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Fuentes de datos de FAERS
Los datos reales de este estudio se obtuvieron de la base de datos FAERS (https://fis.fda.gov/extensions/FPD-QDE-FAERS/FPD-QDE-FAERS.html). Esta es una base de datos pública y anonimizada, por lo que no se requería aprobación ética para este estudio. La información sobre los cinco fármacos incluidos se muestra en la Tabla 1. La búsqueda se realizó limitando primero los eventos adversos a fracturas de cadera, y el periodo de búsqueda fue desde el primer trimestre de 2014 hasta el cuarto trimestre de 2023. Para garantizar datos fiables y estables, el estudio estandarizó la terminología de los eventos adversos reportados a través de la versión 26.142 del Diccionario MedDRA. Los archivos ASCII trimestrales de FAERS desde el primer trimestre de 2014 hasta el cuarto trimestre de 2023 se descargaron e importaron para su análisis. Las tablas extraídas de FAERS incluían DEMO, DRUG, REAC, THER, RPSR y OUTC. Estas mesas se fusionaron en todos los barrios antes de la proyección. Los informes se vincularon usando CASEID y PRIMARYID para garantizar la coherencia entre datos demográficos, de medicamentos, de reacción, terapia, informes y resultados. Los fármacos objetivo incluían etanercept, adalimumab, infliximab, certolizumab pegol y golimumab. Los nombres de los medicamentos en la tabla DRUG se estandarizaron convirtiendo el texto en mayúsculas, eliminando espacios adicionales y comprobando variantes ortográficas cuando era necesario. Los fármacos objetivo se identificaron usando nombres genéricos estandarizados en la tabla de FÁRMACOS, y la restricción del rol del fármaco se realizó usando ROLE_COD = "PS", indicando el fármaco principalsospechoso 43. La hoja de ruta específica de la técnica de cribado del estudio se muestra en la Figura 2. Tras la limpieza y cribado de datos, se obtuvo un conjunto de datos único y analizable de informes de fracturas de cadera elegibles para análisis posteriores.
Los informes duplicados del FAERS fueron eliminados antes de la detección de señales. Se identificaron duplicados según CASEID y PRIMARYID. Cuando varios informes compartían el mismo CASEID, el informe más reciente se conservaba según FDA_DT. Si varios informes tenían el mismo CASEID y FDA_DT, el informe con el PRIMARYID más alto se conservaba. Tras la deduplicación, cada CASEID aportó solo un registro al conjunto de datos analítico final. Se incluyeron informes si cumplían todos los siguientes criterios: fecha de presentación entre el primer trimestre de 2014 y el cuarto trimestre de 2023; el evento adverso se codificó como "fractura de cadera"; al menos uno de los cinco inhibidores de TNF fue registrado en la tabla de FÁRMACOS; y el papel de las drogas fue codificado como sospechoso principal. Se excluyeron los informes si eran registros duplicados, carecían de información válida de CASEID o PRIMARYID, no tenían una entrada correspondiente de FÁRMACO o REAC, no incluían el evento adverso objetivo o listaban el inhibidor de TNF objetivo solo como fármaco sospechoso concomitante o secundario.
Fuentes de datos GWAS para la aleatorización mendeliana
Los datos de exposición para TNF-α en la aleatorización mendeliana de este estudio se obtuvieron de la base de datos OpenGWAS del IEU (https://gwas.mrcieu.ac.uk/), con el ID GWAS prot-c-3722_49_2 del estudio de Suhre K et al. La población estudiada era de ascendencia europea y el número de SNPs fue de 501.42844.
Los datos de exposición para sTNFR1 en la aleatorización mendeliana de este estudio se obtuvieron de la base de datos OpenGWAS del IEU (https://gwas.mrcieu.ac.uk/), con GWAS ID prot-c-2654_19_1 del estudio de Suhre K et al. La población estudiada era de ascendencia europea y el número de SNPs fue de 501.42844.
Los datos de exposición para sTNFR2 en la aleatorización mendeliana de este estudio se obtuvieron de la base de datos IEU OpenGWAS (https://gwas.mrcieu.ac.uk/), con GWAS ID prot-c-3152_57_1 del estudio de Suhre K et al. La población estudiada era de ascendencia europea y el número de SNPs fue de 501.42844.
Los datos de resultados para fractura de cadera, GWAS ID GCST90161240, depositados en el Catálogo GWAS (https://www.ebi.ac.uk/gwas/studies/GCST90161240), son datos de un metaanálisis de un GWAS a gran escala que incluyó 11.516 casos de fractura de cadera y 723.838 controles45. La clasificación de la enfermedad se alinea con la Clasificación Internacional de Enfermedades (CIE; códigos ICD-10 S72.0–S72.2 y código ICD-9 820).
La aprobación ética y el consentimiento informado se habían obtenido en los estudios GWAS originales. Debido a que el presente estudio utilizó datos FAERS anonimizados y de acceso público y estadísticas resumidas GWAS, no se requirió ninguna aprobación ética adicional.
Entorno de software e implementación de flujos de trabajo
Todos los análisis se realizaron usando la versión 4.3.2 de R. La importación, limpieza, fusión y tabulación de datos de FAERS se realizaron utilizando flujos de trabajo de gestión de datos basados en R. Las tablas de datos se importaban usando funciones como data.table::fread() o readr::read_delim(), se fusionaban usando CASEID y PRIMARYID, y se procesaban usando funciones dplyr. Se generaron estadísticas descriptivas y 2 × 2 tablas de contingencia usando scripts personalizados de R.
Se realizaron análisis de aleatorización mendeliana utilizando TwoSampleMR versión 0.5.6. Los instrumentos de exposición se extrajeron usando un umbral de significación de P < 1 × 10⁻5 o formateados a partir de estadísticas resumen GWAS usando estructuras de entrada compatibles con TwoSampleMR. El agrupamiento de instrumentos se realizó usando clump_data() con clump_r2 = 0,001 y clump_kb = 10.000. Los datos de los resultados se extrajeron o formatearon usando extract_outcome_data() o read_outcome_data(), dependiendo del formato fuente. Los conjuntos de datos de exposición y resultados se armonizaron usando harmonise_data(). Se generaron estimaciones causales utilizando mr() con los siguientes métodos de aleatorización mendeliana: MR-Egger, mediana ponderada, ponderada por varianza inversa, modo simple y modo ponderado. La heterogeneidad se evaluó usando mr_heterogeneity(), y la pleiotropía horizontal usando mr_pleiotropy_test(). Todos los conjuntos de datos fueron importados, limpiados, armonizados y analizados dentro de este entorno de software para garantizar un flujo de trabajo analítico coherente y reproducible.
Análisis de farmacovigilancia
Se utilizaron análisis descriptivos para resumir los eventos adversos relacionados con fracturas de cadera asociados con los cinco fármacos. Posteriormente se realizaron análisis de detección de señales utilizando cuatro algoritmos de desproporcionalidad, incluyendo el ratio de probabilidades de reporte (ROR), el ratio proporcional de reporte (PRR), el shrinker de Poisson gamma multi-ítems (MGPS) y la red neuronal de propagación de confianza bayesiana (BCPNN). Los criterios para los cuatro algoritmos principales se muestran en la Tabla 246.
Análisis de aleatorización mendeliana
Las estadísticas resumen para TNF-α, sTNFR1 y sTNFR2 se extrajeron como conjuntos de datos de exposición, y las estadísticas resumen de fracturas de cadera como el conjunto de datos de resultados. Los análisis se restringieron a conjuntos de datos de ascendencia europeos cuando estaban disponibles para reducir el sesgo de estratificación poblacional.
Para minimizar el sesgo causado por el desequilibrio de ligamiento y los instrumentos débiles, se aplicaron los siguientes criterios: umbral de significación genómica P < 1 × 10⁻5, umbral de desequilibrio de ligamiento r2 < 0,001, ventana de agrupación de 10.000 kb y estadística F > 20. La estadística F se calculó para cada variable instrumental retenida como beta2/se2 para evaluar la intensidad del instrumento. Los SNPs con estadístico F ≤ 20 fueron excluidos de los análisis posteriores.
Tras la selección de SNP, los conjuntos de datos de exposición y resultados se armonizaron para alinear los alelos de efecto. Durante la armonización, los alelos de efecto y otros alelos se alinearon entre los conjuntos de datos de exposición y de resultados. Se retiraron SNPs con alelos incompatibles y se excluyeron SNPs palindrómicos con frecuencias alelares ambiguas cuando no se pudo determinar la orientación de la hebra. Tras la armonización, se comprobaron los SNPs retenidos para confirmar que los coeficientes beta correspondían al mismo alelo de efecto en ambos conjuntos de datos. El número de SNPs retenidos tras agrupar y armonizar se registró para cada exposición como un punto de control de reproducibilidad intermedia.
Se aplicaron cinco métodos de aleatorización mendelianos, incluyendo MR-Egger, mediana ponderada, ponderada inversa de varianza, modo simple y modo ponderado. Se evaluó la posible heterogeneidad de las variables instrumentales mediante la prueba Q de Cochran, y se consideró que P < 0,05 indicaba una heterogeneidad significativa. Se evaluó la posible pleiotropía horizontal utilizando el intercepto de MR-Egger, y P < 0,05 indicó pleiotropía, lo que sugiere una menor fiabilidad de la estimacióncausal 47. Estos análisis generaron estimaciones de efectos causales junto con estadísticas de heterogeneidad y pleiotropía para cada exposición.
Puntos intermedios de control para la reproducibilidad
Los puntos de control intermedios se registraron tras cada paso principal de procesamiento para garantizar la reproducibilidad del flujo de trabajo. Para el flujo de trabajo FAERS, los puntos de control incluyeron el número de registros DEMO importados, el número de registros únicos tras la deduplicación, el número de informes que contenían fractura de cadera como evento adverso objetivo, el número de informes relacionados con los cinco inhibidores de TNF y el número final de informes elegibles en los que los inhibidores de TNF fueron registrados como fármacos sospechosos principales. Para el flujo de trabajo de aleatorización mendeliano, los puntos de control incluyeron el número de SNPs extraídos para cada exposición, el número de SNPs retenidos tras agrupar el desequilibrio de ligación, el número de SNPs disponibles en el conjunto de datos de resultados, el número de SNPs retenidos tras la armonización y el número final de variables instrumentales utilizadas en cada análisis de aleatorización mendeliana.
Informes estadísticos
Se informaron resultados continuos con estimaciones de efecto correspondientes, intervalos de confianza del 95% (IC 95%) y valores P . Salvo que se especifique lo contrario, la significación estadística se definía como una P de dos caras < 0,05. Para el análisis de farmacovigilancia, se reportaron recuentos descriptivos y estimaciones de desproporcionalidad para cada inhibidor individual del TNF y para el grupo agrupado de inhibidores del TNF. Para el análisis de aleatorización mendeliana, se reportaron estimaciones causales, errores estándar, intervalos de confianza del 95%, valores P , estadísticas de heterogeneidad, resultados de pruebas de pleiotropía y el número de SNPs retenidos para cada exposición.