedades cerebrovasculares (aneurisma intracraneal, malformación arteriovenosa), modelos espontáneos propensos al ictus (hipertensión, angiopatía amiloide cerebral), y modelos de condiciones especiales (encefalopatía hipóxico-isquémica neonatal, hipoperfusión cerebral crónica, complicaciones post-ictus como epilepsia, depresión, disfagia y deterioro cognitivo). Resumimos sistemáticamente los enfoques técnicos, parámetros críticos, ventajas y limitaciones de cada modelo, destacando sus aplicaciones en el estudio de la neuroprotección, la reperfusión, la expansión de hematomas, la inflamación, la alteración de la barrera hematoencefálica y las estrategias de rehabilitación. En línea con directrices internacionales como STAIR y ARRIVE, enfatizamos la importancia de un diseño riguroso de estudios, incluyendo el control de especies, cepas, sexo, edad y comorbilidades, así como medidas de resultados alineadas con escenarios clínicos. Las direcciones futuras incluyen el desarrollo de modelos híbridos e integrados en comorbilidades para reflejar la heterogeneidad del ictus humano, la implementación de validación entre especies, la incorporación de imágenes y biomarcadores sanguíneos en los flujos de trabajo preclínicos, y el avance de plataformas traslacionales para nuevos fármacos y dispositivos. Cerrar la brecha entre la modelización animal y el diseño de ensayos clínicos será crucial para acelerar el descubrimiento de terapias eficaces para el ictus.
El ictus es una de las principales causas de muerte y discapacidad a largo plazo en todo el mundo, lo que supone una carga social y sanitaria considerable. Los últimos resultados de la Carga Global de Enfermedades indican que en 2021 hubo aproximadamente 11,9 millones de accidentes cerebrovasculares incidentes; de estos, el 65,3% eran isquémicos, el 28,8% hemorragia intracerebral (CHI) y el 5,8% hemorragia subaracnoidea (HS)1,2. Aunque las terapias de reperfusión—trombólisis intravenosa con activador de plasminógeno tisular recombinante (rt-PA) y trombectomía mecánica—han transformado la atención aguda, solo una minoría de pacientes recibe o se beneficia actualmente de estostratamientos 3,4. Además, muchos enfoques neuroprotectores efectivos en estudios con animales han fracasado en ensayos clínicos, lo que pone de manifiesto una persistente brechatraslacional 5. Un factor clave es que el éxito se mide de forma diferente según los estudios y entornos, desde lesiones histológicas agudas hasta recuperación funcional a largo plazo, e incorporando cada vez más fenotipado longitudinal y multimodal.
Los modelos animales son indispensables en este continuo traslacional. Desde mediadosdel siglo XX, diversas preparaciones han avanzado en el conocimiento de la fisiopatología cerebrovascular, la cascada isquémica, la dinámica hemorrágica y la neuroinflamación y reparación. Cumplen tres propósitos principales: (i) delimitar los mecanismos celulares y moleculares de las lesiones isquémicas y hemorrágicas; (ii) cribado y optimización de estrategias neuroprotectoras y neurorestaurativas; y (iii) proporcionar plataformas puente para intervenciones endovasculares, rehabilitadoras y de sistemas de atención 6,7. Es importante destacar que la elección del modelo debe estar guiada por el escenario clínico y el criterio principal de interés (por ejemplo, biología de la reperfusión, toxicidad relacionada con hematomas, lesión cerebral temprana o resultados conductuales a largo plazo), más que por conveniencia procedimental. Dada la marcada heterogeneidad del ictus humano —moldeado por la edad, el sexo, las comorbilidades, la anatomía vascular y el subtipo etiológico— ningún modelo único puede recapitular completamente la realidad clínica; se requieren modelos complementarios para emular escenarios específicos 6,7.
La evolución de los modelos de ictus ha seguido de cerca las necesidades clínicas. Se desarrollaron paradigmas tempranos de isquemia global (por ejemplo, oclusión de cuatro vasos) para estudiar la encefalopatía hipóxico-isquémica (HIE) y la lesión post-parocardíaco 8. El modelo de oclusión de la arteria cerebral media con filamento intraluminal (MCAO) introducido por Koizumi y refinado por Longa permitió isquemia focal permanente o transitoria reproducible sin craneectomía, acelerando considerablemente la investigación alineada con la oclusión de grandes vasos (LVO) y la reperfusión 9,10. Los paradigmas posteriores de isquemia focal se diversificaron para equilibrar el control experimental frente al realismo tromboembólico: los modelos tromboembólicos facilitan la evaluación de la trombólisis y losantitrombóticos 11; Los métodos fototrombóticos generan infartos corticales marcadamente delimitados adecuados para estudios a nivel de circuito yrehabilitación 12; y la microinyección de endotelina-1 (ET-1) produce vasoconstricción reversible y dirigida espacialmente para modelar enfermedades de pequeños vasos y lesionesprofundas 13. En el ictus hemorrágico, los modelos de ICH inducidos por colagenosa y autólogos en sangre, junto con los modelos de perforación endovascular (EVP) de la SAH, han avanzado en la comprensión de la expansión del hematoma, la neurotoxicidad por productos sanguíneos, la lesión cerebral temprana (EBI) y elvasoespasmo 14,15,16,17. Más recientemente, se han utilizado paradigmas centrados en condiciones especiales y complicaciones —incluyendo HIE neonatal, hipoperfusión crónica/deterioro cognitivo vascular (ICV) y complicaciones sistémicas post-ictus— para reflejar mejor la diversidad clínica y las trayectorias de recuperación18,19.
Aun así, quedan desafíos pendientes. Las diferencias anatómicas y fisiológicas entre roedores y humanos limitan la traducción directa y motivan estudios complementarios en grandes animales y, selectivamente, en primates no humanos (NHPs)20. La variabilidad entre laboratorios en la técnica quirúrgica, la duración de la oclusión, el seguimiento fisiológico y las medidas de resultado debilitan la reproducibilidad; La meta-investigación pone de manifiesto déficits en aleatorización, cegamiento, planificación por tamaño de muestra y reporte transparente21,22. Además, la predominancia de animales jóvenes y sanos y los resultados a corto plazo en estudios preclínicos contrastan con la realidad clínica del envejecimiento, la biología específica del sexo, la carga de comorbilidad y las interacciones inmuno-cerebro que moldean tanto la lesión aguda como la recuperación a largo plazo. Para mejorar el rigor y la alineación traslacional, las recomendaciones de la Mesa Redonda de la Industria Académica de Terapia para el Ictus (STAIR) enfatizan el poder preespecificado, la aleatorización/cegamiento, los criterios clínicamente significativos, la incorporación de comorbilidades, la validación multimodelo y la replicación entre laboratorios; ARRIVE 2.0 proporciona estándares detallados de informe. La implementación coherente de estas prácticas es esencial para fortalecer la reproducibilidad y la validez traslacional 23,24,25. En este contexto, se justifica una síntesis sistemática de modelos animales relacionados con el ictus. En esta revisión, categorizamos modelos isquémicos, hemorrágicos, de condición especial y de puente; destila los compromisos entre modelos (constructo de validez, reproducibilidad y alineación de puntos finales); y proporcionar un marco conciso de selección de modelos —apoyado por una tabla comparativa estructurada— para guiar la elección del modelo según los objetivos de investigación y la intención traslacional.
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Enfoques metodológicos para el modelado de ictus
El desarrollo metodológico de modelos animales para ictus ha durado más de medio siglo. El objetivo central es reproducir, de la forma más fiel posible, los procesos fisiopatológicos del ictus humano bajo condiciones experimentales, dejando explícitos los compromisos entre la validez del constructo, el control experimental y la alineación del punto final. En la práctica, la selección del modelo debe partir del escenario clínico y la lectura primaria, y luego equilibrar viabilidad y reproducibilidad. Según el tipo de ictus y el escenario clínico, los modelos comúnmente utilizados pueden agruparse en cuatro categorías: modelos isquémicos, modelos hemorrágicos, modelos de condiciones especiales y modelos de animales grandes y NHP. La Tabla 1 resume atributos relevantes para la decisión (enfoque mecanicista, perfil típico de lesión, variabilidad y casos de uso de mejor ajuste) para apoyar la elección del modelo orientado a objetivos.
Modelos de ictus isquémico
Los modelos de ictus isquémico buscan reproducir la pérdida de perfusión cerebral causada por LVO, embolos distales, oclusión microvascular o hipoperfusión sistémica. Se utilizan comúnmente para interrogar la evolución del núcleo del infarto–penumbra, lesiones por reperfusión, neuroprotección y recuperación. Como ningún paradigma único abarca todas las características clínicas, la distinción práctica clave es si el modelo prioriza el control experimental (por ejemplo, topografía y momento de la lesión) o el realismo tromboembólico (por ejemplo, biología de coágulos y recanalización). Los paradigmas principales incluyen MCAO de filamento intraluminal, modelos tromboembólicos, fototrombosis, vasoconstricción ET-1 e isquemia/hipoxia-isquemia global (HI).
Oclusión de la arteria cerebral media
Entre los paradigmas isquémicos, el MCAO de filamento intraluminal sigue siendo la técnica más utilizada y versátil para animales pequeños. Originalmente descrito por Koizumi y refinado por Longa, permite la isquemia focal permanente o transitoria sin craneectomía, convirtiéndolo en un vehículo práctico de batalla para estudios mecanicistas eintervencionistas 9,10. En esencia, un filamento interrumpe transitoriamente la entrada de MCA, y la duración de oclusión sirve como palanca principal para ajustar la gravedad de la lesión y modelar la reperfusión26,27. En consecuencia, MCAO ha sido fundamental para delimitar la dinámica núcleo del infarto–penumbra y la biología de lesiones por reperfusión, y proporciona un análogo experimental comúnmente utilizado de la LVO aguda seguida de la reapertura delvaso 28.
Con el tiempo, los refinamientos se han centrado menos en la novedad procedimental y más en el control de calidad y la reproducibilidad. El seguimiento fisiológico y la confirmación de una reducción robusta del flujo sanguíneo cerebral durante la oclusión (y la recuperación por reperfusión) se utilizan ampliamente para detectar fallos técnicos y reducir la variabilidad entre animales 29,30,31. En los laboratorios, la notificación transparente de parámetros clave (características animales, anestésico/control de temperatura, duración de la oclusión y criterios de exclusión) suele ser más importante para la comparabilidad que las variantes procedimentalesmenores 29,30,31.
Las limitaciones también están bien reconocidas. La MCAO depende del operador y puede provocar lesiones vasculares y complicaciones hemorrágicas, y el daño fuera de objetivo o la termofisiología desregulada pueden confundir los resultados si no semonitoriza 32,33. Además, la anatomía colateral y las diferencias de deformación contribuyen a la variabilidad en el tamaño del infarto incluso en condiciones nominalmenteidénticas 34. Por último, dado que el MCAO es una oclusión mecánica y no un evento impulsado por trombos, no es óptimo para probar directamente la trombólisis o estrategias de segmentación de coágulos; Los paradigmas tromboembólicos son más adecuados cuando la biología de los coágulos y la eficacia de la recanalización soncentrales 35,36. En conjunto, el MCAO está mejor posicionado para: (i) estudios controlados de patobiología isquémica focal y (ii) evaluación de la neuroprotección adjunta en la era de la reperfusión, siempre que se establezcan monitorización, criterios predefinidos y rigor en los reportes.
Modelos tromboembólicos
Los paradigmas tromboembólicos reproducen la secuencia clínicamente relevante de oclusión intravascular de coágulos y recanalización espontánea o inducida por terapia, ofreciendo así una alta validez facial para accidentes cerebrovasculares cardioembólicos y aterotrombóticos seleccionados. Su valor distintivo es que la biología de los coágulos y la dinámica de recanalización están integradas en el modelo de lesión, lo que los convierte en la opción preferida cuando la pregunta de investigación se centra en trombolisis, terapia antitrombótica, embolización distal, no-reflow o transformación hemorrágica. Las preparaciones contemporáneas incluyen (i) la inyección de coágulos autólogos preformados en la arteria carótida interna o directamente en el MCA para generar oclusión embólica de arterias grandes en roedores; (ii) formación in situ de coágulos desencadenados por trombomba en el origen MCA, que permite un control estricto del momento de la oclusión y pruebas sistemáticas de rt-PA; y (iii) variantes endovasculares verificadas por imagen compatibles con las lecturas de angiografía, LDF y resonanciamagnética 35,37,38,39,40. En estas variantes, la confirmación de oclusión/recanalización (basada en flujo o imagen) es fundamental para interpretar los puntos finales de eficacia y los eventosadversos 35,37,38,39,40,41.
La elección de modelos dentro de esta clase debe estar guiada por el equilibrio deseado entre realismo tromboembólico y controlabilidad experimental. La composición y la estrategia de administración de coágulos influyen en la estabilidad de la oclusión, la topografía de la lesión y la susceptibilidadlítica 35,38,39,40. En lugar de enumerar todos los parámetros de preparación, un punto de decisión práctico es si el estudio requiere respuesta a la recanalización: los coágulos autólogos o ricos en fibrina permiten estudios de trombolisis, mientras que los agentes embólicos inertes (por ejemplo, microsferas) proporcionan embolización por ducha definida por dosis adecuada para modelar la carga de microinfartos y la evolución tardía de la lesión, pero son en gran medida irreversibles y, por tanto, menos informativos para la eficacia de latrombólisis 42,43. 44, 45, 46. Los modelos de lesión carotídea aguas arriba (por ejemplo, trombosis desencadenada por FeCl₃ con embolización posterior) pueden soportar cribado antitrombótico, pero normalmente generan mayor heterogeneidad en los vasos diana intracraneales y la distribución de lalesión 47,48. Para el desarrollo de dispositivos y la biología periprocedital, los modelos embólicos de grandes vasos en conejos y cerdos permiten de forma única la guía fluoroscópica y la trombectomía utilizando catéteres a escala humana, complementando la tromboembolia en roedores para pruebas farmacológicas y preguntas sobre sistemas de atención41,49.
Las principales limitaciones de los modelos tromboembólicos son la variabilidad y el control. En comparación con el MCAO de filamento intraluminal, la heterogeneidad en el sitio de alojado del coágulo, la fragmentación, la lisis espontánea y la embolización fuera del objetivo aumentan la dispersión en el volumen del infarto y en los resultados neurológicos, y pueden introducir lesiones multifocales que complican la inferencia mecanicista 37,38,39,42. En consecuencia, los estudios se benefician de criterios predefinidos de inclusión/exclusión (por ejemplo, umbrales de caída de flujo, confirmación angiográfica de oclusión angiográfica), ventanas terapéuticas definidas y dosificación y monitorización armonizada de rt-PA entre especies/cepas, junto con una notificación transparente alineada con los principios de ARRIVE/STAIR 37,39. Cuando se estandarizan rigurosamente, los paradigmas tromboembólicos proporcionan una de las plataformas clínicamente más concordantes para probar la farmacoterapia de reperfusión y para analizar los mecanismos de lesión relacionados con la recanalización.
Fototrombosis
La fototrombosis combina la administración sistémica de un fotosensibilizador (clásicamente Rose Bengal) con iluminación cortical focal para inducir trombosis microvascular rápida y espacialmente confinada e infarto circunscrito. Introducido por Watson y colegas, el método es mínimamente invasivo (a menudo transcraneal), técnicamente accesible y produce lesiones corticales altamente reproducibles sin craneectomía, lo que lo hace ampliamente utilizado en estudios que requieren una selección precisa de lesiones y baja variabilidad entreanimales 12. Dentro del panorama más amplio del modelo, la fototrombosis representa un paradigma de alto control: prioriza la reproducibilidad espacial y la geometría de las lesiones sobre el realismo tromboembólico y la fisiología de la reperfusión. Las mejoras contemporáneas —incluyendo condiciones de iluminación estandarizadas con calibración específica de la deformación y confirmación de flujo/imagen— mejoran aún más el control sobre el tamaño y la ubicación de lalesión 50. Las variantes espacialmente refinadas amplían su utilidad, desde lesiones fototrombóticas dirigidas a vasos hasta enfoques de oclusión de un solo vaso que modelan microinfartos con resolución cercana a la escalacelular 51,52,53,54. En conjunto, estas características confieren excelente reproducibilidad y orientación espacial, con correspondencia clínica para microinfartos corticales e infartos pequeños y circunscritos.
Prácticamente, la elección principal de diseño es la escala espacial y la profundidad deseadas de lesión (lesión cortical territorial vs. microinfarto vs. oclusión de penetrador simple), en lugar de un ajuste fino procedimental. Los parámetros del protocolo (dosis de fotosensibilizante, geometría/exposición de iluminación, preparación del cráneo y confirmación en tiempo real del flujo) modulan el tamaño y la topografía delinfarto 50, pero para la mayoría de las aplicaciones es suficiente informar de estas variables de forma transparente y verificar la ubicación/extensión de la lesión con lecturas estandarizadas. Se han introducido varias adaptaciones para aproximar mejor lesiones evolutivas o heterogéneas, incluyendo paradigmas que amplían la zona vulnerable peri-lesional y diseños de iluminación en forma de anillo que generan una geometría estructurada de ictus enevolución 55,56. La fototrombosis dirigida en profundidad (por ejemplo, oclusión vascular guiada por dos fotones) permite la disección mecanicista de fallo microvascular, límites colaterales, inflamación perivascular y alteración de la barrera hematoencefálica (BBB) con alta fidelidadespacial 53,57.
Las limitaciones intrínsecas moderan el alcance traslacional. Debido a que la fototrombosis provoca una oclusión microvascular inmediata rica en plaquetas con una alteración temprana de la BBB y un reclutamiento colateral mínimo, normalmente produce poca o ninguna penumbra fisiológica y responde mal a rt-PA, limitando su utilidad para estudios de trombolisis o reperfusión50,58. Las lesiones son en gran parte corticales, con flexibilidad limitada para territorios profundos a menos que se utilicen enfoques especializados 52,53,54. Por tanto, la fototrombosis está mejor posicionada para estudios donde la topografía cortical reproducible es esencial —como microinfartos corticales, plasticidad de circuitos, remodelación relevante para la rehabilitación y patología de la BBB— que para paradigmas basados en penumbra recuperable, recanalización de grandes vasos o reperfusión basada en dispositivos.
Vasoconstricción por endotelina-1
El modelo de vasoconstricción ET-1 induce isquemia focal mediante microinyección estereotáxica de ET-1 adyacente a los vasos cerebrales objetivo o en regiones parenquimales definidas (por ejemplo, corteza, estriado, cápsula interna)20,59,60,61. ET-1 activa los receptores ETA/ETB en el músculo liso vascular y el endotelio, provocando un estrechamiento luminal rápido y dependiente de la dosis y una marcada caída del rCBF, normalmente seguida de una reperfusión gradual y espontánea a medida que el péptido sedisipa en 20,59,60,62. Dentro del espectro del modelo isquémico, ET-1 es un paradigma de selección de precisión: es más útil cuando la localización de la lesión (incluyendo lesión subcortical/sub-sustancia blanca–predominante) y fenotipos conductuales reproducibles son los objetivos principales. En consecuencia, los enfoques ET-1 pueden generar lesiones subcorticales o centradas en la cápsula interna que producen déficits sensorimotores consistentes y a menudo se utilizan como análogos experimentales de síndromeslacunares 61,63,64. En comparación con el MCAO de filamento intraluminal, el modelado ET-1 es técnicamente sencillo y mínimamente invasivo (normalmente requiere solo un pequeño orificio de rebarba), y puede implementarse en paradigmas despiertos o ligeramente anestesiados para reducir las confusiones relacionadas con la anestesia cuando la recuperación conductual es un punto clave 20,59,60.
Para la mayoría de los diseños de estudio, la principal opción práctica es el territorio previsto (vías motoras cortical-estriatales vs. profundas) en lugar de la variante específica de administración. ET-1 puede dirigirse perivascularmente en el territorio MCA para aproximar la lesión cortical-estriatal o administrarse a estructuras profundas (por ejemplo, cápsula interna) para modelar el daño de la vía motora focal con déficits persistentes 60,61,62,65. Aunque la dosis y el volumen de inyección modulan la profundidad y duración de la vasoconstricción, una dosificación agresiva puede aumentar la variabilidad y la mortalidad, por lo que la titulación y los criterios preespecificados de inclusión/exclusión son fundamentales para lareproducibilidad 62. Las diferencias entre especies y cepas también afectan a la respuesta, con ratones que a menudo muestran una vasoconstricción atenuada en comparación con las ratas, lo que subraya la necesidad de calibración piloto y un reporte transparente de coordenadas, dosis/volumen, anestesia/control de temperatura y monitorización fisiológica 20,59,60,66,67. Cuando es posible, la confirmación del flujo (o verificación estandarizada basada en imágenes de lesiones) fortalece la interpretabilidad y la comparabilidad de estudioscruzados 20,59,60,68.
Las limitaciones reflejan la fisiopatología subyacente del modelo. ET-1 induce vasoespasmo en lugar de trombosis intraluminal, y por tanto no captura la oclusión impulsada por coágulos, la respuesta trombolítica ni la recanalización mediada por dispositivos 20,59,60. La difusión peptídica puede contribuir a la vasoconstricción fuera del objetivo y a efectos no isquémicos, y el territorio isquémico resultante puede mostrar una penumbra restringida o atípica en comparación con la oclusión embólica de grandesvasos 20,37,59,60. En conjunto, ET-1 está mejor posicionado para estudios mecanicistas y orientados a la rehabilitación que requieren lesiones corticales o profundas anatómicamente específicas (incluyendo lesiones predominantes de sustancia blanca), siendo menos adecuado para estudios centrados en biología de coágulos, trombolisis o repercusión endovascular. Cuando se combina con un seguimiento riguroso y una notificación transparente alineada con los principios STAIR/ARRIVE, ET-1 sigue siendo una plataforma valiosa para modelar fenotipos relevantes para enfermedades de pequeños vasos y recuperación específica decircuitos 20,60,61,64.
Isquemia/Hipoxia-isquemia global
Los modelos de isquemia global examinan las lesiones cerebrales resultantes de hipoperfusión sistémica o privación de ogen y son fundamentales para estudios sobre encefalopatía post-paro cardíaco y HIE neonatal. Dentro del panorama de modelos ictus, su característica definitoria es un insulto isquémico de todo el cerebro (o predominante en el prosencéfalo) con reperfusión, lo que los hace más adecuados para cuestiones de vulnerabilidad neuronal selectiva, lesión por repersión global y neuroprotección a nivel sistémico (por ejemplo, gestión dirigida de la temperatura), más que para la biología de oclusión específica de grandes vasos en el territorio. En roedores adultos, la isquemia transitoria del prosencéfalo se induce comúnmente por paradigmas de oclusión vertebral/carótida o por oclusión carotídea combinada con hipotensión controlada, que produce una muerte neuronal retardada en CA1 hipocampal y otras regiones vulnerables, y recapitula características clave de la lesión de paro cardíaco-reperfusión 8,69,70,71,72 . Las adaptaciones en ratón a la isquemia del prosencéfalo y los protocolos estandarizados han mejorado la viabilidad y el seguimiento en animalespequeños 73,74,75. Dado que la anatomía colateral influye fuertemente en los patrones de lesiones, la selección de especies y cepas no es una mera elección logística, sino un determinante de la distribución y reproducibilidad de lalesión 74,76. Para la lesión perinatal, el paradigma de Rice–Vannucci (ligadura unilateral de la carótida seguida de hipoxia sistémica en la vida postnatal temprana) sigue siendo el modelo de HIE neonatal en animales pequeños más utilizado y apoya estudios mecanicistas e intervencionistas en las etapasdel desarrollo 18,77,78.
Los refinamientos metodológicos han ampliado la versatilidad y el rigor al enfatizar el control fisiológico y las lecturas estandarizadas por encima de la variación procedimental. En la isquemia global adulta, la consistencia en la duración de la isquemia, los objetivos de presión arterial, el control de la temperatura y la verificación de la hipoperfusión cerebral (basada en flujo o electrofisiología) reduce la variabilidad y lamortalidad 8,70,75. Los modelos de paro cardíaco/reanimación cardiopulmonar (CA/RCP) introducen intervalos definidos de flujo nulo y bajo flujo para interrogar la fisiopatología post-parada y la neuroprotección basada en la temperatura, y los enfoques simplificados de inducción han reducido las barreras técnicas enratones 79,80,81. En la IC neonatal, la gravedad de la lesión suele ajustarse según la intensidad de la hipoxia y la duración de la exposición (con un control cuidadoso de la temperatura), lo que permite un estudio sistemático de la vulnerabilidad de la sustancia blanca, la inflamación y las trayectorias neuroconductuales a largo plazo que se alinean con los resultados clínicamente relevantes de laHIE 77,78.
Las limitaciones reflejan tanto la biología como la técnica. La mortalidad puede ser considerable en CA/RCP severa o isquemia global prolongada, y la topografía de las lesiones varía según la anatomía colateral, la fisiología sistémica, la anestesia y el control de la temperatura 8,71,72,73,74,75,76. Por ello, los estudios globales de isquemia y HI neonatal son especialmente sensibles a la deriva metodológica entre laboratorios, lo que refuerza la necesidad de objetivos fisiológicos predefinidos, monitorización estandarizada y informes transparentes. Por diseño, estos modelos carecen de biología de trombos de arterias grandes y, por tanto, no son adecuados para evaluar la trombólisis o la recanalización mediada por dispositivos; en cambio, se alinean mejor con estudios mecanicistas sobre lesión por reperfusión y vulnerabilidad selectiva, y con intervenciones como la hipotermia/control dirigido de la temperatura en encefalopatías post-paro y HIE neonatal, donde la hipotermia sigue siendo un estándar clínico para casos moderado-grave81,82. En resumen, la isquemia global y los paradigmas de IC neonatal complementan los modelos focales de LVO y embólio al abordar escenarios distintos y clínicamente importantes que de otro modo se capturan poco en preparaciones basadas en el ictus territorial.
Modelos de ictus hemorrágico
El ictus hemorrágico abarca ICH, SAH y hemorragia epidural (EDH, menos frecuentemente estudiada en la investigación sobre ictus), que presentan desafíos biológicos y traslacionales distintos en comparación con el ictus isquémico, incluyendo efecto de masa relacionado con hematomas, toxicidad por productos sanguíneos y lesiones inflamatorias secundarias. Por tanto, la ICH y la SAH representan el foco principal de la modelización hemorrágica preclínica.
Modelos de hemorragia intracerebral
Entre los paradigmas del ictus hemorrágico, los modelos de ICH son fundamentales para diseccionar la formación/expansión de hematomas, el efecto de masa, el edema perihematomal y la neurotoxicidad derivada de la sangre. Por tanto, la decisión de diseño más importante es si el estudio pretende modelar un coágulo de volumen fijo, sangrado progresivo o una vía específica vinculada a la coagulación. Las dos preparaciones principales son (i) la inyección de sangre autóloga, que introduce estereotácticamente sangre entera —más comúnmente en el estriado— para generar un hematoma que ocupa el espacio, y (ii) la inyección de colagénasa bacteriana, que degrada enzimáticamente la lámina basal microvascular para provocar un sangrado progresivo que captura mejor el crecimiento dinámico delhematoma 14,15,83 . La inyección de sangre autóloga es técnicamente accesible y ofrece un control directo del volumen y composición del hemama, lo que la sitúa bien alineada con preguntas centradas en el efecto de masa, la carga de coágulos y la lesión secundaria causada por productossanguíneos 84,85,86. En cambio, los modelos de colagnosa aproximan mejor el sangrado continuo y el edema en evolución, que son clínicamente relevantes para la expansión del hematoma y las cascadas de lesiones secundarias, pero el componente enzimático puede introducir confundidores (proteólisis matricial y alteración exagerada de la BBB) y puede amplificar la inflamación y la mortalidad de manera dependiente dela dosis 14,15,83,87,88,89.
Un tercer enfoque, más reduccionista, es la inyección de trombina, que provoca de forma fiable edema, activación microglial y señalización activada por proteasas (PAR); es muy adecuado para sondear vías vinculadas a la coagulación, pero no reproduce la ruptura de vasos, la mecánica de los hematomas ni la dinámica de expansión y, por tanto, tiene una fidelidad limitada a la ICHespontánea 90,91. En los modelos de ICH, la patología y los resultados dependen de la localización y carga de la hemorragia y de cómo se detecta la lesión secundaria a lo largo deltiempo 15,85,86,87,88. Por tanto, la guía contemporánea enfatiza la alineación a priori entre modelo y punto final—por ejemplo: inyección autóloga de sangre para efecto de masa y toxicidad de productos sanguíneos; colagenasa para la expansión del hematoma y la evolución del edema; y trombina para señalización PAR/coagulación—junto con informes alineados con ARRIVE/STAIR para mejorar el rigor y la reproducibilidad 83,89,92.
Ningún modelo ICH individual recapitula todo el espectro humano. La sangre autóloga carece de ruptura vascular continua y puede mostrar reabsorción variable de coágulos; La colagénasa puede sobrerepresentar la lesión enzimática; y la trombina aísla a un solo mediador. No obstante, cuando se estandarizan rigurosamente —y se combinan con criterios adecuados (edema, toxicidad por hierro/hemoglobina, neuroinflamación, déficits funcionales)— estos paradigmas complementarios proporcionan plataformas sólidas para el descubrimiento mecanicista y las pruebas preclínicas de agentes hemostáticos, la quelación del hierro, estrategias antiedema e intervencionesneurorestaurativas 93.
Modelos de hemorragia subaracnoidea
La investigación preclínica en SAH se basa en tres paradigmas principales de roedores que equilibran la validez del constructo, la viabilidad técnica y la reproducibilidad de los resultados. Un punto de partida práctico es la cuestión biológica dominante: EBI tras la ruptura frente al vasoespasmo/isquemia cerebral retardada (DCI) impulsado por exposición a la sangre, porque ningún modelo único captura óptimamente ambos. La EVP utiliza un filamento intraluminal para romper una arteria intracraneal, produciendo un aumento abrupto de la presión intracraneal (ICP), una caída brusca del flujo sanguíneo cerebral (CBF), coágulo basal cisternal difuso y alta mortalidad temprana, características que más se parecen a la ruptura aneurismática y a la EBI enlos pacientes 16,17. Por tanto, la EVP está mejor posicionada para mecanismos de rotura-proximal (crisis de la PCI/CBF, componentes de isquemia global, neuroinflamación aguda), reconociendo a la vez una mayor variabilidad en la carga hemorrágica y la supervivencia temprana. La variabilidad del resultado surge de diferencias en la profundidad de perforación, la geometría de la punta del filamento, el objetivo vascular y el control fisiológico; La calificación de gravedad y la confirmación estandarizada de la carga hemorrágica (por ejemplo, la puntuación basal de coágulos en cisternas y las escalas basadas en imágenes) mejoran la interpretabilidad y apoyan los análisis posteriores de vasoespasmo yDCI 94,95.
En cambio, los modelos de inyección de sangre priorizan la exposición controlada a la sangre subaracnoidea. La inyección de sangre de Cisterna magna (CM) proporciona simplicidad técnica y alta reproducibilidad al introducir un volumen definido de sangre autóloga en el espacio subaracnoideo, facilitando investigaciones controladas sobre neurotoxicidad por productos sanguíneos, inflamación y estrechamiento de arterias grandes; sin embargo, carece de dinámica de ruptura y fisiologíaEBI 96,97. La inyección prequiasmática en cisterna (incluyendo variantes modernas de doble inyección para ratones) ofrece una opción intermedia que deposita coágulos alrededor del círculo de Willis y la circulación anterior con mortalidad manejable y vasoespasmo constante, aunque aún omite el evento de ruptura96,97. Así, el CM y los paradigmas prequiasmáticos son más útiles cuando la señalización vasoespasmo/DCI, los productos de descomposición de la sangre y las trayectorias inflamatorias son los criterios principales, mientras que la EVP es preferida cuando el realismo de ruptura y el EBI agudo son centrales.
En todos los paradigmas, las mejores prácticas contemporáneas enfatizan el control fisiológico y la verificación de los puntos finales más que variantes procedimentales incrementales: control perioperatorio de temperatura y presión arterial, monitorización de CBF/ICP cuando es factible, y confirmación basada en imágenes de la localización y carga de la hemorragia para reducir la clasificaciónerrónea 17,98. Dadas las dificultades traslacionales del campo, incorporar criterios multimodales y longitudinales (recuperación conductual, marcadores de imagen, estrechamiento vascular y lecturas inflamatorias) puede alinear mejor el trabajo de SAH preclínico con resultados clínicamente significativos. Las mejoras procedimentales que estabilizan la gravedad de la lesión (por ejemplo, enfoques estandarizados de perforación y diseño consciente de la deformación/sexo) pueden reducir la mortalidad temprana y mejorar la comparabilidad entrelaboratorios 17,99. Los modelos de animales grandes siguen siendo valiosos para pruebas de dispositivos y objetivos angiográficos de vasoespasmo, pero se utilizan selectivamente debido al coste y la ética100. En general, la EVP captura la rotura aneurismática y la EBI aguda de forma más directa, mientras que la CM y las inyecciones prequiasmáticas proporcionan plataformas controladas de exposición sanguínea para estudios centrados en vasoespasmo/DCI; en todos los casos, una clasificación de severidad rigurosamente estandarizada y una notificación transparente son esenciales para reducir las brechas traduccionales, especialmente para la biología de DCI y los resultados a largo plazo.
Modelos de hemorragia epidural
Los modelos de EDH se utilizan con poca frecuencia en la investigación sobre ictus porque la EDH es predominantemente traumática y no espontánea; sin embargo, proporcionan plataformas controladas experimentalmente para estudiar lesiones masivas que ocupan espacio, el acoplamiento ICP–presión de perfusión cerebral (CPP) y estrategias de monitorización/evacuación que se solapan con el manejo de cuidados críticos relevantes para lesiones cerebrales hemorrágicas graves. Se utilizan comúnmente dos enfoques principales. En primer lugar, la expansión epidural con balón utiliza un balón epidural que se infla de forma incremental para alcanzar niveles predeterminados de ICP, lo que permite una titulación altamente controlable y reproducible del efecto de masa y facilita resultados fisiológicos e imagenísticosestandarizados 101,102. En segundo lugar, la inyección autóloga introduce un volumen definido de sangre fresca en el espacio epidural para formar un hematoma, incorporando la biomecánica de coágulos y señales de lesión secundaria relacionadas con la sangre, pero normalmente con mayor variabilidad en la geometría del hematoma y las trayectorias de laICP 103,104. Las adaptaciones en animales grandes —más recientemente un modelo EDH porcino que refleja la progresión clínica y facilita las pruebas traslacionales con dispositivos— amplían la compatibilidad con la neuromonitorización y los ensayos de evacuación guiadapor imagen 105.
El compromiso clave refleja el que se observa en los paradigmas hemorrágicos: control frente a realismo biológico. La expansión con balón proporciona una repetibilidad inigualable para estudiar la dinámica ICP/CPP y el momento de la descompresión, pero carece del entorno hemostático e inflamatorio asociado a la sangre real, mientras que los modelos de EDH con inyección sanguínea capturan efectos relacionados con coágulos sacrificando la estabilidad y precisión 101,102,103,104,105. En consecuencia, las revisiones contemporáneas suelen situar los paradigmas de EDH como herramientas para examinar la fisiopatología masa-lesión, la calibración de neuromonitorización y el momento quirúrgico, en lugar de mecanismos específicos del ictus cerebrovascularespontáneo 106. Se han explorado terapias emergentes (por ejemplo, anticuerpos monoclonales anti-HMGB1) en la EDH de ratas, lo que subraya la utilidad para probar intervenciones antiinflamatorias bajo condiciones definidas de efectomasa 107. En general, los modelos EDH tienen una relevancia traslacional limitada para el ictus en sí, pero siguen siendo útiles para preguntas centradas en hematomas extraaxiales que ocupan espacio, fisiología ICP-CPP y estrategias quirúrgicas/de monitorización.
Modelos de condiciones especiales
Más allá de los paradigmas isquémicos y hemorrágicos clásicos, varios modelos de condiciones especiales abordan escenarios clínicamente importantes y menos comunes en enfermedades cerebrovasculares. Estos modelos son especialmente valiosos cuando la cuestión clínica no es el tamaño del infarto territorial, sino la evolución de la lesión vascular (aneurisma/MAV), la hipoperfusión crónica y la lesión de la sustancia blanca, la vulnerabilidad del desarrollo o las secuelas post-ictus, que a menudo requieren criterios longitudinales y multimodales.
Inducción del aneurisma cerebral
Los modelos de aneurisma intracraneal (IA) suelen combinar estímulos hemodinámicos y de debilitamiento de la pared —la mayor parte de la frecuencia hipertensión farmacológica con elastasa estereotáxica administrada a la cisterna basal o al círculo de Willis— para inducir la iniciación del aneurisma y, en algunas variantes, la ruptura; Enfoques relacionados añaden alteración unilateral del flujo carotídeo o ligaciones carótida-rama para aumentar la tensión cortantede pared 108,109,110,110,111,112. Conceptualmente, estos paradigmas están mejor posicionados para estudios mecanicistas de formación/inestabilidad de aneurismas (inflamación, remodelación de la matriz extracelular) y para la evaluación preclínica de estrategias endovasculares o antiinflamatorias mediante lecturas longitudinales de imagen. Dado que la ruptura se logra de forma variable y es sensible a la fisiología de fondo, las métricas de severidad estandarizadas y el seguimiento basado en imágenes son fundamentales para la interpretabilidad y la comparación entre estudios.
Modelos de malformaciones arteriovenosas
Los modelos de malformación arteriovenosa cerebral (BVA) se dividen en dos grandes familias con fortalezas distintas. Los paradigmas genéticos/angiogénicos eliminan Alk1 o Eng en el endotelio y aplican VEGF focal para desencadenar la formación de nidos y maniobras de alto flujo que recapitulan muchas características humanas; Sistemas inducibles/localizados más recientes mejoran la supervivencia y el control de lesiones para estudios longitudinales 113,114,115,116. Los constructos quirúrgicos de derivación/anastomosis (de arteria a vena) siguen siendo útiles cuando la prioridad es la prueba de anatomía o dispositivo, aunque con menor validez de constructo para la patogénesis espontánea de la BAVM. Por ello, se prefieren modelos genéticos/angiogénicos para preguntas de patobiología y terapia médica, mientras que los modelos de derivación se utilizan mejor para la evaluación de flujos de trabajo/dispositivos y estudios hemodinámicos controlados.
Hipoperfusión crónica
Los modelos crónicos de hipoperfusión cerebral, utilizados para estudiar la ICV subcortical y la lesión de la sustancia blanca, incluyen la estenosis bilateral de la CCA (BCAS) en ratones, la oclusión/estenosis bilateral de la carótida en ratas y la estenosis asistida por dispositivo o enfoques con balón en especies de mayor tamaño. El BCAS produce de forma fiable rarefacción progresiva de la sustancia blanca, gliosis y déficits ejecutivos/de memoria de trabajo; Las variantes asimétricas o de bajo coste de BCAS mejoran la compatibilidad con la resonancia magnética y la titulación de gravedad 117,118,119,120,121. Las adaptaciones en animales de gran tamaño permiten el seguimiento invasivo y la obtención de imágenes de estilo clínico, pero requieren una estandarización continua de la gravedad de la estenosis, los criterios finales longitudinales y las prácticas de reporte.
Ictus del desarrollo
Los modelos de ictus en el desarrollo abordan la vulnerabilidad única del cerebro inmaduro y las trayectorias distintivas de la lesión y la recuperación. El paradigma neonatal de Rice–Vannucci en HI sigue siendo el caballo de batalla en roedores y apoya estudios mecanicistas e intervencionistas en todas las etapas del desarrollo; los modelos complementarios de neonatos de HI en animales grandes (por ejemplo, lechón) ofrecen anatomía girocefálica, neurofisiología clínicamente relevante (incluidas las convulsiones) y compatibilidad con la imagen longitudinal, apoyando la evaluación traslacional de la hipotermia terapéutica y estrategiasadjuntas 77,122,123. En este contexto, los resultados neuroconductuales a largo plazo y los hitos del desarrollo son puntos finales esenciales, no complementos opcionales.
Complicaciones tras un ictus
Las complicaciones post-ictus se modelan para reflejar resultados a largo plazo más allá del infarto agudo. La epilepsia post-ictus se ha reproducido tras isquemia focal (por ejemplo, MCAO, fototrombosis) con actividad epileptiforme tardía y lecturas de biomarcadores; La depresión post-ictus suele modelarse combinando MCAO con estrés crónico para mejorar la validez facial; Los paradigmas de disfagia post-ictus aprovechan lesiones corticales/del tronco encefálico focales con ensayos cuantitativos de deglución; y las redes subyacentes al deterioro cognitivo post-ictus se evalúan cada vez más con los endpoints multimodales de comportamiento y sistemas de neurociencia 124,125,126,127,128. Su principal fortaleza es la relevancia del punto final (recuperación funcional y síntomas crónicos), mientras que su principal limitación es la heterogeneidad y la sensibilidad a factores de fondo (edad, sexo, exposición al estrés, estado inmunitario y cognición basal), lo que complica la estandarización. En consecuencia, estos modelos se benefician de la fenotipización longitudinal y multimodal (comportamiento, imagen, electrofisiología y marcadores inflamatorios) y de la transparencia de los criterios de inclusión y la rotación. De forma más amplia, incorporar el envejecimiento, el sexo como variable biológica y los antecedentes enriquecidos en comorbilidades puede mejorar la fidelidad traslacional para las secuelas post-ictus, especialmente cuando las interacciones inmune-cerebro y la enfermedad sistémica moldean las trayectorias de recuperación.
Modelos de primates grandes y no humanos
Aunque los paradigmas de roedores dominan la investigación preclínica sobre ictus, los modelos de grandes animales y NHP son esenciales para conectar con la práctica clínica. Perros, cerdos y ovejas ofrecen cerebros girocefálicos, mayor contenido de sustancia blanca, vasos a escala humana y compatibilidad con resonancias magnéticas/TC clínicas, angiografía y flujos de trabajo endovasculares, características que permiten un modelado realista de LVO y pruebasde dispositivos 43,129,130. En la práctica, los animales grandes son más útiles para la validación en etapas avanzadas, la viabilidad del catéter/dispositivo y la fisiología peri-procedimental clínicamente realista, más que para el cribado temprano de mecanismos. En ovejas, se puede producir oclusión permanente o transitoria reproducible de MCA mediante exposición microquirúrgica con aplicación de clips o coagulación, permitiendo neuroimagen longitudinal, monitorización de la PCI y evaluación de edemasmalignos 131,132,133,134. Los modelos porcinos utilizan cada vez más enfoques mínimamente invasivos o endovasculares para recapitular firmas de imagen clínica y facilitar estudios de terapia intraarterial, abordando las limitaciones históricas impuestas por la rete mirabile 37,43,134,135. Los grandes animales también apoyan paradigmas hemorrágicos en contextos anatómicamente relevantes; por ejemplo, el modelo de SAH de doble hemorragia canina sigue siendo un caballo de batalla para el vasoespasmo retardado y el trabajo basado en biomarcadorespor imagen 136.
Los modelos NHP (macacos, babuinos) proporcionan la correspondencia anatómica, fisiológica, inmunogenómica y conductual más cercana a los humanos. El MCAO endovascular reversible o permanente, la embolización de coágulos autólogos y el infarto cortical dirigido han sido estandarizados con resonancia magnética multimodal, proporcionando dinámicas de difusión-perfusión clínicamente familiares y permitiendo el estudio de objetivos complejos como el control motor fino, la reorganización de redes y una cognición superior 137,138,139,140. Estudios recientes de NHP integran neuroimagen, comportamiento cuantitativo y proteómica sérica, y revelan remodelación de redes a mesoescala tras un ictus—resultados difíciles de captar fuera de los sistemas deprimates. Sin embargo, estas fortalezas conllevan limitaciones: coste, disponibilidad de colonias y una estricta supervisión ética/regulatoria (3R, refinamiento de anestesia/analgesia y justificación del valor traslacional) suelen reservar el trabajo en NHP y grandes animales para validación en fases avanzadas, eficacia comparativa y optimización de dispositivos/procedimientos en lugar de un cribado temprano de mecanismos141,142. En resumen, cuando se utilizan de forma juiciosa y se reportan rigurosamente, los modelos de grandes animales y NHP funcionan como un puente traslacional crítico que conecta los descubrimientos de roedores con intervenciones en accidentes cerebrovasculares humanos 43,129,130.
Control variable y calidad metodológica
Los resultados en el ictus experimental están fundamentalmente influenciados por variables biológicas que reflejan la heterogeneidad clínica. La edad, el sexo, la tensión y las comorbilidades comunes (por ejemplo, hipertensión, diabetes, dislipidemia, exposición al tabaquismo) alteran la anatomía cerebrovascular, el tono inflamatorio y la tolerancia isquémica, desplazando así el tamaño del infarto, el edema, la transformación hemorrágica y las trayectorias de recuperación 34,143,144. Las diferencias dependientes de la tensión en el círculo de Willis y la colateralización introducen varianza sistemática incluso bajo protocolosestandarizados 34. Dado que estos factores influyen no solo en la lesión aguda sino también en la recuperación longitudinal, deben tratarse como variables de diseño y no como explicaciones a posteriori. El sexo es un modificador importante a lo largo de la vida; Las mujeres y varones mayores muestran respuestas inmunitarias y de barrera distintas tras un ictus, apoyando la inclusión rutinaria de ambos sexos y análisis específicos por sexo consistentes con la política SABV delNIH 144,145. Siempre que sea factible, los diseños factoriales o estratificados y las estrategias de covariables predefinidas pueden mejorar la validez externa y aclarar la modificaciónde efecto 143.
El rigor metodológico debe seguir las directrices contemporáneas (ARRIVE 2.0, STAIR, SRRR). Los elementos centrales incluyen aleatorización, ocultación de asignación, evaluación de resultados a ciegas, criterios preespecificados de inclusión/exclusión y cálculos justificados del tamaño de la muestra/análisis de potencia; El fallo en estos dominios infla los tamaños de los efectos y socava lareproducibilidad 146,147,148. Para apoyar la síntesis y traducción entre estudios, la notificación debe priorizar parámetros críticos para la decisión—por ejemplo, el momento/duración de la inducción de la lesión, objetivos y desviaciones fisiológicas, la pérdida y exclusiones, y los criterios primarios predefinidos—junto con una documentación transparente de las elecciones analíticas. La validación multimodelo y, cuando es posible, la replicación entre laboratorios proporcionan una prueba práctica de resistencia para la robustez antes de la escalada del ensayoclínico 24.148.
El cuidado perioperatorio es una fuente importante de variación. El monitoreo continuo de la temperatura con control por realimentación es esencial para evitar la hipotermia/hipertermia involuntaria, que confunde las métricas y el comportamiento delinfarto 149. Los regímenes anestésicos pueden tener efectos neurovasculares intrínsecos (por ejemplo, cerebroprotección mediada por isoflurano o desplazamientos hemodinámicos); Los protocolos deberían estandarizar agente, dosis, tiempo y ventilación/oxigenación, y justificardesviaciones 150,151. Se recomienda el seguimiento fisiológico de gases sanguíneos, presión arterial, glucosa y rCBF; la hiperglucemia empeora el infarto y la fuga de BBB y debe prevenirse o explicarse analíticamente 152,153,154. La analgesia humana es obligatoria; Dado que los analgésicos pueden modular el tono inflamatorio, los investigadores deberían informar explícitamente sobre la elección y el momento del fármaco y considerar comprobaciones piloto para la neutralidad del modelo151.155.
Por último, la selección de resultados debe privilegiar la recuperación clínicamente interpretable junto con métricas tisulares. Una batería por etapas que abarque dominios sensorimotores, cognitivos/afectivos cuando sea relevante y puntos temporales longitudinales refleja mejor los criterios clínicos y las recomendaciones SRRR 148,156,157. Cada vez más, el fenotipado multimodal (baterías conductuales combinadas con imagen, electrofisiología y biomarcadores inflamatorios/vasculares) proporciona un marco final más anclado y alineado mecanicamente que el volumen de infartos por sí solo. Cuando sea posible, los estudios preclínicos multicéntricos y los resultados centrales armonizados (con SOPs compartidos y análisis central ciego) pueden mejorar aún más la reproducibilidad y elevar el techo para la traducciónclínica 24.158.159.
Relevancia y directrices traslacionales
La persistente brecha entre el laboratorio y la cama de paciente en el ictus ha impulsado marcos de consenso que combinan el rigor metodológico con la alineación traslacional. La iniciativa STAIR (última actualización integral: STAIR XI) prioriza estudios dosis-respuesta y fenestras temporales terapéuticas, la inclusión tanto de isquemia permanente como transitoria con paradigmas de reperfusión, replicación multiespecies/multimodelo y—de forma crítica—resultados funcionales a largo plazo como criterios principales para reflejar los ensayosclínicos 24. ARRIVE 2.0 complementa STAIR especificando estándares de diseño e informes que reducen el sesgo y mejoran la reproducibilidad (justificación por tamaño de muestra, aleatorización, cegamiento, transparencia estadística, criterios predefinidos de inclusión/exclusión)146. Las recomendaciones del RRRR enfatizan además los resultados orientados a la recuperación y evaluaciones armonizadas que pueden asignarse a la función clínica 148,156,157. En conjunto, estos marcos convergen en una lógica traslacional práctica: preespecificar qué significa el éxito, probar la robustez a través de condiciones clínicas plausibles y reportar de manera que permita la replicación y la metasíntesis. A pesar de los avances, las auditorías indican adherencia variable en toda la literatura, lo que motiva la pre-inscripción explícita del protocolo y la notificación transparente de los hallazgos negativos para frenar el sesgode publicación 147.154.
La relevancia clínica mejora cuando las cohortes preclínicas modelan las realidades de los pacientes. Las prioridades incluyen la incorporación sistemática del envejecimiento, la hipertensión, la diabetes/disfunción metabólica y el sexo como variable biológica — cada una influyendo en la fisiología cerebrovascular, la evolución del infarto, las interacciones inmunitario-cerebro y la respuesta altratamiento 34,143,144. En lugar de tratar los diseños enriquecidos con comorbilidad como complementos opcionales, las canaletas traslacionales pueden utilizar validación por etapas: comenzar con cohortes controladas para mayor claridad mecanicista, y luego escalar a cohortes envejecidas/comórbidas y de ambos sexos para evaluar la modificación y seguridad del efecto. Las vías traslacionales también se benefician de tender puentes entre especies: roedores para el descubrimiento mecanicista y el cribado temprano; animales grandes (por ejemplo, cerdos, ovinos) para anatomía girocefálica, vasculatura a escala humana y flujos de trabajo intervencionistas; y NHP para comportamiento de orden superior y recuperación a nivel de red, típicamente reservado para la validación en etapas avanzadas y la optimización de dispositivos/procedimientos dado el coste y la ética 37,43,129,138,140.
La estandarización de los criterios multimodales fortalece la alineación con los ensayos clínicos. Combinar neuroimagen (por ejemplo, estructural/DTI, perfusión/difusión, fMRI), neurocomportamiento cuantitativo e histopatología—idealmente dentro de redes preclínicas multicéntricas—permite tomar decisiones robustas de ir o no ir antes de los primeros estudios enhumanos 24,148,156,157,158,159 . Los conjuntos de resultados centrales armonizados y los procedimientos operativos estándar compartidos pueden reducir la flexibilidad interpretativa y permitir la comparabilidad entre laboratorios, especialmente cuando se combinan con análisis ciegos. Los diseños multicéntricos aleatorizados y ciegos en animales ya han demostrado su valor en la prueba de estrés de las terapias candidatas y en la exposición de efectos específicos de laboratorio que los estudios monocéntricos podrían pasarpor alto 158.159. En la práctica, la adhesión a STAIR/ARRIVE/SRRR, la modelización deliberada de edad/sexo/comorbilidad, la selección de modelos emparejada por escenarios y los endpoints multimodales centrados en funciones proporcionan juntos una vía creíble para reducir el fallo traslacional en etapas avanzadas.
Desafíos y direcciones futuras
A pesar de décadas de refinamiento, los modelos preclínicos de ictus aún enfrentan tres limitaciones estructurales que frenan el impacto traslacional: (i) heterogeneidad y reproducibilidad, (ii) submodelado de la complejidad clínica y (iii) finales a corto plazo centrados en el tejido. La variación interlaboratorio surge de la experiencia quirúrgica, la elección de la cepa, la técnica de oclusión, los cuidados perioperatorios y las lecturas de resultados; incluso dentro de paradigmas ampliamente utilizados como el MCAO de filamentos, pequeñas diferencias procedimentales interactúan con la anatomía colateral para producir distribuciones de lesiones, desgaste y efectos de tratamiento materialmente distintos, complicando la replicación multicintrótica y las decisiones de ir o noir 34,146,147,154,158 . La complejidad clínica sigue estando infrarrepresentada porque la mayoría de los estudios se basan en roedores jóvenes y sanos; Sin embargo, el envejecimiento, la hipertensión, la diabetes/disfunción metabólica y el sexo moldean la fisiología cerebrovascular, las interacciones inmune-cerebro y la respuesta al tratamiento. Estas variables siguen modelándose de forma inconsistente, disminuyendo la validez externaen 24.146.158. Por último, los criterios finales suelen enfatizar métricas de lesiones agudas en lugar de la recuperación funcional de varios meses, la capacidad de respuesta a la rehabilitación y las secuelas neuropsiquiátricas, en contraste con los ensayosclínicos 24,146,158. En conjunto, el principal desafío del campo no es la ausencia de modelos, sino la ausencia de canaletas de validación alineadas con escenarios y puntos finales.
La estandarización y la armonización siguen siendo prioridades. Marcos de consenso (ARRIVE 2.0; ESCALERA XI; orientación emergente multicéntrica PRISM) piden aleatorización, ocultación de asignación, evaluación ciega, justificación a priori del tamaño de la muestra, notificación transparente de criterios de inclusión/exclusión, objetivos preespecificados y replicación entre modelos y laboratorios—prácticas que reducen tamaños de efecto inflados y facilitan una traducción creíble 24,146,147,158. Un siguiente paso práctico es una adopción más amplia de elementos de datos comunes armonizados y conjuntos de resultados centrales, lo que permite la síntesis entre estudios y reduce la flexibilidad interpretativa. Se defienden cada vez más los consorcios preclínicos multicéntricos y los elementos de datos comunes para probar la robustez antes de los primeros estudios enhumanos 158.
Las tecnologías emergentes proporcionan vías creíbles para abordar las restricciones anteriores cuando se integran en estrategias de validación coherentes. En primer lugar, los modelos genéticos y humanizados enriquecidos en comorbilidad pueden mejorar la validez de los constructos para clases terapéuticas específicas. Los enfoques de edición genética permiten modelar el riesgo vascular y la biología de enfermedades de pequeños vasos (por ejemplo, NOTCH3; COL4A1/A2), y sistemas inmunitarios humanizados pueden apoyar la evaluación mecanicista de intervenciones inmunomoduladoras invivo 34,160,161,162,163,164,165,166. Segundo, los sistemas experimentales derivados del ser humano pueden servir como puentes de traducción escalables, no como sustitutos. Los organoides cerebrales vascularizados, las plataformas microfisiológicas y las preparaciones organotípicas/ex vivo sometidas a privación de oxígeno y glucosa permiten la interrogación y cribado de células humanas; Cuando se utilizan bidireccionalmente con modelos in vivo, pueden confirmar mecanismos conservados y reducir riesgos que no generalizan a los sistemas 161,162,163. En tercer lugar, los enfoques multi-ómicos y biológicos de sistemas—particularmente el perfilado entre especies anclado a cohortes de pacientes—pueden identificar programas conservados de reparación de lesiones y biomarcadores candidatos que conecten mejor los resultados animales con fenotiposclínicos 167. En cuarto lugar, los métodos de IA/ML son cada vez más prácticos en las cadenas preclínicas, permitiendo la cuantificación automática del comportamiento, lecturas de imagen armonizadas y la predicción de resultados funcionales, reduciendo así el ruido de medición y apoyando puntos finales longitudinales más ricos 168,169,170. De manera crítica, estas herramientas solo añaden valor traslacional cuando se combinan con endpoints predefinidos y pipelines de adquisición/análisis estandarizados.
La ética y las 3R (Reemplazo, Reducción, Refinamiento) siguen siendo fundamentales. El reemplazo mediante organoides, sistemas microfisiológicos y modelos in silico puede clasificar candidatos antes de las pruebas in vivo ; La reducción y el perfeccionamiento mediante analgesia/anestesia optimizada, homeostasis guiada por telemetría y monitorización estandarizada mejoran el bienestar y la calidad de los datos. Operacionalizar las 3R debe considerarse tanto una estrategia de rigor como una obligación ética, ya que mejorar el bienestar suele reducir la variabilidad y la rotación.
El progreso dependerá de hojas de ruta integradas, multimodelo, multiespecies y multimodales. Una vía pragmática es la validación por etapas: descubrimiento y mecanismo en cohortes controladas de roedores; replicación a través de modelos complementarios (por ejemplo, isquemia focal controlada más realismo tromboembólico, o CHI de volumen fijo más CHI propensa a expansión); escalada a cohortes de envejecimiento/comórbidas y de ambos sexos; y puentes dirigidos en animales grandes y, cuando justificado, en NHPs para el realismo clínico del flujo de trabajo/dispositivos y los objetivos de recuperación de orden superior. Los sistemas paralelos humano-célula (organoides/cortes), la selección de objetivos anclados en ómics y el análisis de resultados asistidos por IA pueden proporcionar profundidad mecanicista y riqueza de endpoints a través de las etapas. Junto con un rigor alineado con ARRIVE/STAIR y una lógica explícita de selección de modelos (Tabla 1), esta estrategia escalonada y adaptada por escenarios ofrece un camino creíble para reducir la brecha traslacional y acelerar terapias eficaces para el ictus.
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Ningún modelo animal puede recapitular toda la complejidad y heterogeneidad del ictus humano. En cambio, cada paradigma ofrece distintos equilibrios entre validez del constructo, reproducibilidad, viabilidad y carga ética. Por tanto, el principio central es la selección de modelos alineada con escenarios y puntos finales: los investigadores deben partir del escenario clínico y el objetivo principal (lesión aguda del tejido, biología de reperfusión, expansión/toxicidad de hematomas, vasoe...
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Los autores declaran que no tienen conflicto de intereses.
Este trabajo fue apoyado por la Fundación Nacional de Ciencias Naturales de China (Nº 82260246), la Financiación Especial para la Formación de Talentos de Tecnología Sanitaria de Alto Nivel en la Provincia de Yunnan (Nº L-2025004) y la Financiación Especial para el Proyecto de Equipos de Talento del Segundo Hospital Afiliado de la Universidad Médica de Kunming (Nº RCTDXS-202307).
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