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Artículo de método

Un modelo ratón de Streptococcus pyogenes Infección Necrosante de la Piel

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DOI:

10.3791/70159

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6 de marzo de 2026

 , 
1Department of Biomedical Sciences, Joan C. Edwards School of Medicine, Marshall University, 2Department of Molecular Microbiology, Center for Women's Infectious Disease Research, Washington University School of Medicine

En este artículo

Resumen

Este protocolo describe un modelo de infección subcutánea en ratón para Streptococcus pyogenes que permite cuantificar de forma independiente la carga bacteriana y la progresión de la lesión. El método proporciona una plataforma estandarizada y reproducible para evaluar el papel de los factores de virulencia bacteriana, las respuestas inmunitarias del huésped o las intervenciones terapéuticas destinadas a reducir el daño tisular.

Resumen

Streptococcus pyogenes es un patógeno humano que causa infecciones graves de tejidos blandos necrotizantes, caracterizadas por una destrucción rápida y extensa de los tejidos. Un desafío clave en el estudio de estas infecciones es la falta de modelos experimentales que permitan una evaluación independiente de la replicación bacteriana y el daño tisular mediado por el huésped. Este artículo presenta un modelo subcutáneo murino estandarizado y reproducible de la infección necrosante cutánea de S. pyogenes diseñado para superar esta limitación. El protocolo describe la preparación de un inóculo bacteriano en fase logarítmica, la infección subcutánea de ratones y el seguimiento longitudinal del desarrollo de la lesión. Los pasos clave incluyen la sonicación de cultivos bacterianos para estandarizar la longitud de la cadena, la imagen digital de las lesiones para el análisis cuantitativo de la zona de la úlcera y la determinación de la carga bacteriana mediante homogeneización y blindaje tisular. Este modelo versátil puede adaptarse fácilmente para evaluar los efectos de genes bacterianos específicos, factores del hospedador o intervenciones terapéuticas sobre la progresión de la infección y la patología tisular. Al permitir la evaluación reproducible y cuantitativa tanto de parámetros bacterianos como de hospedadores, este método proporciona una plataforma sólida para estudiar la patogénesis y probar estrategias para limitar el daño tisular durante una infección estreptocócica invasiva.

Introducción

Streptococcus pyogenes (Streptococcus del Grupo A, GAS) es un patógeno humano significativo que causa infecciones necrosantes de tejidos blandos (NSTIs)1, lo que provoca una rápida destrucción de la piel y de los tejidos subyacentes 2,3,4. Estudiar la patogénesis de estas infecciones requiere modelos animales que recapitulen la lesión tisular localizada permitiendo una evaluación independiente de la replicación bacteriana y la patología mediada por el huésped5. Muchos modelos tradicionales de infección, como la inoculación sistémica o los sistemas de cultivo celular in vitro, tienen una capacidad limitada para separar la carga bacteriana del daño tisular, lo que dificulta evaluar las contribuciones específicas de los factores de virulencia o las respuestas del huésped6.

El objetivo general de este método es proporcionar un modelo subcutáneo estandarizado y reproducible de la infección cutánea necrosante por S. pyogenes. La razón de esta técnica es establecer un sistema in vivo manejable que desacople la replicación de patógenos de la lesión tisular mediada por el huésped. Este modelo es altamente adaptable a cepas comunes de ratones de laboratorio. Aunque la cepa SKH1 (sin pelo) se utiliza a menudo para facilitar el seguimiento de lesiones 7,8, el protocolo funciona eficazmente en cepas con pelo (por ejemplo, C57BL/6J) tras la depilación. Los informes publicados suelen utilizar sexo o un solo sexo (a menudo mujeres) y a menudo encuentran áreas de lesión/carga bacteriana similares bajo las condiciones experimentales específicas reportadas; sin embargo, el trasfondo genético del huésped y el sexo pueden influir en la gravedad de la enfermedad por EGA en algunos contextos y deben tenerse en cuenta al diseñar experimentos y analizar los resultados9. Una ventaja clave de este modelo frente a otros es su capacidad para el seguimiento longitudinal de una lesión localizada, lo que permite una cuantificación precisa e independiente del área de la úlcera y la carga bacteriana del mismo animal a lo largo del tiempo. Con un inóculo y cepa elegidos adecuadamente, las infecciones subcutáneas suelen ser localizadas y permiten estudiar la progresión y resolución de la lesión. Dicho esto, si la infección permanece localizada depende de la cepa, el inóculo y el huésped: ciertos aislados clínicos (o cepas que adquieren mutaciones en el covRS) y los inóculos suficientemente grandes pueden diseminar y causar bacteriemia o enfermedad letal en ratonesinmunocompetentes 10. Los autores deben informar de la cepa, el inóculo, la ruta y cualquier modificación del hospedador, así como titular el inóculo al adaptar el modelo a un nuevo aislado. Este enfoque es altamente reproducible, accesible y compatible con diversos análisis posteriores, incluyendo histología y perfilado inmunológico.

El protocolo se ha aplicado a múltiples cepas de GAS (incluyendo aislados tipo M1 como HSC511 y otrosM1T1 10,12) y a aislados clínicos NSTI. Dado que los fenotipos de virulencia difieren entre tipos de EMM y los13 aislados individuales, los investigadores deben optimizar empíricamente el inóculo y monitorizar la propagación sistémica al traducir el protocolo a nuevas cepas.

Este protocolo es adecuado para investigadores en patogénesis microbiana, inmunología e investigación traslacional que deseen investigar la virulencia bacteriana, las respuestas inmunitarias del huésped o nuevas estrategias terapéuticas que actúen la preservación tisular durante infecciones invasivas. Su diseño estandarizado y cuantitativo permite una evaluación rigurosa de las intervenciones y proporciona una plataforma versátil para estudiar la interacción entre la replicación de patógenos y la lesión tisular mediada por el huésped.

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Protocolo

Todos los experimentos con animales se realizaron en cumplimiento con el Comité Institucional de Cuidado y Uso de Animales de la Escuela de Medicina de la Universidad Marshall (IACUC) y la Instalación de Recursos Animales. Todos los procedimientos relacionados con Streptococcus pyogenes se llevaron a cabo en la instalación animal asegurada por el PHS y acreditada por AAALAC bajo contención de Nivel de Bioseguridad 2 (BSL-2), de acuerdo con los protocolos institucionales de bioseguridad. El flujo de trabajo experimental se ilustra en la Figura 1.

NOTA: Los detalles específicos sobre reactivos, materiales y equipos se proporcionan en la Tabla de Materiales.

1. Preparación de bacterias para el inóculo

  1. Prepara un cultivo nocturno inoculando Streptococcus pyogenes HSC5 de un caldo congelado en 10,5 mL de medio C (0,5% peptona, extracto de levadura 1,5%, 10 mMK 2HPO 4, 0,4 mMMgSO 4 y 17 mM NaCl). Incubar estáticamente a 37 °C durante 16-20 horas.
  2. Mide la densidad óptica a 600 nm (OD600) del cultivo nocturno. Centrifugar 10 mL de cultivo a 6.000 x g durante 5 minutos a temperatura ambiente.
  3. Suspende el pellet bacteriano en 0,5 mL de caldo Todd Hewitt fresco y precalentado, complementado con extracto de levadura al 1%.
  4. Inocular 50 mL de caldo Todd Hewitt precalentado suplementado con extracto de levadura al 1% en un tubo cónico junto con las bacterias resuspendidas hasta un OD600 inicial de 0,05.
  5. Incuba el tubo a 37 °C sin agitarlo. Monitoriza el OD600 cada 30 minutos.
  6. Cosechar la bacteria cuando el cultivo alcance un OD600 de ~0,200 mediante centrifugación a 6.000 x g durante 5 minutos a 4 °C.
  7. Desecha el sobrenadante y vuelve a suspender el pellet en 10 mL de solución salina estéril y estéril tamponado con fosfato (PBS).
  8. Centrifuga la suspensión de nuevo a 6.000 x g durante 5 minutos a 4 °C. Resuspende el último pellet en 1 mL de solución PBS estéril y helada. Mantén la suspensión sobre hielo.
    NOTA: Esta suspensión bacteriana concentrada puede mantenerse en hielo hasta 30 minutos antes de pasar a la sonicación.

2. Estandarización de la concentración bacteriana

  1. Transfiere la suspensión bacteriana de 1 mL a un tubo de microcentrífuga. Sonica la suspensión sobre hielo usando un sonicador de forma de copa para romper largas cadenas de S. pyogenes.
    PRECAUCIÓN: Lleva protección auditiva adecuada durante la sonicación. El procedimiento genera ruido de alta frecuencia que puede causar daños auditivos.
  2. Configura el sonicador para que emita 5 ciclos de pulsos de 1 minuto (dependiendo del sonicador). Para confirmar la interrupción efectiva de la cadena, coloca una gota de 10 μL de la suspensión sonicada sobre una lámina de microscopio, cúbrela con una cubierta y visualiza por debajo de 40X.
    NOTA: El objetivo de la sonicación es reducir las cadenas largas a cadenas predominantemente cortas (idealmente 1-4 celdas por cadena) y coccos individuales. Si las cadenas largas (>10 celdas) siguen siendo frecuentes, repite el ciclo de sonicación.
  3. Prepara una dilución 1:100 de la bacteria sonicada en una solución estéril de PBS.
  4. Carga 10 μL de la bacteria diluida en una cámara de conteo o hemocitómetro bacteriano.
  5. Cuenta el número de cadenas bacterianas en 10 grandes cuadrados de la cámara bajo un microscopio.
  6. Calcular la concentración bacteriana en unidades formadoras de colonias por mL (CFU/mL) usando la fórmula: Concentración = (Recuento total / 10) × Factor de dilución × 1,25 × 106.
    NOTA: Cada cadena de células bacterianas se cuenta como una sola UFC.
  7. Diluye el material bacteriano sonicado con PBS bien frío hasta una concentración final de trabajo de 1 × 108 UFC/mL.

3. Infección subcutánea de ratones

  1. Un día antes de la infección, afeita el costado trasero izquierdo de cada ratón. Utiliza una máquina de cortar completamente todo el vello de un área de aproximadamente 2 cm x 2 cm.
  2. Anestesiar a un ratón en una cámara de inducción (inducción al 4%, 1,5% isoflurano de mantenimiento). Para mantener la sincronización de la infección, procesar ratones en pequeños lotes manejables (por ejemplo, 5-10 ratones por lote).
  3. Utilizando una jeringuilla de 1 mL equipada con una aguja de 27-G, extrae 100 μL del inoculo bacteriano.
  4. Retirar al ratón de la cámara de isoflurano e insertar inmediatamente la aguja de forma subcutánea en el costado trasero afeitado del ratón anestesiado con el bisel hacia arriba.
  5. Inyecta lentamente todo el volumen de 100 μL para crear una mancha localizada. Saca la aguja.
  6. Vuelve al ratón a su jaula y monitorea hasta que esté completamente recuperado de la anestesia.
  7. Repite los pasos 3.2-3.5 para todos los ratones de la cohorte experimental.
  8. Preparar diluciones seriadas de 10 veces del inóculo bacteriano restante en PBS.
  9. Placar 5 μL de cada dilución en placas de agar. Incubar las placas anaeróbicamente a 37 °C durante la noche para confirmar la dosis administrada.

4. Seguimiento longitudinal de la progresión de la infección

  1. Vigila a todos los ratones infectados al menos una vez al día para detectar cualquier signo de molestia. Cumple con los criterios humanos establecidos, que son especialmente importantes al utilizar cepas hipervirulentas o huéspedes inmunodeprimidos.
  2. Anestesiar a cada ratón siguiendo el procedimiento descrito en el paso 3.2.
  3. Saca el ratón de la cámara de isoflurano y colócalo de lado junto a una etiqueta identificadora. Para permitir el seguimiento longitudinal de ratones individuales, marca (por ejemplo, punzón para orejas, etiqueta para orejas) a cada animal antes de comenzar el experimento.
  4. Toma una fotografía digital de la zona de la lesión usando una cámara montada directamente sobre el ratón.
  5. Abre la imagen digital en el software de análisis de imágenes (ImageJ/Fiji). Selecciona la herramienta de selecciones a mano alzada desde la barra de herramientas.
  6. Traza manualmente el perímetro de la úlcera visible en la imagen.
  7. Abre el menú Analizar y selecciona Medir para calcular el área dentro del perímetro trazado.
  8. Registra el área medida en milímetros cuadrados para cada ratón en cada momento de la época.
    NOTA: El experimento puede pausarse en este punto. Los ratones son devueltos a sus jaulas para continuar su monitoreo hasta el siguiente momento de observación o punto final.

5. Recogida de tejidos y cuantificación de la carga bacteriana

  1. Eutanasiar ratones en el punto final experimental mediante inhalación de dióxido de carbono seguida de dislocación cervical, un método aprobado por la IACUC de la Universidad Marshall.
  2. Con tijeras quirúrgicas estériles y pinzas, extirpa asépticamente toda la lesión y una cantidad mínima de tejido circundante. Asegúrese de que la escisión incluya todo el grosor de la piel y el tejido subcutáneo subyacente, que normalmente se extiende hasta la capa muscular pero no incluyendo, salvo que la infección haya invadido visiblemente la fascia muscular.
  3. Transfiere el tejido a un tubo microcentrífuga de 2 mL con tapa roscada y estéril prepesado, que contiene 1 mL de PBS estéril y dos perlas estériles de acero inoxidable de 2,8 mm.
  4. Registra el peso del tejido.
  5. Homogeneiza el tejido usando un homogeneizador mecánico ajustado a 6,5 m/s durante 60 s.
  6. Coloca el tubo sobre hielo durante 5 minutos para evitar que se sobrecaliente.
  7. Homogeneiza el tejido para un segundo ciclo de 60 s a 6,5 m/s.
  8. Prepara diluciones en serie de 10 veces del tejido homogenado en una placa de 96 pozos utilizando PBS estéril como diluyente. Placar 5 μL de cada dilución en placas de agar.
  9. Incubar las placas anaeróbicamente a 37 °C durante 24-48 horas. Por ejemplo, coloca platos dentro de un tarro sellado con un saquito generador de gases anaeróbicos y un indicador anaeróbico.
  10. Cuenta las colonias en planchas con 30-300 colonias. Calcular las unidades formadoras de colonias por mL (UFC/mL) de homogeneado tisular.

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Resultados

El modelo de infección subcutánea en ratón para S. pyogenes genera consistentemente una úlcera necrótica localizada y progresiva, lo que permite cuantificar simultáneamente la carga bacteriana y la patología tisular. Los resultados representativos de este protocolo estandarizado son los siguientes.

Los grupos experimentales suelen estar compuestos por 6-10 ratones para proporcionar suficiente potencia estadística (por ejemplo, 80-90%) para detectar diferencias significativas en el tam...

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Discusión

El modelo de infección necrotizante cutánea subcutánea de ratón S. pyogenes descrito aquí proporciona un sistema robusto y reproducible para diseccionar los mecanismos subyacentes a la infección grave de tejidos blandos. Su principal valor reside en la capacidad de desacoplar la carga bacteriana de la patología tisular, permitiendo estudios mecanicistas sobre cómo los factores huésped y patógeno contribuyen de forma independiente a la progresión de la enfermedad. Esta distinción...

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Divulgaciones

Los autores no declaran intereses en competencia.

Agradecimientos

Este trabajo fue apoyado por el Marshall University Startup Fund y la subvención Bench-to-Bedside (U54GM104942) del WV Clinical and Translational Science Institute a WX. Subvenciones de los Institutos Nacionales de Salud R21 AI163825 (a MGC). Agradecemos a la Dra. Jill Khan (MA, DVM, MPH, DACLAM), DIRECTORA DEL CENTRO DE RECURSOS ANIMALES DE LA Universidad Marshall, y a la Dra. Monica Valentovic (PhD), presidenta del IACUC, por su revisión crítica de este manuscrito.

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Materiales

Lista de materiales utilizados en este artículo
NombreEmpresaNúmero de catálogoComentarios
1 mL de jeringuillaBD309628Para la inyección subcutánea
Aguja 28-GBD305109Para la inyección subcutánea
Hemocitometro bacteriano / cámara de conteoHausser Scientific02-671-6Para el conteo bacteriano antes de la inoculación
Sistema de contenedores anaeróbicos BD BBL GasPak EZBecton, Dickinson y Compañía (BD)260001Para incubación anaeróbia
Ratones C57BL/6JEl Laboratorio Jackson6648-12 semanas
Tanque de dióxido de carbono (CO2)Proveedor localN/APara la eutanasia
Sonicador de Cuerno de Copa   (por ejemplo, Q700)Qsonica431C2Para estandarizar la longitud de la cadena bacteriana
Cámara digitalN/AN/APara la imagen de lesiones
Cortadores eléctricosWahlpor ejemplo, 8655-200Para afeitar el flanco del ratón
Homogeneizador FastPrep-24MP Biomedicina116005500Para homogeneizar tejido
ImageJ SoftwareInstitutos Nacionales de Salud (NIH)N/Ahttps://imagej.nih.gov/ij/
IsofluranoBaxter1001936060Para anestesia
Sistema de anestesia de isoflurano   (Cámara y Vaporizador)VetEquip o algo similarN/APara anestesia de ratón
PeptoneBecton, Dickinson y Compañía (BD)211677Para la preparación del medio C
Solución Salina Tamponada con Fosfato (PBS)Gibco10010023Estéril, pH 7,4
Cepa de S. pyogenes HSC5Laboratorio CaparonAislamiento clínico de M1T1
Ratones SKH1Laboratorios Charles River477Entre 8 y 12 semanas, sin pelo
Cuentas de acero inoxidable, 2,8 mmMedicina UniversalD1133-28Estéril
Tijeras quirúrgicas estériles y pinzasHerramientas Científicas Finas o similaresN/APara la recogida de tejido aséptico
Caldo Todd HewittBecton, Dickinson y Compañía (BD)249240Para subcultivo bacteriano
Extracto de levadura   (para do medio)Becton, Dickinson y Compañía (BD)212750Para la preparación del medio C (igual que para el suplemento de caldo)

Referencias

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