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Artículo de investigación

Efectos causales de los macronutrientes y micronutrientes dietéticos sobre la miopía y otros trastornos oculares importantes: un estudio de aleatorización mendeliana

134 vistas

DOI:

10.3791/70258

26 de mayo de 2026

En este artículo

Resumen

Este protocolo describe un método para investigar los efectos causales de los nutrientes dietéticos en enfermedades oculares mediante análisis de aleatorización mendeliana. Este enfoque permite identificar posibles riesgos nutricionales y factores protectores para trastornos oculares importantes.

Resumen

La miopía y otros trastornos oculares importantes, como las cataratas, el glaucoma y la degeneración macular relacionada con la edad (DMAE), plantean crecientes preocupaciones de salud pública en todo el mundo. Aunque se cree que la nutrición influye en el desarrollo y la degeneración ocular, la evidencia causal sigue siendo limitada. Se realizó un análisis de aleatorización mendeliana (RM) de dos muestras utilizando datos resumen de estudios de asociación genómica a gran escala (GWAS) para evaluar los efectos causales de la ingesta de macronutrientes y micronutrientes dietéticos sobre el riesgo de miopía y otras enfermedades oculares. El método ponderado por varianza inversa (IVW) se utilizó como análisis principal, apoyado por mediana ponderada, MR-Egger y MR-PRESSO para pruebas de sensibilidad. Para tener en cuenta las comparaciones múltiples, se aplicó la corrección por tasa de descubrimiento de falsos (FDR). Tras el ajuste FDR, los niveles más altos de vitamina C genéticamente predichos siguieron asociándose significativamente con un mayor riesgo de DMAE (razón de probabilidades [OR] = 1,324, intervalo de confianza [IC]95%: 1,133–1,546). Se observaron varias asociaciones adicionales en niveles de significación nominal (P < 0,05), incluyendo mayor ingesta relativa de grasas dietéticas con mayor riesgo de miopía (OR = 1,033, IC 95%: 1,003–1,063), consumo de azúcar con menor riesgo de cataratas (OR = 0,746, IC 95%: 0,561–0,993), hierro con menor riesgo de miopía (OR = 0,995, IC 95%: 0,991–0,999), vitamina D con mayor riesgo de cataratas (OR = 1,256, IC 95%: 1,062–1,487), ácido fólico con riesgo reducido de cataratas (OR = 0,843, IC 95%: 0,724–0,981) y fósforo con riesgo reducido de glaucoma (OR = 0,727, IC 95%: 0,554–0,953). No se observó evidencia de pleiotropía horizontal ni heterogeneidad. Estos hallazgos sugieren un posible papel causal de ciertos nutrientes en el riesgo de enfermedad ocular, aunque la mayoría de las asociaciones no se mantuvieron significativas tras múltiples pruebas de corrección y, por tanto, deben interpretarse con cautela. Se necesitan más estudios para confirmar estos hallazgos y explorar los mecanismos biológicos subyacentes.

Introducción

La discapacidad visual causada por trastornos oculares representa un desafío creciente en salud pública global, con importantes implicaciones socioeconómicas y de calidadde vida 1,2,3. Entre estas condiciones, el error refractivo ha surgido como una de las principales causas de pérdida de visión, especialmente en Asia Oriental y Sudoriental, donde su prevalencia entre adultos jóvenes alcanza el 80–90%, y la alta miopía afecta hasta el 20% de lapoblación 4. Evidencias epidemiológicas más recientes sugieren que la prevalencia de la miopía sigue aumentando a nivel global, y estudios más recientes han destacado la contribución de los cambios modernos en el estilo de vida, especialmente el aumento de la exposición a pantallas digitales y la reducción de la actividad al aire libre, a estatendencia 5. Las proyecciones estiman que para 2050, casi la mitad de la población mundial podría ser miope, con aproximadamente un 10% experimentando alta miopía y sus complicaciones potencialmente visualesasociadas 4. Más allá de la miopía, otros trastornos oculares importantes, como la degeneración macular relacionada con la edad (DMAE), las cataratas y el glaucoma, también contribuyen de forma sustancial a la pérdida globalde visión 6,7,8. Dada la ausencia de intervenciones universalmente efectivas para frenar la progresión de la pérdida de visión, la identificación de factores ambientales y de estilo de vida modificables es crucial para desarrollar estrategias de prevención eficaces.

Estas condiciones comparten etiologías complejas que involucran tanto predisposiciones genéticas como exposiciones ambientales. La evidencia emergente sugiere que la nutrición puede desempeñar un papel fundamental en el desarrollo ocular, el metabolismo retiniano, la modulación del estrés oxidativo y el mantenimiento de la integridad estructural en diversos tejidosoculares 9,10,11. Varios micronutrientes, incluyendo la vitamina A, vitamina D, zinc y hierro, han estado implicados en el mantenimiento de la salud ocular al apoyar la función de los fotorreceptores, la regulación vascular y la defensaantioxidante 12,13,14,15. Por ejemplo, se ha sugerido que la vitamina D influye en el crecimiento ocular y las vías inflamatorias, el hierro desempeña un papel esencial en el metabolismo retiniano y la regulación del estrés oxidativo, y el zinc participa en la defensa antioxidante y en la función del epitelio pigmentario retiniano. Además, los macronutrientes dietéticos como las grasas y los carbohidratos pueden afectar a la salud ocular a través de vías metabólicas sistémicas, incluyendo el metabolismo lipídico, la señalización de la insulina y las respuestasinflamatorias 16,17. Sin embargo, la mayoría de los estudios previos que investigan estos nutrientes se han basado en diseños observacionales, que son susceptibles a causar confusión e inversa, lo que dificulta determinar si estas asociaciones son causales.

Sin embargo, los hallazgos de estudios observacionales que examinan la relación entre la ingesta dietética y las enfermedades oculares han sido inconsistentes, con algunos reportando asociaciones significativas y otros encontrando resultadosnulos 17,18,19. Estas discrepancias probablemente reflejan limitaciones como tamaños reducidos de muestra, confusión residual, sesgo de recuerdo en las evaluaciones dietéticas y la posibilidad de causalidad inversa. Para abordar estas lagunas, la aleatorización mendeliana (RM) ofrece una potente herramienta epidemiológica al utilizar variantes genéticas como variables instrumentales para inferir causalidad entre exposiciones y resultados20. Dado que las variantes genéticas se distribuyen aleatoriamente en la concepción y en gran medida no se ven afectadas por factores de confusión ambientales o conductuales, la RM reduce el sesgo y permite una inferencia causal más creíble que los diseños observacionalestradicionales 21. Recientes estudios de asociación genómica a gran escala (GWAS) han identificado instrumentos genéticos para una amplia gama de macronutrientes y micronutrientesdietéticos 22,23, así como para fenotipos oculares como miopía, DMAE, cataratas y glaucoma, permitiendo una evaluación integral basada en RM de las relaciones dieta-trastorno ocular.

Por lo tanto, el objetivo principal de este estudio fue evaluar sistemáticamente los posibles efectos causales de la ingesta de macronutrientes y micronutrientes dietéticos sobre el riesgo de enfermedades oculares mayores, utilizando un marco de aleatorización mendeliana de dos muestras. Concretamente, el estudio investigó si los niveles genéticamente predichos de macronutrientes dietéticos (como grasas y carbohidratos) y micronutrientes (incluyendo vitaminas y minerales) estaban asociados con el riesgo de miopía, catarata, glaucoma y degeneración macular relacionada con la edad (DMAE). Los hallazgos aportan nuevas evidencias para informar futuras recomendaciones dietéticas y estrategias preventivas dirigidas a la salud ocular.

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Protocolo

Los análisis de Randomización Mendeliana (MR) utilizaron datos de un GWAS (https://gwas.mrcieu.ac.uk/) de acceso público, que ya había obtenido las aprobaciones éticas e informadas necesarias durante la recogida inicial de datos. Por lo tanto, no se requería ningún consentimiento ético o informado adicional para el estudio. El software y las bases de datos utilizadas se enumeran en la Tabla de Materiales.

1. Datos de exposición

La información resumen GWAS sobre la ingesta relativa de macronutrientes dietéticos como grasas, proteínas, carbohidratos y azúcar se obtuvo de más de 235.000 individuos de ascendencia europea23. La ingesta dietética del día anterior (UKB) o habitual (todas las demás cohortes) se capturó mediante cuestionarios completos sobre alimentos. La ingesta relativa de cada macronutriente se corrigió por la ingesta total de energía, permitiendo efectos no lineales. Siguiendo estrictos procedimientos de control de calidad, el tamaño agregado final de la muestra es de 235.391 para azúcar y 268.922 para grasas, proteínas ycarbohidratos 23. Las características básicas de los participantes incluidos en el GWAS en cuanto a la ingesta relativa de macronutrientes dietéticos se resumen en la Tabla 1.

Los datos de asociación genética para micronutrientes se obtuvieron de una revisión exhaustiva de la literatura existente y de la disponibilidad de GWAS robustos en poblaciones europeas. En resumen, se incluyeron estadísticas resumen GWAS para siete minerales esenciales: calcio sérico, cobre, hierro, magnesio, fósforo, selenio (medido en muestras de sangre o uñas de los pies) yzinc 24,25,26,27,28,29,30,31 , así como siete vitaminas, incluyendo 25-hidroxivitamina D, vitamina A1 (retinol), vitamina B6, vitamina B9 (ácido fólico), vitamina B12, vitamina C y vitaminaE 32,33,34,35,36,37. Las características básicas de los participantes incluidos en el GWAS de los micronutrientes se resumen en la Tabla 1.

2. Datos de resultados

Los datos de resultados se obtuvieron del Proyecto GWAS del IEU (https://gwas.mrcieu.ac.uk/), desarrollado en la Unidad de Epidemiología Integrativa del MRC en la Universidad de Bristol. Específicamente, la miopía se examinó como resultado utilizando datos de la fuente: ukb-b-6353 (n = 460.536), cataratas de la fuente: ebi-a-GCST90018814 (n = 491.877), glaucoma de la fuente: ebi-a-GCST90013865 (n = 406.927) y degeneración macular temprana relacionada con la edad desde la fuente: ebi-a-GCST010723 (n = 105.248). Las características básicas de los participantes incluidos en el GWAS de miopía y otros trastornos oculares importantes se resumen en la Tabla 2. Las definiciones de fenotipos de enfermedades oculares se basaron en los conjuntos de datos originales de GWAS. La miopía (ukb-b-6353) se derivó del Biobanco del Reino Unido y se definió en base al uso autoinformado de gafas o lentes de contacto, principalmente para la visión a distancia (miopía). Los resultados de cataratas y glaucoma se obtuvieron a partir de grandes metaanálisis GWAS basados en casos clínicamente diagnosticados a través de historiales médicos o estadísticas de episodios hospitalarios. La degeneración macular temprana relacionada con la edad (DMAE) se definió según criterios diagnósticos estandarizados utilizados en los estudios originales del consorcio GWAS. Las diferencias en las definiciones de fenotipos entre estudios pueden introducir cierta heterogeneidad y deben tenerse en cuenta al interpretar los resultados.

3. Selección de variables instrumentales

Se seleccionaron como variables instrumentales polimorfismos de nucleótido único (SNPs) asociados a exposiciones con significación genómica general (P < 5 × 10⁻8). Se seleccionaron SNPs independientes como variables instrumentales con un umbral r2 de < 0,001, basado en su distancia dentro de 10.000 kb en los datos europeos de 1000G, utilizando el paquete R "TwoSampleMR". La fuerza de los instrumentos seleccionados se evaluó utilizando la estadísticaF 38. Una estadística F mayor que 10 se considera generalmente indicativa de variables instrumentalesfuertes 39. Todos los análisis se armonizaron para asegurar la alineación de los alelos de efecto entre los conjuntos de datos de exposición y de resultados.

4. Estimaciones de aleatorización mendeliana

Para estimar la relación causal entre los macronutrientes y micronutrientes de la dieta y la miopía y otros trastornos oculares importantes, se aplicó el paquete R "TwoSampleMR" para análisis de RM. Se utilizaron variantes genéticas asociadas a cada uno de los macronutrientes y micronutrientes dietéticos como variables instrumentales para examinar su relación causal con la miopía y otros trastornos oculares importantes. El análisis de RM se basa en tres supuestos clave: (1) la suposición de relevancia, según la cual las variantes genéticas están fuertemente asociadas con la exposición; (2) la suposición de independencia, según la cual las variantes son independientes de los factores de confusión; y (3) la suposición de restricción de exclusión, por la cual las variantes influyen en el resultado solo a través de la exposición de interés. Se implementaron múltiples métodos de RM, incluyendo la ponderación inversa de la varianza (IVW), la mediana ponderada, el modo ponderado y MR-Egger, siendo la IVW el enfoque principal y otros métodos utilizados para evaluar la robustez de los hallazgos. El método IVW proporciona la estimación causal más precisa cuando todas las variables instrumentales son válidas o cuando la pleiotropía horizontal se equilibra entre variantes. El estimador mediano ponderado puede generar estimaciones consistentes incluso si hasta el 50% de los instrumentos genéticos no son válidos. El método de regresión MR-Egger permite la detección de pleiotropía direccional estimando un término de intercepción que refleja el efecto pleiotrópico medio a través de variantes genéticas. Inicialmente, se calcularon estimaciones causales utilizando modelos de IVW de efectos fijos, y se emplearon modelos de IVW de efectos aleatorios cuando se detectó heterogeneidad significativa (p < 0,05). Para tener en cuenta múltiples comparaciones entre múltiples exposiciones y resultados, se aplicó la corrección por tasa de descubrimiento de falsos (FDR) utilizando el método de Benjamini–Hochberg. La significación estadística se definió como P ajustada por FDR < 0,05, mientras que P < 0,05 se consideró nominalmente significativa. Todos los análisis se realizaron en R (versión 4.1.2). Para aclarar el marco analítico, en la Figura 1 se muestra una representación esquemática del diseño y las suposiciones de la RM.

5. Análisis de heterogeneidad y sensibilidad

Para evaluar la robustez de los resultados de la RM, se realizaron pruebas de heterogeneidad para detectar posibles inconsistencias entre las variables instrumentales. La heterogeneidad se evaluó utilizando la estadística Cochran Q, donde un valor P de < 0,05 indicó una heterogeneidadsignificativa 40. Se realizaron análisis de sensibilidad adicionales para evaluar la posible pleiotropía, donde variantes genéticas pueden influir en el resultado a través de vías biológicas distintas a la exposición de interés. La pleiotropía direccional se evaluó utilizando la prueba de intercepción de regresiónMR-Egger 41. Además, se aplicó el método Mendelian Randomization Pleiotropy RESidual Sum and Outlier (MR-PRESSO) para identificar y eliminar posibles valores pleiotrópicos (p < 0,05) y para proporcionar estimaciones causales corregidas cuandofuera necesario 41.

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Resultados

Los efectos causales significativos de la ingesta de macronutrientes y micronutrientes dietéticos sobre la miopía y otros trastornos oculares importantes, identificados por el método de la FIV, se resumen en la Tabla 3 y se presentan en la Figura 2. Para tener en cuenta múltiples comparaciones entre múltiples exposiciones y resultados, se aplicó la corrección FDR. Tras el ajuste FDR, solo la asociación entre los niveles de vitamina C genétic...

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Discusión

En este estudio, se evaluaron sistemáticamente los posibles efectos causales de la ingesta de macronutrientes y micronutrientes dietéticos sobre el riesgo de miopía y otros trastornos oculares importantes, incluyendo cataratas, glaucoma y DMAE. Tras corregir para múltiples comparaciones utilizando el método de tasa de falsos descubrimientos (FDR), solo la asociación entre los niveles de vitamina C genéticamente predichos y el aumento del riesgo de DMAE permaneció estadísticamente signifi...

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Divulgaciones

Los autores declaran que no tienen intereses en competencia.

Agradecimientos

Este estudio fue financiado por el Fondo Especial de Investigación Científica de la Facultad de Medicina de Rasgos Faciales, Universidad de Ciencia y Tecnología de Hubei (n.º 2020XZ43) y el Proyecto de Investigación Docente de la Universidad de Ciencia y Tecnología de Hubei (n.º 2023XY052).

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Materiales

Lista de materiales utilizados en este artículo
NombreEmpresaNúmero de catálogoComentarios
Base de datos IEU GWASUnidad de Epidemiología Integrativa del MRC, Universidad de Bristolwww.gwas.mrcieu.ac.ukFuente de las estadísticas resumen de GWAS
Paquete MR-PRESSO RGitHub (desarrolladores MR-PRESSO)www.github.com/rondolab/MR-PRESSOUtilizado para detectar pleiotropía y valores atípicos
Software R (versión 4.1.2)La Fundación Rwww.r-project.orgUtilizado para todos los análisis estadísticos y aleatorización mendeliana
Paquete TwoSampleMR RUnidad de Epidemiología Integrativa del MRCwww.mrcieu.github.io/TwoSampleMRUtilizado para el análisis de aleatorización mendeliana

Referencias

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