Un estudio retrospectivo caso-control emparejado por edad y sexo mostró que la hipertensión y el tabaquismo actual se asociaron de forma independiente con el primer ictus isquémico y produjeron conjuntamente un aumento supraaditivo del riesgo.
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Artículo de investigación
Efecto sinérgico de la hipertensión y el tabaquismo en el riesgo de ictus isquémico: un estudio caso-control con análisis de interacción aditiva y multiplicativa
En este artículo
Resumen
Resumen
El ictus isquémico sigue siendo una de las principales causas de muerte y discapacidad en todo el mundo. Este estudio retrospectivo caso-control de un solo centro evaluó los efectos independientes e interactivos del tabaquismo, el consumo de alcohol y los factores de riesgo cardiovasculares tradicionales en el primer ictus isquémico de la historia. Los casos con primer ictus isquémico confirmado radiológicamente y los controles se emparejaron en una proporción de 1:2 por edad (±3 años) y sexo entre enero de 2018 y junio de 2025. Se evaluaron el estado de tabaquismo, los años de paquete, el consumo de alcohol, hipertensión, diabetes mellitus y variables lipídicas. Se aplicó regresión logística condicional con covariables predefinidas, evaluando la interacción tanto en escalas multiplicativas como aditivas. La penalización de Firth se utilizó para abordar datos dispersos, y la imputación múltiple mediante ecuaciones encadenadas se utilizó para manejar datos faltantes. Se incluyeron un total de 312 casos y 624 controles. Tabaquismo actual (ratio de probabilidades [OR] 2,34, intervalo de confianza [IC] del 95% 1,82–3,01), consumo elevado de alcohol (>100 g/semana; OR 1,89, IC 95% 1,34–2,67), hipertensión (OR 3,21, IC 95% 2,54–4,06) y diabetes mellitus (OR 2,12, IC 95% 1,56–2,88) se asociaron de forma independiente con el ictus isquémico. La hipertensión y el tabaquismo actual demostraron una interacción significativa en ambos casos multiplicativos (interacción OR 1,58, IC 95% 1,12–2,24; P = 0,009) y escalas aditivas (riesgo relativo excedente debido a la interacción 2,87, IC 95% 1,21–4,53; proporción atribuible 0,32, IC 95% 0,15–0,49; índice de sinergia 2,18, IC 95% 1,35–3,52). La discriminación por modelos fue buena (área bajo la curva 0,82, IC 95% 0,79–0,85). Estos hallazgos apoyan estrategias de prevención integradas para personas con hipertensión y exposición al tabaquismo coexistentes.
Introducción
El ictus isquémico representa una gran carga sanitaria global, representando más de 6,55 millones de muertes y 12,2 millones de casos incidentes en todo el mundo en 2020 1,2. A pesar de los avances en el tratamiento agudo y la prevención secundaria, la incidencia del ictus isquémico sigue aumentando, impulsada por el envejecimiento poblacional y la creciente prevalencia de factores de riesgomodificables 2,3. Comprender los efectos independientes y sinérgicos de estos factores de riesgo es fundamental para desarrollar estrategias de prevención primaria eficaces e identificar poblaciones de alto riesgo para intervenciones dirigidas. Cabe destacar que el ictus isquémico agudo es una enfermedad heterogénea, y la distribución de factores de riesgo, gravedad y resultados puede variar considerablemente entre subtipos, incluyendo ictus cardioembólico, infarcto lacunar, infarcto aterotrombombótico e infarto de etiologíainusual 4. Por tanto, la diferenciación adecuada de los subtipos de ictus isquémico es una consideración importante en estudios clínicos que investigan los perfiles de factores de riesgo.
Los factores de riesgo cardiovascular tradicionales, especialmente la hipertensión, han sido identificados de forma consistente como los principales contribuyentes al riesgo de ictusisquémico 5,6. La hipertensión confiere el mayor riesgo atribuible a la población entre todos los factores modificables, con estudios que muestran que el control de la presión arterial (BP) podría prevenir más de la mitad de todos los accidentes cerebrovasculares6. De manera similar, la diabetes mellitus (DM) y la dislipidemia se han establecido como factores de riesgo independientes, con mecanismos que implican disfunción endotelial, aterosclerosis y estadosprotrombóticos 7. La relación entre estos factores de riesgo metabólicos y vasculares y el ictus ha sido ampliamente documentada en estudios prospectivos y metaanálisis a gran escala.
Los factores del estilo de vida, especialmente el tabaquismo, representan otra dimensión crítica del riesgo de ictus. El tabaquismo actual casi duplica el riesgo de ictus isquémico, con una clara relación dosis-respuesta entre los años de paquete y el riesgo deictus 8,9. El Estudio de Prevención de Ictus en Hombres Jóvenes demostró razones de probabilidades (OR) que oscilaban entre 1,46 en fumadores ligeros (<11 cigarrillos diarios) y 5,66 para fumadores empedernidos (≥40 cigarrillos al día). El estudio INTERSTROKE (Estudio de la importancia de los factores de riesgo convencionales y emergentes del ictus en diferentes regiones y grupos étnicos del mundo), que abarca 32 países, informó de un riesgo atribuible a la población global del 12,4% para el10 actual de tabaquismo, subrayando su contribución sustancial a la carga del ictus en poblaciones diversas. El tabaquismo ejerce sus efectos perjudiciales a través de múltiples vías, incluyendo la promoción de la aterosclerosis, la disfunción endotelial, el aumento de la agregación plaquetaria, los niveles elevados de fibrinógeno y la reducción del flujo sanguíneo cerebral secundario a lavasoconstricción 9.
La relación entre el consumo de alcohol y el ictus isquémico es más compleja, mostrando una curva en forma de J en la mayoría de laspoblaciones 11,12. En múltiples estudios, una ingesta ligera a moderada de alcohol (1–2 bebidas al día) se ha asociado con una reducción del riesgo de ictusisquémico 11,13, potencialmente a través de efectos favorables sobre el colesterol de lipoproteínas de alta densidad (HDL-C), la función plaquetaria y la inflamación. Sin embargo, el consumo excesivo de alcohol (≥3 copas al día) aumenta el riesgo de ictus a través de mecanismos como hipertensión, fibrilación auricular (FA), anomalías en la coagulación y neurotoxicidaddirecta 14,15. Datos recientes del Alcohol Intake & Health Study sugieren que incluso un consumo moderado de alcohol puede aumentar el riesgo de ictus isquémico a niveles de dos bebidas estándar al día (riesgo relativo 1,08, intervalo de confianza 95% 1,01–1,15)16, desafiando las suposiciones previas sobre los efectos protectores.
Aunque los efectos independientes de estos factores de riesgo han sido bien documentados, sus efectos interactivos o sinérgicos siguen siendo menos completos en ciertos contextos de estudio. La interacción en la escala aditiva, cuantificada mediante medidas como el riesgo relativo excesivo debido a la interacción (RERI), es especialmente relevante desde una perspectiva de salud pública, ya que informa si las intervenciones que apuntan a múltiples factores de riesgo simultáneamente producirían beneficios superiores a la suma de los beneficios de las intervencionesindividuales 17,18. Estudios previos, incluyendo grandes cohortes prospectivas como UK Biobank, el Multi-Ethnic Study of Atherosclerosis y el estudio Healthy Life in an Urban Setting, han examinado la interacción entre el tabaquismo y la hipertensión en relación con los criterios finales de enfermedadescardiovasculares 9,19,20. Sin embargo, muchos estudios caso-control anteriores estaban limitados por tamaños de muestra pequeños y, en algunos casos, por definiciones de exposición menos estandarizadas o por la ausencia de una evaluación formal de interacciónaditiva 21,22. Se reconoce que existe una evidencia de cohorte sustancial a gran escala sobre este tema, y el presente estudio pretende complementar, en lugar de reemplazar, esos hallazgos.
Se han observado varios desafíos metodológicos en investigaciones anteriores de casos y controles. Estudios casos y controles anteriores a veces emplearon definiciones de exposición inconsistentes que pudieron haber dificultado la comparabilidaddirecta 10. Las definiciones de estado de fumador iban desde categorizaciones binarias simples hasta clasificaciones más matizadas que incorporaban duración e intensidad. La cuantificación del consumo de alcohol también carecía de estandarización en ciertos estudios antiguos, con definiciones diversas de consumo moderado y excesivo. Algunos estudios caso-control han sufrido tamaños de muestra insuficientes, lo que ha resultado en proporciones de eventos por variable (EPV) por debajo del umbral recomendado de 10–1523, lo que ha llevado a estimaciones inestables de coeficientes y errores estándar sesgados. Los datos escasos en combinaciones específicas de exposiciones pueden provocar una separación en la regresión logística, produciendo una razón de probabilidades (OR)24 poco creíblemente alta. Además, los datos faltantes a menudo se han gestionado de forma subóptima mediante análisis de casos completos, lo que introduce sesgo de selección y reduce el poder estadístico.
Para abordar estas limitaciones, se realizó un estudio retrospectivo caso-control de un solo centro. La hipótesis principal era que el consumo de tabaco y alcohol demostraría interacciones sinérgicas con los factores de riesgo tradicionales, especialmente la hipertensión, tanto en escalas multiplicativas como aditivas, sugiriendo que las exposiciones combinadas convierten un riesgo que supera la suma de los efectos individuales. El objetivo era cuantificar estos efectos independientes e interactivos para informar la estratificación de riesgos y las estrategias de prevención, con especial énfasis en identificar subgrupos de alto riesgo que puedan beneficiarse más de una intervención multifactorial intensiva.
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Protocolo
Este estudio se llevó a cabo conforme a la Declaración de Helsinki y fue aprobado por el Comité de Ética de la Investigación del Hospital General de Hebei (número de aprobación IRB: LW-104). Debido a la naturaleza retrospectiva del estudio y al uso de información anónima del paciente, el Comité de Ética del Hospital General de Hebei eximió del requisito de consentimiento informado. Las herramientas de investigación utilizadas en este protocolo se enumeran en la Tabla de Materiales.
1. Diseño del estudio
Esta investigación constituyó un estudio caso-control retrospectivo monocéntrico realizado en el Hospital General de Hebei. Los casos estaban formados por individuos con el primer ictus isquémico, y los controles se reclutaron de asistentes a exámenes de salud contemporáneos o de pacientes ambulatorios no cerebrovasculares en la misma institución. La emparejamiento individual se realizó por edad (±3 años) y sexo, con una proporción caso-control de 1:2. Cuando el emparejamiento individual era inviable, se utilizaba el emparejamiento de frecuencia como estrategia complementaria, incorporando factores de emparejamiento en modelos estadísticos posteriores.
Las fuentes de datos incluían historiales electrónicos de salud, sistemas de archivo de imágenes y comunicación para neuroimagen, sistemas de gestión de información de laboratorio y bases de datos de exámenes de salud. Para asegurar un tamaño de muestra adecuado y un número suficiente de eventos por variable (EPV) para la inferencia estadística, se definió un periodo de recogida de datos desde el 1 de enero de 2018 hasta el 30 de junio de 2025. Este marco de tiempo se calibró para obtener al menos 300 casos y 600 controles, cumpliendo con los requisitos estadísticos predeterminados de potencia y los umbrales de EPV para el modelo analítico primario.
2. Participantes del estudio
Los casos se definieron como individuos que experimentaron un primer ictus isquémico, con manifestaciones clínicas compatibles con un déficit neurológico focal agudo de la etiología vascular, evidencia de neuroimagen confirmatoria mediante tomografía computarizada (TC) o resonancia magnética (RM) con imagen ponderada por difusión (DWI) que demostrara infarto cerebral agudo, y sin antecedentes previos de ictus isquémico basados en la revisión del historial médico y la entrevista con el paciente o por poder. Los subtipos de ictus isquémico fueron clasificados según los criterios del Ensayo Org 10172 en el Tratamiento del Ictus Agudo (TOAST) por neurólogos evaluadores.
Los criterios de exclusión incluyeron ictus hemorrágico (hemorragia intracerebral o hemorragia subaracnoidea) o ataque isquémico transitorio (AIT) sin infarto en la imagen, trombosis del seno venoso cerebral y abundantes datos faltantes sobre variables críticas (>30% de falta en mediciones clave de exposición o covariables que no pudieron imputarse de forma fiable).
Dos neurólogos certificados por la junta evaluaron de forma independiente cada caso potencial, resolviendo las discrepancias mediante consulta con un tercer neurólogo senior. Este proceso de adjudicación estandarizado garantizaba la consistencia diagnóstica y minimizaba el sesgo de clasificación incorrecta. La fecha índice para los casos se definió como la fecha de inicio de los síntomas del ictus o, cuando no se disponía de un momento exacto de inicio, la fecha de presentación médica inicial con síntomas de ictus.
Se tomaron muestras de controles de individuos que acudían al centro de examen de salud del hospital o que acudían a clínicas ambulatorias no cerebrovasculares durante el mismo periodo de estudio. Los criterios de elegibilidad requerían la ausencia de cualquier historial de enfermedad cerebrovascular, incluyendo ictus o AIT, tal como se documenta en los historiales médicos y se confirma mediante una entrevista estructurada. Los controles se emparejaron individualmente según la edad (±3 años) y el sexo en una proporción de 1:2. Cuando no era posible emparejarse con individuos, se utilizó la comparación de frecuencias para asegurar distribuciones comparables de edad y sexo entre grupos. En tales casos, los factores de coincidencia se incluyeron explícitamente como covariables en modelos de regresión logística condicional o incondicional para controlar la confusión residual.
Investigaciones previas han documentado problemas generalizados de tamaño de muestra inadecuado y EPV insuficiente en estudios epidemiológicos que emplean regresión logística25. Para abordar estas limitaciones, se aplicó la regla general de Peduzzi, que recomienda un EPV mínimo de 10, con directrices contemporáneas que sugirían un EPV ≥ 15 para modelos que incorporan términos de interacción. El modelo analítico principal se especificó a priori para incluir aproximadamente 12 parámetros, que comprenden variables categóricas de exposición como el estado de tabaquismo y el consumo de alcohol, factores de confusión predefinidos como la edad con estrias, índice de masa corporal (IMC), presión arterial sistólica (SBP) con estrias, diabetes, dislipidemia, uso de medicación, función renal y homocisteína, así como un término principal de interacción entre hipertensión y tabaquismo actual.
Las categorías por año de manada y las categorías de estado de fumador no se incluyeron simultáneamente en el modelo principal para evitar la colinealidad; en su lugar, estos se examinaron en modelos separados. La inclusión simultánea del diagnóstico de hipertensión y la spline de SBP se justificó porque la variable binaria hipertensión captura el estado de tratamiento, mientras que la spline SBP modela la relación continua y potencialmente no lineal entre la presión arterial medida y el riesgo de ictus. La evaluación del factor de inflación de varianza (VIF) confirmó una colinealidad aceptable (VIF < 3,5 para ambas variables). Aplicando el umbral conservador de la EPV ≥ 15, se calculó el recuento mínimo requerido de 180.
El tamaño de muestra objetivo se estableció en ≥300 casos con ≥600 controles emparejados. Este tamaño de muestra también proporcionó suficiente potencia estadística para detectar los principales efectos e interacciones clave. Utilizando el método Hsieh26 para diseños caso-control emparejados, se realizaron cálculos formales de potencia para la exposición primaria al tabaquismo, asumiendo una prevalencia de exposición de control del 30% para el tabaquismo actual, una razón de probabilidades (OR) anticipada de 1,6, α = 0,05 (bilateral), una relación de emparejamiento 1:2 y una potencia objetivo del 90%.
3. Variables y mediciones
El resultado principal fue la aparición de un primer ictus isquémico (sí/no). La evaluación del caso requirió la evaluación dual por neurólogos basada en la presentación clínica y la neuroimagen confirmatoria. El momento del ictus se definió como la fecha de inicio de los síntomas o, cuando no estaba disponible, la fecha de la primera evaluación médica que documentara déficits neurológicos agudos.
Las variables de exposición incluían el tabaquismo y el consumo de alcohol. El comportamiento de fumar se clasificaba como nunca fumador, exfumador o fumador actual. Nunca fumar se definía como el consumo de por vida de menos de 100 cigarrillos, el consumo anterior como cesación al menos 6 meses antes del índice o fecha de referencia, y el tabaquismo actual como fumador activo dentro de los 6 meses posteriores al índice o fecha de referencia. La intensidad del tabaquismo se cuantificó como años de paquete, calculados como (media de cigarrillos al día ÷ 20) × años de tabaquismo. Se utilizaron categorías ordinales (<10, 10–20, >20 años-paquete) para los análisis dosis-respuesta.
El consumo de alcohol se estandarizó a gramos de etanol puro por semana (g/semana), basándose en supuestos estándar de contenido de etanol para cerveza (5%), vino (12%) y licores (40%). Una bebida estándar se definía como aproximadamente 10 g de etanol. Los niveles de consumo se clasificaron como nulos (0 g/semana), ligeros a moderados (1–100 g/semana) y abundantes (>100 g/semana).
Todos los datos de exposición se recogieron mediante entrevistas estructuradas complementadas con la abstracción de historiales médicos. En los casos, las exposiciones reflejaron patrones habituales en el año anterior al inicio del ictus; Para los controles, las exposiciones correspondían al periodo previo al examen médico o a la visita a la clínica. Cuando era necesario, se realizaban entrevistas telefónicas de seguimiento con pacientes o con proxies.
La Figura 1 presenta un gráfico acíclico dirigido que ilustra las relaciones hipotetizadas entre exposiciones, factores de confusión y resultados, que informaron la selección de covariables. El conjunto de covariables predefinidas incluía edad, sexo, IMC, SBP, diabetes mellitus, dislipidemia, uso de medicación, perfil lipídico (LDL-C, HDL-C), función renal (eGFR), homocisteína, fibrilación auricular y antecedentes familiares. Las variables se codificaron de forma consistente: 1 indicó presencia o elevación, y 0 indicó ausencia o niveles normales. La Tabla 1 proporciona definiciones detalladas y especificaciones de medición para las variables.
Figura 1: Grafo acíclico dirigido (DAG). Este diagrama muestra las relaciones predefinidas entre el tabaquismo, el consumo de alcohol, los factores de riesgo cardiovasculares tradicionales, los factores de confusión medidos y el ictus isquémico. Las flechas dirigidas denotan la estructura analítica asumida utilizada para identificar el conjunto mínimo de ajuste suficiente con el algoritmo de dagitidad. Por favor, haz clic aquí para ver una versión ampliada de esta figura.
| Variable | Definición y medición | Codificación | Notas |
| Ictus isquémico | Primera vez, confirmada por imagen | 1/0 | Resultado de las primarias |
| Estado de fumador | Nunca/Anterior/Actual | 0/1/2 | También años de manada récord |
| Años de manada | (Cigarrillos al día ÷ 20) × años | Continuo | Modelado RCS |
| Alcohol (g/semana) | Gramos de etanol puro por semana | Continuo | Categorías: 0, 1-100, >100 |
| PA sistólica | mmHg | Continuo | Modelado RCS |
| Hipertensión | TA ≥140/90 o medicación | 1/0 | Binario |
| Diabetes | Diagnóstico o medicación | 1/0 | Binario |
| Dislipidemia | Diagnóstico o medicación | 1/0 | Binario |
| LDL-C | mmol/L | Continuo | Más alto = peor |
| HDL-C | mmol/L | Continuo | Más bajo = peor |
| eGFR | CKD-EPI, mL/min/1,73 m² | Continuo | Más bajo = peor |
| Homocisteína | μmol/L | Continuo | Más alto = peor |
| Uso de estatinas | Historial de medicación | 1/0 | Binario |
| Uso antihipertensivo | Historial de medicación | 1/0 | Binario |
| HTN × Fumar | Término producto | -- | Interacción primaria |
| Tensión arterial, presión arterial; CKD-EPI, Colaboración en Epidemiología de Enfermedades Renales Crónicas; HDL-C, colesterol lipoproteico de alta densidad; HTN, hipertensión; LDL-C, colesterol lipoproteico de baja densidad; RCS, estrias cúbicas restringidas | |||
| (Uniforme 1=Presente/Alto, 0=Ausente/Bajo) | |||
Tabla 1: Diccionario de codificación variable (Uniforme 1=Presente/Alto, 0=Ausente/Bajo). Esta tabla define el marco de codificación utilizado para todas las variables binarias, categóricas y continuas, y documenta las reglas de medición armonizadas aplicadas durante la abstracción de datos.
4. Fuentes de datos, limpieza y manejo de datos faltantes
Para minimizar errores de transcripción, dos investigadores independientes realizaron abstracción paralela de datos para todos los casos y una muestra aleatoria del 10% de controles, resolviendo las discrepancias mediante adjudicación de terceros. El aseguramiento de la calidad de los datos incluía comprobaciones de rango para valores poco plausibles, comprobaciones de consistencia lógica y resolución de registros duplicados. La fiabilidad entre evaluadores se evaluó utilizando coeficientes de correlación intraclase para variables continuas y estadísticas kappa de Cohen para variables categóricas, con todos los valores superiores a 0,85.
Los datos faltantes se abordaron mediante imputación múltiple mediante ecuaciones encadenadas (MICE). Se utilizó emparejamiento predictivo de medias para variables continuas, regresión logística para variables binarias y regresión logística multinomial u ordinal para variables categóricas según corresponda. Se generaron veinte conjuntos de datos imputados para mejorar la precisión de estimación. El modelo de imputación incluyó todas las variables de análisis, variables auxiliares relacionadas con la ausencia y el resultado. Las variables derivadas, incluidos los términos de interacción, se imputaban pasivamente para mantener la consistencia.
5. Análisis estadístico
Se evaluaron la bonura del ajuste del modelo y el rendimiento predictivo utilizando múltiples métricas. La multicolinealidad se evaluó utilizando factores de inflación de varianza (VIFs), con el VIF >10 indicando multicolinealidad problemática que requiere remediación mediante reducción variable o penalización de crestas. La discriminación se cuantificó utilizando el área bajo la curva (AUC). Cabe señalar que, al tratarse de un estudio caso-control emparejado, los riesgos absolutos no podían estimarse directamente, y el AUC se derivó de un modelo de regresión logística incondicional que incluía edad, sexo y todas las covariables preespecificadas como una evaluación secundaria de la capacidad discriminatoria en lugar de una afirmación de calibración a nivel poblacional. La puntuación Brier reportada refleja la diferencia cuadrática media entre las probabilidades predichas y el estado caso-control observado dentro de la muestra analítica y se presenta como una medida relativa del rendimiento del modelo en lugar de una métrica calibrada a nivel poblacional, dado que la proporción 1:2 casos-control no refleja la prevalencia real de la enfermedad. El análisis de la curva de decisión se realizó como evaluación secundaria; Las métricas numéricas y los rangos umbral se indican en el texto.
En cuanto a las medidas de interacción aditiva (RERI, AP, S), se reconoce que estas métricas se definen formalmente en términos de riesgos o riesgos relativos (RR). En el presente diseño caso-control emparejado, las razones de probabilidades (OR) estimadas a partir de la regresión logística condicional sirven como aproximaciones a las RR bajo la suposición de enfermedad rara. Según los datos poblacionales de origen (3.847 casos cerebrovasculares potenciales evaluados de una población clínica más amplia junto con 18.456 controles elegibles), la prevalencia bruta de ictus en este entorno institucional fue aproximadamente del 17%–18%. Aunque esto supera el umbral convencional para la suposición de enfermedad rara, trabajos metodológicos recientes han demostrado que las medidas de interacción aditiva derivadas de los OR siguen siendo informativas y direccionalmente consistentes con las basadas en RR incluso cuando la prevalencia de la enfermedad es moderada, aunque la magnitud de RERI puede estar algo sobreestimada17.18. Los OR condicionales del análisis emparejado se utilizaron para calcular RERI, AP y S, con intervalos de confianza bootstrappeados (1.000 replicados) para proporcionar una inferencia válida. Estos resultados deben interpretarse como medidas aproximadas de la fuerza de la interacción aditiva en lugar de atribuciones exactas de riesgo a nivel poblacional.
Los seis casos emparejados con frecuencia (1,9% del total) se gestionaron incluyendo variables de emparejamiento (edad y sexo) como covariables en el modelo de regresión logística condicional. Un análisis de sensibilidad que excluyó estos seis casos y sus controles emparejados arrojó resultados prácticamente idénticos (datos no mostrados), confirmando que esta ligera desviación respecto a la emparejamiento individual no influyó en las conclusiones.
Se identificaron observaciones influyentes y valores atípicos utilizando estadísticas delta–beta y la distancia de Cook, y se realizaron análisis de sensibilidad excluyendo valores extremos para evaluar los hallazgos. Se realizaron los siguientes análisis de sensibilidad predefinidos: reanálisis usando solo al fumador actual (frente a nunca/exfumador combinado) como exposición binaria; evaluación de asociaciones con subtipos de ictus isquémico clasificados según los criterios TOAST cuando los datos lo permitían; comparación de modelos que utilizan diferentes números y posiciones de nudos spline cúbicos restringidos (RCS) para covariables continuas; análisis de casos completos restringido a individuos con datos completos sobre todas las variables del modelo; eliminación secuencial de observaciones con valores extremos de covariables (más allá del percentil 1 y 99); estratificación por sexo y categorías de edad (<60 y ≥60 años), incluyendo un análisis separado de pacientes jóvenes con ictus (≤55 años); y, si persistía un desequilibrio residual de covariables tras el emparejamiento (diferencia media estandarizada ≥0,10), la inversa de probabilidad de ponderación del tratamiento (IPTW) utilizando puntuaciones de propensión para exposiciones clave como análisis auxiliares.
En cuanto a la estimación de la puntuación de propensión en este diseño caso–control, el modelo de propensión se ajustó para predecir la probabilidad de fumar actualmente (exposición), condicionada a las covariables preexpuestas, en lugar de predecir el estado caso–control; por lo tanto, la proporción de muestreo 1:2 no afecta la validez de la puntuación de propensión (propensity). Todos los análisis se realizaron usando la versión R 4.3.x o posterior (R Foundation for Statistical Computing, Viena, Austria). Los paquetes clave incluían supervivencia (regresión logística condicional), logistf (regresión logística penalizada de Firth), rms (RCS y diagnóstico de modelos), epiR (medidas de interacción aditiva), rate (imputación múltiple), boot (intervalos de confianza bootstrap) y ggplot2 (visualización de datos).
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Resultados
Éxito en la derivación y emparejamiento de muestras
La Figura 2 muestra el diagrama de flujo de participantes tras las directrices de Fortalecimiento de la Notificación de Estudios Observacionales en Epidemiología. De un grupo inicial de 3.847 pacientes con sospecha de eventos cerebrovasculares entre enero de 2018 y junio de 2025, se excluyeron 892 con ictus hemorrágico, 456 con AIT sin infarto, 127 con trombosis venosa cerebral, 1.238 con ictus recu...
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Discusión
Este estudio caso-control, con EPV = 26,0, preregistro, penalización de Firth, imputación múltiple y evaluación de interacción a doble escala, generó varios hallazgos. Primero, se confirmaron asociaciones independientes entre factores de riesgo modificables —tabaquismo actual, consumo excesivo de alcohol, hipertensión y diabetes mellitus— y el primer ictus isquémico, con tamaños de efecto consistentes con la literatura internacional. En segundo lugar, se identificó una interacción sinérg...
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Divulgaciones
Los autores no declaran intereses en competencia. Ningún conflicto de interés financiero o no financiero influyó en el diseño del estudio, la recogida de datos, el análisis, la interpretación o la preparación del manuscrito.
Agradecimientos
Los autores agradecen a los participantes del estudio sus contribuciones. El personal médico y los asistentes de investigación del Hospital General de Hebei son reconocidos por su ayuda en la recopilación de datos y la atención a los pacientes. Este estudio fue apoyado por el Proyecto Especial de Innovación en Salud y Bienestar (Número de Proyecto: 242W7703Z) y el Proyecto de Fondos Centrales para Guiar el Desarrollo Tecnológico Local (Investigación Básica Exploratoria Libre) (Número de Proyecto: 236Z7745G).
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Materiales
| Nombre | Empresa | Número de catálogo | Comentarios |
|---|---|---|---|
| Sistema de imágenes por tomografía computarizada (TC) | Departamento de Radiología del Hospital General de Hebei | N/A | Plataforma clínica de TC utilizada como parte de la evaluación de neuroimágenes de rutina para eventos cerebrovasculares sospechosos. |
| Sistema de registro electrónico de salud (EHR) | Hospital General de Hebei | N/A | Sistema de registro clínico institucional utilizado para recuperar información demográfica, diagnósticos, historia médica, uso de medicamentos y datos de encuentros clínicos de participantes no identificados. |
| Base de datos de examen de salud | Hospital General de Hebei | N/A | Base de datos institucional de examen de salud utilizada como una fuente para la identificación y coincidencia de controles. |
| Sistema de gestión de información de laboratorio (LIMS) | Hospital General de Hebei | N/A | Base de datos de laboratorio institucional utilizada para extraer LDL-C, HDL-C, eGFR, homocisteína y otras variables de laboratorio. |
| Sistema de resonancia magnética (MRI) con imágenes ponderadas en difusión (DWI) | Departamento de Radiología del Hospital General de Hebei | N/A | Plataforma clínica de MRI/DWI utilizada para confirmar infarto cerebral agudo cuando esté disponible. |
| Formulario de abstracción de registro médico | Formulario desarrollado para el estudio, Hospital General de Hebei | N/A | Hoja de abstracción estandarizada utilizada por investigadores independientes para extraer datos de exposición, covariable, medicación y resultados. |
| Microsoft Excel | Microsoft Corporation | Libro de trabajo compatible con Microsoft 365/Excel | Utilizado para organizar datos de origen tabulares y preparar el libro de trabajo de datos suplementarios. |
| Sistema de archivo y comunicación de imágenes (PACS) | Hospital General de Hebei | N/A | Archivo institucional de neuroimágenes utilizado para revisar estudios de TC y MRI/DWI para la confirmación y adjudicación del accidente cerebrovascular isquémico. |
| Paquete R: boot | Autores del paquete R/CRAN | boot | Utilizado para calcular intervalos de confianza bootstrap. |
| Paquete R: dagitty | Proyecto dagitty/CRAN | dagitty | Utilizado para la especificación de grafos acíclicos dirigidos y verificación del conjunto de ajustes. |
| Paquete R: epiR | Autores del paquete R/CRAN | epiR | Utilizado para estimar medidas de interacción aditiva incluyendo RERI, AP e índice de sinergia. |
| Paquete R: ggplot2 | Autores del paquete R/CRAN | ggplot2 | Utilizado para generar figuras estadísticas y visualizaciones. |
| Paquete R: logistf | Autores del paquete R/CRAN | logistf | Utilizado para la regresión logística penalizada de Firth para abordar el sesgo de datos escasos. |
| Paquete R: mice | Autores del paquete R/CRAN | mice | Utilizado para la imputación múltiple por ecuaciones encadenada. |
| Paquete R: rms | Autores del paquete R/CRAN | rms | Utilizado para splines cúbicos restringidos y diagnósticos del modelo. |
| Paquete R: survival | Autores del paquete R/CRAN | survival | Utilizado para la regresión logística condicional en el análisis de casos y controles emparejados. |
| Software estadístico R | Fundación R para Computación Estadística | Versión 4.3.x o posterior | Entorno estadístico principal utilizado para modelado de regresión, imputación, análisis de interacción, bootstrapping, diagnósticos y visualización. |
| Lista de verificación de informes STROBE | Iniciativa STROBE | N/A | Marco de informes utilizado para estructurar el flujo del estudio observacional y los informes del manuscrito. |
| Formulario de entrevista estructurada | Formulario desarrollado para el estudio, Hospital General de Hebei | N/A | Formulario estandarizado utilizado para recopilar o verificar el estado del tabaquismo, las cajetillas-año, la ingesta de alcohol y la información relevante de exposición histórica. |
| Clasificación de subtipos de accidente cerebrovascular isquémico TOAST | Sistema de clasificación del Trial of Org 10172 en el Tratamiento del Accidente Cerebrovascular Agudo | N/A | Sistema de clasificación clínica utilizado por los neurólogos para categorizar los subtipos de accidente cerebrovascular isquémico. |
Referencias
- GBD 2019 Stroke Collaborators. Global, regional, and national burden of stroke and its risk factors, 1990-2019: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2019. Lancet Neurol. 2021;20(10):795-820.
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