Esta revisión evalúa las pruebas de cribado de cáncer colorrectal basadas en heces y en sangre, y explica cómo el rendimiento de las pruebas, el cumplimiento, la capacidad de seguimiento y la equidad deben orientar su implementación.
Artículo de revisión
Tamizaje no invasivo del cáncer colorrectal mediante pruebas basadas en heces y sangre: evidencia, viabilidad y consideraciones de equidad
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Resumen
Resumen
El cáncer colorrectal (CCR) sigue siendo una causa importante de incidencia y mortalidad por cáncer en todo el mundo. Dado que la colonoscopia requiere muchos recursos y la participación no es completa, las pruebas de cribado no invasivas son fundamentales para la prevención a nivel poblacional. Esta revisión sintetiza la evidencia reciente sobre la prueba inmunoquímica fecal (FIT), el ADN fecal multi-ómico combinado con FIT (mt-sDNA-FIT), el ARN fecal multi-ómico combinado con FIT (mt-sRNA-FIT) y los ensayos basados en sangre, haciendo hincapié en el cribado de individuos asintomáticos con riesgo promedio, la distinción entre la detección de cáncer y la detección de lesiones precancerosas avanzadas, y los requisitos operativos necesarios para traducir el rendimiento de las pruebas en beneficios para la salud pública. La FIT sigue siendo la opción más escalable como prueba de primera línea en muchos programas, ya que es económica, repetible y cuenta con respaldo de evidencia procedente de programas organizados de cribado. Su rendimiento depende del umbral de hemoglobina, la toma y manejo de muestras, la biología de la lesión, la adherencia repetida y la realización de colonoscopia tras un resultado positivo. Los ensayos moleculares en heces generalmente mejoran la sensibilidad con una sola aplicación para detectar CCR y lesiones precancerosas avanzadas, pero reducen la especificidad, aumentan los costos y generan mayor demanda de colonoscopias. Los ensayos basados en sangre podrían mejorar la aceptabilidad entre las personas que rechazan las pruebas en heces o la colonoscopia; sin embargo, la evidencia actual indica una menor detección de lesiones precancerosas avanzadas, lo que limita su valor preventivo cuando se utilizan como sustitutos directos de las estrategias basadas en heces. Las barreras de implementación ocurren en todo el proceso de cribado, incluyendo la invitación, el acceso a la prueba, la devolución de muestras, el procesamiento en laboratorio, la comunicación de resultados, la colonoscopia diagnóstica, la patología, el acceso al tratamiento y el seguimiento mediante registros. Los avances futuros deben priorizar el cribado adaptado al riesgo, biomarcadores moleculares y multi-ómicos validados, el triaje asistido por inteligencia artificial y el diseño equitativo de programas. La estrategia más defendible no es la adopción universal de una sola prueba, sino un enfoque estratificado según los recursos, que asocie el método de cribado al riesgo poblacional, la aceptabilidad para el paciente y la capacidad del sistema.
Introducción
El cáncer colorrectal (CCR) es uno de los cánceres principales más prevenibles, ya que muchos casos se desarrollan a través de una secuencia adenoma-carcinoma o neoplasia serrada detectable durante varios años. Las estimaciones mundiales de vigilancia del cáncer indican que en 2022 ocurrieron más de 1,9 millones de nuevos casos de CCR y más de 900.000 muertes por CCR, situando al CCR entre las principales causas de morbilidad y mortalidad relacionadas con el cáncer en todo el mundo1. Las proyecciones sugieren que la carga absoluta continuará aumentando debido al crecimiento poblacional, al envejecimiento de la población, a cambios en el estilo de vida, a la obesidad, a la exposición dietética y al acceso desigual a servicios preventivos1,2. Estas tendencias son particularmente importantes para los sistemas de salud con capacidad limitada de endoscopia, atención primaria fragmentada o baja participación en programas organizados de cribado.
La detección tiene valor clínico solo cuando funciona como una vía completa. Una prueba debe identificar a personas con CCR o lesiones precursoras clínicamente importantes, comunicar los resultados de manera efectiva y conducir a una colonoscopia diagnóstica oportuna, histopatología, tratamiento y seguimiento longitudinal mediante registros. La colonoscopia sigue siendo el procedimiento diagnóstico y terapéutico definitivo porque puede identificar, biopsiar y extirpar muchas lesiones precursoras. Sin embargo, es invasiva, costosa, depende de personal capacitado y de una preparación intestinal de alta calidad, y es menos aceptable para algunas personas. Por consiguiente, los programas poblacionales dependen cada vez más de pruebas de detección no invasivas basadas en heces o en sangre para aumentar su alcance, especialmente entre adultos de riesgo promedio que no están al día con la detección3,4,5.
Esta revisión se centra principalmente en la detección en poblaciones asintomáticas de riesgo promedio. La triage diagnóstico en pacientes sintomáticos, la vigilancia tras la polipectomía y la detección en condiciones hereditarias o de alto riesgo se discuten únicamente cuando es necesario para aclarar la interpretación. Esta distinción es esencial porque el desempeño de las pruebas y las implicaciones clínicas difieren entre los distintos contextos. Un umbral en la prueba inmunoquímica fecal (FIT) utilizado para priorizar a pacientes sintomáticos para una colonoscopia urgente no puede interpretarse de la misma manera que una estrategia de FIT repetida en un programa organizado de detección asintomática. De forma similar, un ensayo molecular evaluado en una cohorte de riesgo promedio no debe generalizarse a poblaciones de vigilancia a menos que la población de uso previsto haya sido validada por separado3,6,7.
Las tecnologías no invasivas para la detección del CCR han avanzado rápidamente. La prueba inmunoquímica para sangre oculta en heces (FIT) detecta hemoglobina humana en las heces. Las pruebas moleculares en heces combinan la hemoglobina fecal con ADN, ARN, metilación u otras señales asociadas a neoplasias. Los ensayos basados en sangre evalúan el ADN libre circulante, patrones de metilación, características fragmentómicas u otras señales derivadas del tumor. Estas plataformas difieren en sus objetivos biológicos, vulnerabilidades preanalíticas, costo, especificidad, supuestos temporales y efectos sobre la demanda de colonoscopias. Por lo tanto, una comparación científicamente útil debe distinguir la detección del CCR de la detección de lesiones precancerosas avanzadas, y evaluar tanto la precisión diagnóstica como la viabilidad de implementación8,9,10,11,12,13,14,15,16,17.
Revisión y perspectiva
Fuentes de evidencia y enfoque de la revisión
Se realizó una revisión narrativa de la evidencia para resumir la literatura clínicamente relevante sobre pruebas validadas y emergentes de cribado no invasivo del cáncer colorrectal. Se consultaron PubMed, Embase, Scopus, Web of Science, documentos regulatorios, declaraciones clave de guías clínicas y artículos de revisión de alto impacto para identificar literatura publicada principalmente entre 2017 y junio de 2026, aunque se incluyeron estudios anteriores fundamentales cuando establecieron evidencia pivotal sobre el desempeño diagnóstico o proporcionaron contexto para las guías. Los conceptos de búsqueda incluyeron cribado del cáncer colorrectal, prueba inmunoquímica fecal, ADN fecal, ARN fecal, ADN tumoral circulante, SEPT9 metilado, ADN libre de células, cribado basado en sangre, adenoma avanzado, lesión precancerosa avanzada, adherencia, seguimiento con colonoscopia, equidad, rentabilidad, puntuación de riesgo poligénico, microbioma, multi-ómica e inteligencia artificial. Figura 1 resume la vía de cribado y el marco de interpretación utilizados a lo largo de esta revisión. Se proporciona un marco de evidencia específico por modalidad en Tabla 1.
La evidencia fue interpretada según el tipo de estudio, en lugar de agruparla a través de diseños heterogéneos. Los estudios de precisión diagnóstica, las evaluaciones de programas de cribado, los ensayos aleatorizados de invitación al cribado, los modelos de coste-efectividad, los estudios de adherencia, los resúmenes regulatorios y los informes de implementación abordan preguntas diferentes. Los estudios de precisión describen el rendimiento de la prueba frente a la colonoscopia u otro estándar de referencia; los estudios de programas estiman la efectividad en condiciones reales solo cuando se completa la prueba y se realiza la colonoscopia de seguimiento; los modelos económicos dependen en gran medida de suposiciones sobre los intervalos, la adherencia, la perspectiva del pagador y los costos de la colonoscopia. Debido a esta heterogeneidad, el manuscrito evita las estimaciones agrupadas y presenta únicamente resultados representativos de rendimiento cuando están vinculados a la prueba específica, la población y el estándar de referencia5,13,18,19,20,21,22.
Los estudios sobre vías diagnósticas en pacientes sintomáticos no se combinaron con estudios de cribado en personas de riesgo promedio. Las cohortes sintomáticas tienen una probabilidad preprueba más alta, umbrales de derivación diferentes y consecuencias posteriores distintas. Asimismo, los estudios en poblaciones de alto riesgo o de vigilancia se analizaron por separado, ya que la presencia previa de adenomas, enfermedad inflamatoria intestinal, síndromes hereditarios o antecedentes familiares fuertes modifica tanto el riesgo basal como la estrategia aceptable de seguimiento. La interpretación práctica utilizada a lo largo de esta revisión es que el desempeño de una prueba debe vincularse al uso previsto, al intervalo de cribado, a la adherencia y a la capacidad de realizar colonoscopias tras un resultado positivo.
Carga global y contexto de salud pública
La justificación de salud pública para la detección del CCR es más sólida cuando la carga de enfermedad prevenible es alta y cuando la vía de cribado puede implementarse de manera confiable. Las estimaciones del Observatorio Mundial del Cáncer y los informes globales sobre el cáncer muestran una incidencia y mortalidad sustanciales de CCR en diversas regiones, pero la carga por sí sola no determina la mejor prueba de cribado. Un país con alta carga de enfermedad pero capacidad limitada de colonoscopia podría obtener mayores beneficios para la salud pública mediante campañas de alcance con TID de alta adherencia, en lugar de una prueba molecular costosa que genere más resultados positivos de los que el sistema puede evaluar. Por el contrario, en contextos donde la recolección de muestras fecales representa una barrera importante para la participación y la capacidad de colonoscopia es suficiente, ofrecer opciones adicionales validadas podría aumentar la finalización del cribado3,4,5.
La organización del programa es tan importante como la selección de pruebas. Los datos del repositorio global de programas de cribado del cáncer indican que la información sobre estos programas es incompleta en muchos países, particularmente en lo que respecta a indicadores de la ruta de atención, como la cobertura de invitación, la participación, la positividad, el seguimiento diagnóstico y la vinculación al tratamiento23. Estas brechas limitan la capacidad de comparar estrategias de ensayos entre regiones. Por lo tanto, la política de cribado debería basarse en los cuellos de botella de la ruta de atención: identificar a los adultos elegibles, administrar la prueba, devolver o procesar la muestra, comunicar los resultados, garantizar una colonoscopia tras un resultado positivo y hacer un seguimiento de los resultados. Sin estos pasos, incluso pruebas altamente sensibles podrían no reducir la incidencia ni la mortalidad por CCR.
La evidencia aleatorizada y programática refuerza la distinción entre la eficacia de la prueba y la efectividad del programa. El ensayo aleatorizado de cribado del cáncer colorrectal mostró que la invitación a pruebas FIT repetidas logró una mayor participación que la invitación a una colonoscopia única, y fue no inferior en cuanto a la mortalidad por CCR a los 10 años en el análisis de intención-a-cribar, mientras que los hallazgos por protocolo favorecieron la colonoscopia completada5. Datos observacionales procedentes de programas organizados de cribado también asocian los programas basados en FIT con reducciones en la mortalidad por CCR y cambios hacia estadios más tempranos de la enfermedad24,25,26. Estos hallazgos respaldan a la prueba FIT como una estrategia poblacional práctica, al tiempo que enfatizan que la participación repetida y la colonoscopia de seguimiento son indispensables.
Prueba inmunológica fecal
La prueba inmunoquímica para sangre oculta en heces (FIT) es la base de la mayoría de los programas escalables de cribado no invasivo del CCR. Utiliza anticuerpos específicos para la globina humana y, por lo tanto, evita las restricciones dietéticas requeridas por las pruebas antiguas de sangre oculta en heces basadas en guayaco. La FIT es económica, puede enviarse por correo a los participantes, cuantificarse y repetirse anual o bianualmente. Su limitación principal es biológica: el sangrado proveniente de lesiones neoplásicas es intermitente, y los adenomas avanzados pueden sangrar de manera menos constante que los cánceres establecidos. En consecuencia, la FIT generalmente tiene un mejor desempeño para el CCR que para las lesiones precancerosas avanzadas8,9,26.
El rendimiento de la prueba inmunológica para sangre oculta en heces (FIT) varía por varias razones. En primer lugar, los umbrales de positividad determinan el equilibrio entre la sensibilidad y la demanda de colonoscopias. Cutoffs más bajos de hemoglobina fecal detectan más enfermedades, pero aumentan los falsos positivos y requieren más colonoscopias diagnósticas. Umbrales más altos preservan la capacidad de colonoscopia, pero pasan por alto más lesiones. En segundo lugar, la estabilidad y el manejo de la muestra afectan la hemoglobina medida, especialmente cuando hay retrasos en el transporte o cuando las temperaturas son elevadas. En tercer lugar, las estrategias de una muestra y de dos muestras difieren en la positividad y la detección. En cuarto lugar, la localización de la lesión, la etapa, el sexo, la edad, el uso de medicamentos y el riesgo basal influyen en la concentración de hemoglobina fecal y, por lo tanto, en la sensibilidad8,9,10,26.
Analíticamente, la prueba inmunológica para hemoglobina fecal (FIT) depende de la preservación de la globina humana en el tampón de recolección. El retraso en la devolución de la muestra, la exposición al calor, una recolección inadecuada y la heterogeneidad de las heces pueden reducir la hemoglobina medible, mientras que el sangrado gastrointestinal inferior no neoplásico puede contribuir a resultados positivos en la FIT en ausencia de cáncer colorrectal (CCR) o lesiones precancerosas avanzadas. Estas limitaciones explican por qué los umbrales, las instrucciones del kit, los plazos de transporte y el control de calidad del laboratorio son determinantes del rendimiento del cribado, y no meros detalles técnicos8,9.
La distinción entre cribado y triaje sintomático es fundamental. En el cribado de riesgo promedio, la prueba inmunoquímica fecal (FIT) es una intervención poblacional repetida diseñada para reducir la incidencia futura y la mortalidad por cáncer colorrectal (CCR) mediante la detección temprana y la extirpación de lesiones precursoras. En las vías sintomáticas, la FIT es una herramienta de triaje utilizada para priorizar la colonoscopia entre pacientes con síntomas posibles de CCR. Las guías para el uso de la FIT en pacientes sintomáticos definen umbrales específicos y acciones de derivación, pero dichos umbrales no deben trasladarse directamente a programas de cribado en personas asintomáticas7.
La eficacia de la prueba de inmunohemaglutinación fecal (FIT) también depende del comportamiento individual y del diseño del sistema. La realización de pruebas anuales o bienales solo previene la enfermedad cuando las personas completan repetidamente las pruebas y cuando los resultados positivos se confirman mediante una colonoscopia. No realizarse una colonoscopia tras un resultado positivo en la FIT aumenta considerablemente el riesgo de muerte por cáncer colorrectal10. Por lo tanto, los programas efectivos de FIT requieren registros precisos, distribución de kits por correo o en la clínica, instrucciones claras, recordatorios, control de calidad en el laboratorio, notificación rápida de resultados, acompañamiento para los resultados anormales y capacidad suficiente de colonoscopias. En entornos con recursos limitados, puede ser necesario calibrar el umbral de positividad para ajustar la detección a los servicios de endoscopia disponibles y así evitar colapsar el sistema.
La prueba inmunológica para sangre oculta en heces (FIT) sigue siendo atractiva para los recursos bajos y medios porque es comparativamente económica y operativamente flexible. Sin embargo, una prueba de bajo costo aún puede fallar si la vía carece de sistemas postales, infraestructura de laboratorio, recordatorio electrónico, navegación del paciente o colonoscopia asequible. Por lo tanto, la FIT debe considerarse no simplemente como una prueba, sino como un componente del programa cuyo valor depende del cumplimiento repetido y la finalización diagnóstica.
ADN fecal multi-ómico-FIT, ARN fecal multitarget-FIT y otros ensayos moleculares en heces
Los ensayos moleculares en heces intentan mejorar la detección mediante la medición de biomarcadores liberados por células neoplásicas en las heces. La plataforma original mt-sDNA-FIT combinaba hemoglobina fecal con marcadores de metilación del ADN, mutaciones en KRAS y otros componentes del ensayo. En su estudio pivotal de cribado en personas de riesgo promedio, mt-sDNA-FIT logró una sensibilidad mayor que la FIT para el CCR y lesiones precancerosas avanzadas, aunque con una especificidad menor12. Un ensayo mt-sDNA-FIT de nueva generación informó una sensibilidad del 93,9 % para el CCR, una sensibilidad del 43,4 % para lesiones precancerosas avanzadas y una especificidad del 90,6 % para neoplasia avanzada en una gran población de cribado de riesgo promedio; en el mismo estudio, la FIT mostró una sensibilidad menor tanto para el CCR como para lesiones precancerosas avanzadas en el umbral evaluado13.
Los ensayos moleculares multianalito en ARN fecal y FIT representan otra estrategia molecular. En un estudio amplio en personas de riesgo promedio, un ensayo mt-sRNA-FIT informó una alta sensibilidad para el CCR en estadios I-III y una sensibilidad moderada para adenomas avanzados, con una especificidad menor que la de FIT14. Los marcadores basados en ARN podrían reflejar procesos celulares activos y complementar las mediciones de hemoglobina, pero requieren una estabilización, extracción y reproducibilidad del ensayo cuidadosas, así como considerar el flujo de trabajo del laboratorio. Estos requisitos diferencian los ensayos moleculares en heces de las pruebas FIT en el punto de atención o en laboratorios básicos, y afectan su implementación en entornos con recursos limitados.
Para los ensayos basados en ADN y ARN de heces, el desafío analítico no consiste únicamente en la selección de marcadores, sino también en la preservación y recuperación de material derivado del tumor a partir de una muestra heterogénea de heces. El ADN o ARN neoplásico se mezcla con ácidos nucleicos bacterianos, productos digestivos, ADN epitelial no neoplásico y hemoglobina; por lo tanto, la degradación de los marcadores, la excreción heterogénea, la eficiencia variable de extracción y los umbrales algorítmicos pueden influir en la positividad. Los resultados falsos positivos pueden surgir cuando la hemoglobina o las señales moleculares reflejan lesiones no avanzadas, sangrado benigno, cambios inflamatorios, metilación de fondo o variación analítica cercana al punto de corte. El uso reproducible requiere dispositivos estandarizados de recolección, química estabilizadora, protocolos de extracción, clasificadores fijos, control de calidad en el laboratorio y validación externa, en lugar de extrapolaciones de una plataforma a otra12,13,14,15,16,17,21.
El compromiso principal en las pruebas moleculares en heces es que una sensibilidad mejorada no es automáticamente superior a nivel poblacional. Una especificidad más baja aumenta el número de personas derivadas a colonoscopia. En un entorno con muchos recursos, esto puede ser aceptable si el sistema puede proporcionar una evaluación diagnóstica oportuna. En un entorno con capacidad limitada de endoscopia, una especificidad más baja puede retrasar la colonoscopia en las personas con mayor riesgo e incrementar los costos de oportunidad. Por lo tanto, la relación costo-efectividad depende del intervalo de cribado, los supuestos sobre la adherencia, el precio de la prueba, el costo de la colonoscopia, las tasas de complicaciones, la prevalencia, los umbrales de disposición a pagar y la capacidad del sistema de salud para gestionar los resultados positivos18,19,27.
Las pruebas moleculares en heces son más apropiadas cuando los pacientes prefieren pruebas no invasivas, cuando la adherencia a la prueba inmunológica de sangre oculta en heces (FIT) repetida es deficiente, o cuando una mayor sensibilidad en una sola aplicación justifica el costo adicional y la demanda de colonoscopia. Son menos apropiadas como pruebas universales de primera línea cuando los presupuestos son limitados, existen retrasos sustanciales en la realización de colonoscopias o no se dispone de infraestructura de laboratorio. Debido a que las plataformas de ensayo difieren en composición de biomarcadores, kits de recolección, algoritmos, umbrales de positividad y recomendaciones de intervalo, la evidencia debe interpretarse ensayo por ensayo, en lugar de generalizarse a todas las pruebas moleculares en heces12,13,14,21.
Ensayos basados en sangre
Los ensayos de cribado de CCR basados en sangre son atractivos porque la recolección de sangre puede realizarse durante consultas clínicas rutinarias y podría ser más aceptable para las personas que rechazan la recolección de heces o la colonoscopia. Las plataformas actuales evalúan el ADN libre de células, señales de metilación, alteraciones genómicas derivadas del tumor y características fragmentómicas. La promesa para la salud pública es un mayor nivel de participación entre las personas no cribadas; la principal preocupación es si las tasas mejoradas de cumplimiento compensan la menor detección de lesiones precancerosas avanzadas22,28,29,30.
El estudio prospectivo de cribado de cáncer colorrectal en población de riesgo promedio, que evaluó una prueba sanguínea basada en ADN libre de células en una población de cribado de riesgo promedio, reportó una sensibilidad del 83,1 % para el cáncer colorrectal, una especificidad del 89,6 % para neoplasia avanzada y una sensibilidad del 13,2 % para lesiones precancerosas avanzadas22. El resumen ejecutivo de la FDA enfatiza que los resultados positivos requieren colonoscopia y que un resultado negativo en la prueba sanguínea no excluye la presencia de cáncer colorrectal ni de lesiones precancerosas avanzadas28. Estas cifras ilustran la limitación principal: las pruebas sanguíneas actuales pueden detectar muchos cánceres ya establecidos, pero identifican muchas menos lesiones precancerosas removibles que los ensayos moleculares en heces orientados a la prevención o la colonoscopia.
La limitación biológica del cribado basado en sangre es más evidente en las lesiones precancerosas avanzadas. Estas lesiones suelen ser más pequeñas, a menudo permanecen confinadas a la mucosa y pueden liberar cantidades muy reducidas de ADN alterado al plasma en comparación con los cánceres invasivos. Cualquier señal débil derivada de un precursor queda diluida por la abundante cantidad de ADN libre de células no neoplásicas, y los umbrales que preservan la especificidad pueden reducir aún más la sensibilidad para detectar los precursores. Por lo tanto, una sensibilidad aceptable para el cáncer en un ensayo basado en sangre no debe interpretarse como evidencia de un potencial preventivo equivalente, ya que la prevención depende en gran medida de la detección y eliminación de lesiones precancerosas avanzadas antes de la invasión17,22,27,28,31.
El SEPT9 metilado y otros enfoques de metilación en plasma proporcionaron una primera prueba de concepto para la detección de CCR basada en sangre, pero su rendimiento en lesiones precancerosas y su impacto en cribado han sido limitados29,30. Enfoques más recientes basados en sangre podrían mejorar la detección combinando metilación, fragmentación del ADN circulante, marcadores proteicos y clasificadores basados en aprendizaje automático. Sin embargo, la implementación generalizada debe basarse en estudios prospectivos realizados en la población objetivo, datos longitudinales sobre cánceres intervalo, cumplimiento del seguimiento con colonoscopia y análisis de costo-efectividad bajo supuestos realistas de adherencia18,19,31.
Por lo tanto, los ensayos basados en sangre deben considerarse como complementos o alternativas para personas que de otro modo permanecerían sin cribado, en lugar de sustitutos directos de la prueba inmunoquímica fecal para hemoglobina (FIT), la prueba de ADN mitocondrial-fecal más FIT (mt-sDNA-FIT), la prueba de ARN mitocondrial pequeño-fecal más FIT (mt-sRNA-FIT) o la colonoscopia. Su papel más justificable se encuentra en la toma compartida de decisiones, cuando los pacientes rechazan o no completan las opciones preferidas de cribado basadas en heces o los exámenes visuales. Al igual que con las pruebas fecales, un resultado positivo en una prueba de sangre no es diagnóstico; debe desencadenar una colonoscopia para completar el proceso de cribado3,4.
Equidad e implementación en todo el camino del cribado
La equidad debe analizarse a lo largo de todo el proceso de cribado, en lugar de describirse únicamente según la categoría de ingresos del país. Pueden surgir barreras durante la identificación de elegibilidad, la invitación, la comunicación adecuada al nivel de alfabetización en salud, la entrega de la prueba, la recolección y devolución de muestras fecales, el acceso a la flebotomía, el procesamiento en laboratorio, la notificación de resultados, la colonoscopia de seguimiento, la anatomía patológica, el tratamiento y la vigilancia. Cada barrera requiere soluciones diferentes. Una cobertura baja de invitaciones puede requerir registros y actividades de alcance en atención primaria. Una baja devolución de muestras puede requerir kits simplificados, recordatorios, trabajadores comunitarios de salud o acompañamiento. Una baja realización de colonoscopias puede requerir apoyo en el transporte, asistencia en la programación, cobertura de seguros y planificación de capacidad10,23,32,33,34,35,36. Tabla 2 resume las barreras del proceso, los tipos de evidencia que las respaldan y las implicaciones prácticas para la selección de pruebas.
Las recomendaciones a nivel regional y de recursos deben seguir al diagnóstico de cuellos de botella. Cuando la capacidad de colonoscopia es el factor limitante, estrategias de alta especificidad, la calibración del umbral de la prueba inmunológica fecal para sangre oculta (FIT) y la estratificación de riesgo pueden ser más importantes que maximizar la sensibilidad de una sola prueba. Cuando la participación es el factor limitante, ofrecer pruebas más aceptables, realizar envíos por correo, mensajes adaptados culturalmente y acompañamiento pueden generar mayores beneficios que cambiar únicamente el ensayo. Cuando la capacidad del laboratorio es el factor limitante, la FIT puede ser más factible que los ensayos moleculares en heces o en sangre. Cuando el acceso al tratamiento es limitado, la expansión del cribado debe coordinarse con la capacidad en oncología, cirugía, anatomía patológica y cuidados paliativos.
Estudios recientes sobre implementación ilustran la heterogeneidad de las barreras. Las poblaciones rurales y los adultos jóvenes pueden tener una menor realización de la prueba inmunológica para sangre oculta en heces (FIT) a menos que los programas simplifiquen la distribución y devolución32. Estudios positivos para FIT y basados en la población de Bahrein, Hainan y Taiwán muestran además que las características demográficas, la concentración de hemoglobina fecal, la historia de cribado y la organización del programa influyen en la positividad, el seguimiento y la detección33,34,35. Durante interrupciones en el sistema de salud, como la pandemia de COVID-19, la realización de colonoscopia diagnóstica tras una prueba no invasiva positiva puede disminuir, amenazando la eficacia del cribado incluso cuando el acceso a la prueba sigue disponible36.
La selección del ensayo también debe considerar la asequibilidad y el costo de oportunidad. Una prueba de alto costo puede ser clínicamente atractiva para pacientes seleccionados, pero puede reducir la cobertura total si consume recursos que de otra manera podrían financiar una mayor difusión de la prueba inmunológica para sangre oculta en heces (FIT), la capacidad de colonoscopia o la navegación. En contraste, una prueba de menor costo puede ser insuficiente si la participación sigue siendo baja. Por lo tanto, la pregunta clave sobre equidad no es qué prueba tiene la mayor sensibilidad en una sola aplicación, sino qué vía produce el mayor número de episodios de cribado completados, oportunos y equitativos por recurso disponible.
Es probable que en el futuro la detección del cáncer colorrectal se vuelva más adaptada al riesgo. La detección adaptada al riesgo puede combinar la edad, el sexo, los antecedentes familiares, la historia previa de cribado, factores del estilo de vida, la concentración de hemoglobina en heces, las comorbilidades y las puntuaciones de riesgo poligénico (PRS) para determinar la edad de inicio del cribado, el intervalo, la modalidad de la prueba y el umbral de derivación. Las PRS han demostrado tener potencial para identificar individuos cuyo riesgo de cáncer colorrectal difiere sustancialmente de los promedios basados en la edad en la población general, pero su implementación requiere calibración entre grupos de ascendencia, comunicación transparente, salvaguardias de privacidad y evidencia de que la estratificación del riesgo mejora los resultados en lugar de ampliar las desigualdades37,38,39.
Los enfoques del microbioma y multi-ómicos podrían mejorar la detección no invasiva mediante la integración de especies microbianas, metabolitos microbianos, marcadores de metilación derivados del hospedador, transcritos de ARN, proteínas y hemoglobina fecal. Los cambios en el microbioma asociados al CCR son detectables en heces y podrían ayudar a distinguir adenomas o cánceres tempranos de hallazgos normales en colonoscopia, pero la reproducibilidad a través de la dieta, la geografía, la exposición a antibióticos, el procesamiento de muestras y los protocolos de secuenciación sigue siendo un desafío importante37,40,41. Los algoritmos multi-ómicos deben evaluarse en comparación con puntos finales clínicamente relevantes, especialmente lesiones precancerosas avanzadas y cánceres de intervalo, y no solo con cánceres establecidos.
La inteligencia artificial puede contribuir en varios puntos del proceso. Los modelos de predicción podrían priorizar la divulgación, identificar personas que probablemente no devolverán los kits, personalizar recordatorios, interpretar puntuaciones de riesgo multivariables o ayudar en la garantía de calidad de la colonoscopia. Trabajos iniciales que utilizan datos rutinarios de recuentos sanguíneos y aprendizaje automático sugieren que la estratificación de riesgo podría detectar algunos casos de CCR, pero dichos modelos no sustituyen a las pruebas de cribado validadas y requieren validación externa prospectiva antes de su implementación en programas37,42. Las herramientas de IA deben evaluarse en cuanto a calibración, sesgo, explicabilidad, utilidad clínica y efectos sobre la finalización del cribado, y no solo en función de métricas de discriminación.
Las brechas de evidencia más importantes son longitudinales y orientadas a la implementación. Las nuevas pruebas deberían informar no solo la sensibilidad y especificidad transversales, sino también la adherencia en rondas repetidas, las tasas de cáncer intervalo, la detección de lesiones precancerosas avanzadas, la demanda de colonoscopia, la carga de falsos positivos, los resultados de falsos negativos, la aceptabilidad para el paciente, el costo, los efectos sobre la equidad y la factibilidad en entornos con recursos limitados. Los estudios de efectividad comparativa deberían modelar una adherencia realista, ya que una prueba moderadamente sensible que muchas personas realicen podría superar a una prueba más sensible con baja aceptación. La aprobación regulatoria y la disponibilidad en el mercado no constituyen evidencia suficiente de beneficio a nivel poblacional.
Conclusiones
La detección no invasiva del CCR debe evaluarse mediante el desempeño biológico y la viabilidad del proceso. La prueba inmunológica de sangre oculta en heces (FIT) sigue siendo la opción más escalable en muchos programas organizados porque es económica, repetible y cuenta con evidencia que vincula la participación en el programa con una menor mortalidad por CCR. Las pruebas moleculares en heces mejoran la detección con una sola aplicación de CCR y lesiones precancerosas avanzadas, pero su menor especificidad, mayor costo y mayor demanda de colonoscopias deben sopesarse frente a los recursos locales. Las pruebas basadas en sangre podrían ampliar la participación entre individuos que rechazan la prueba en heces o la colonoscopia, pero los ensayos actuales tienen sensibilidad limitada para lesiones precancerosas avanzadas y deben considerarse como complementos o alternativas para personas que de otro modo no se someterían a la detección, en lugar de sustitutos directos de estrategias más orientadas a la prevención.
El enfoque de implementación más sólido es una vía estratificada por recursos. Los programas primero deben identificar el cuello de botella predominante: baja cobertura de invitación, pobre cumplimiento de la prueba, procesamiento de laboratorio insuficiente, acceso limitado a colonoscopias, comunicación deficiente de resultados o vinculación inadecuada al tratamiento. Luego, la selección de la prueba debe ajustarse a ese cuello de botella, a la población objetivo y a la capacidad del sistema de salud para completar el seguimiento. Las evidencias futuras deben priorizar vías validadas adaptadas al riesgo, poblaciones diversas, supuestos de costos transparentes y resultados a lo largo de todo el continuum del cribado.
Figura 1: Marco para la implementación del cribado no invasivo del cáncer colorrectal. La figura resume cómo la elegibilidad de la población, la elección de la prueba, el seguimiento tras un resultado positivo, el seguimiento de resultados, el rendimiento biológico, las limitaciones analíticas, la capacidad del sistema y la equidad determinan conjuntamente si el cribado no invasivo produce un beneficio para la salud pública. Haga clic aquí para ver una versión más grande de esta figura.
| Categoría de prueba | Tipo representativo de ensayo | Población o uso previsto | Estándar de referencia o tipo de evidencia | Evidencia de detección de CCR | Evidencia de lesión precancerosa avanzada | Consideraciones sobre especificidad/falsos positivos | Interpretación de implementación | Referencias representativas |
| FIT | Inmunoensayo cuantitativo de hemoglobina fecal | Tamizaje en población asintomática de riesgo promedio; uso repetido anual o bienal | Colonoscopia en estudios de precisión; resultados de programas organizados en estudios poblacionales | Generalmente más fuerte para CCR establecido que para lesiones precursoras; varía según umbral, estadio, localización, sexo, edad y cumplimiento repetido | Limitada y dependiente del umbral; los adenomas avanzados pueden sangrar de forma intermitente | Umbrales más altos reducen la demanda de colonoscopia; umbrales más bajos aumentan la sensibilidad pero también los positivos | Opción escalable de primera línea cuando están disponibles registro, distribución de kits, procesamiento en laboratorio y seguimiento con colonoscopia | (3,4,6,8,9,10,24,25,26) |
| FIT en triaje de sintomáticos | FIT cuantitativo con umbral de derivación | Pacientes con síntomas o signos sugestivos de CCR; no equivalente al tamizaje poblacional | Guías de vía diagnóstica en sintomáticos y evaluación mediante colonoscopia | Útil para priorizar la investigación cuando la probabilidad previa a la prueba difiere de la de las poblaciones de tamizaje | No está diseñado como prueba de prevención independiente | Los umbrales se eligen para triaje y derivación urgente, no para tamizaje poblacional a intervalos | Interpretar por separado del tamizaje en personas de riesgo promedio; no combinar con la precisión del tamizaje asintomático | 7 |
| mt-sDNA-FIT original | Marcadores de ADN fecal más hemoglobina fecal | Adultos de riesgo promedio que prefieren un tamizaje no invasivo basado en heces | Estudio pivotal controlado con colonoscopia en población de riesgo promedio | Sensibilidad para CCR mayor con una sola aplicación que FIT según la evidencia pivotal | Sensibilidad mayor para lesiones precancerosas avanzadas que FIT, aunque aún incompleta | Especificidad menor que FIT incrementa los falsos positivos y las derivaciones a colonoscopia | Útil cuando una mayor sensibilidad y la preferencia del paciente justifican un mayor costo y demanda de colonoscopia | (12,19) |
| mt-sDNA-FIT de nueva generación | Panel actualizado de marcadores de ADN/metilación fecal más FIT | Tamizaje en personas de riesgo promedio; requiere interpretación específica del ensayo | Ensayo controlado con colonoscopia BLUE-C | Sensibilidad para CCR reportada del 93,9 % en la población evaluable | Sensibilidad reportada del 43,4 % para lesiones precancerosas avanzadas | Especificidad para neoplasia avanzada reportada del 90,6 %; los falsos positivos siguen siendo importantes en tamizajes de baja prevalencia | Mejora prometedora frente a FIT en la detección con una sola aplicación, pero el costo, el intervalo y la capacidad de colonoscopia determinan la viabilidad | (4,13,18,20,27) |
| mt-sRNA-FIT | Transcritos de ARN fecal más FIT y variables algorítmicas | Adultos de riesgo promedio; diseñado como tamizaje molecular no invasivo en heces | Estudio pivotal controlado con colonoscopia CRC-PREVENT | Alta sensibilidad para CCR en estadios I-III en el estudio pivotal | Sensibilidad moderada para adenomas avanzados; mayor que FIT en el mismo estudio | Especificidad menor que FIT; requiere estabilización y procesamiento de ARN en laboratorio | Útil como opción emergente de análisis molecular en heces; aún se necesitan datos sobre cumplimiento a largo plazo en rondas repetidas y sobre cánceres a intervalo | (4,14) |
| Ensayo de cfDNA basado en sangre | ADN libre de células, señales de metilación y fragmentómica | Adultos de riesgo promedio que rechazan o no completan las opciones preferidas de heces/visualización | Ensayo ECLIPSE y resúmenes de la FDA/regulatorios | ECLIPSE reportó una sensibilidad del 83 % para CCR | ECLIPSE reportó una sensibilidad del 13 % para lesiones precancerosas avanzadas | Especificidad para neoplasia avanzada reportada del 90 %; los resultados positivos requieren colonoscopia | Puede aumentar la participación entre personas que de otro modo no se tamizarían, pero no debe presentarse como equivalente a las pruebas de heces orientadas a la prevención | (4,22,28) |
| Ensayos de metilación en sangre | SEPT9 metilado y otros paneles de metilación en plasma | Tamizaje oportuno basado en sangre o detección adyuvante | Estudios prospectivos y de validación con poblaciones variables | Puede detectar una proporción de casos establecidos de CCR | Generalmente débil para adenomas avanzados/lesiones precancerosas | Los falsos negativos para lesiones precursoras limitan el impacto preventivo | Mejor considerados como adyuvantes o alternativas cuando se rechazan las pruebas preferidas, a la espera de evidencia más sólida sobre resultados de prevención | (29,30,31) |
| Vías de FIT adaptadas al riesgo | FIT combinado con cuestionario, antecedentes de tamizaje o puntuación de riesgo | Programas poblacionales que necesitan priorizar la capacidad de colonoscopia | Evidencia de cohortes poblacionales y modelos | Puede mejorar la selección de participantes para colonoscopia en comparación con FIT solo en algunos contextos | Potencial de mejorar el rendimiento en neoplasia avanzada cuando se calibra localmente | Depende de la calibración del modelo y de la prevalencia local | Útil donde la colonoscopia es el cuello de botella; requiere validación en diferentes grupos demográficos | (11,38,39) |
| Modelos emergentes de multi-ómica e IA | Microbioma, metabolómica, metilación, fragmentómica, puntuación de riesgo poligénico (PRS) o modelos de riesgo asistidos por IA | Marco futuro para tamizaje y triaje; no sustitutos universales de pruebas validadas | Estudios iniciales de validación, revisiones y cohortes de predicción de riesgo | Potencial para mejorar la estratificación de riesgo o la detección multimodal | Debe evaluarse en comparación con la detección de lesiones precancerosas avanzadas y cánceres a intervalo | Alto riesgo de sobreajuste, sesgo y mala transportabilidad sin validación prospectiva | Debe evaluarse por utilidad clínica, efectos en equidad y cumplimiento del tamizaje, no solo por métricas de discriminación | (15,16,17,37,40,41,42) |
| Abreviaturas: APL, lesión precancerosa avanzada; cfDNA, ADN libre de células; CCR, cáncer colorrectal; FIT, prueba inmunoquímica fecal; mt-sDNA, ADN fecal multianalito; mt-sRNA, ARN fecal multianalito; PRS, puntuación de riesgo poligénico. Los valores son hallazgos representativos específicos del ensayo o del estudio, no estimaciones agrupadas; los números de citación corresponden a la lista de referencias del manuscrito. | ||||||||
Tabla 1: Marco de evidencia para pruebas de cribado no invasivas de cáncer colorrectal basadas en heces y en sangre. La tabla resume la modalidad de la prueba, el blanco del biomarcador, la población objetivo, el estándar de referencia, el resultado principal, datos representativos de desempeño y la interpretación de la implementación. Los valores se extraen de estudios representativos o resúmenes regulatorios y no están agrupados porque la evidencia incluida varía según el ensayo, umbral, intervalo de cribado y población estudiada. Haga clic aquí para descargar esta tabla.
| Paso del camino de cribado | Obstáculo común | Recurso o patrón regional | Evidencia / tipo de datos | Mitigación práctica | Interpretación para la elección de la prueba | Referencias representativas |
| Identificación de elegibilidad | Ausencia de un registro confiable de adultos de riesgo promedio; edad o elegibilidad por riesgo poco clara | Común en sistemas oportunistas o fragmentados | Informes de programas e indicadores tipo CanScreen5 | Crear registros, listas en atención primaria y sistemas de recordatorio | Ninguna prueba individual puede compensar la falta de identificación de personas elegibles | 23 |
| Invitación y divulgación | Bajo nivel de conciencia, barreras lingüísticas, miedo, estigma, bajo riesgo percibido | Poblaciones rurales, desatendidas, adultos jóvenes y minorías | Estudios de implementación e intervenciones comunitarias | Invitaciones adaptadas culturalmente, recordatorios, acompañamiento y trabajadores comunitarios de salud | Las pruebas aceptables deben combinarse con estrategias activas de divulgación, no ofrecerse pasivamente | (32,33) |
| Acceso a la prueba | Costo, cobertura de seguro, acceso a farmacias/consultorios, logística de envío | Ambientes con menos recursos y poblaciones sin seguro | Evidencia de guías y de implementación | Pruebas subvencionadas, kits FIT enviados por correo, distribución en puntos de atención y su integración en la atención primaria | El FIT de bajo costo puede superar a pruebas moleculares más costosas cuando el principal cuello de botella es la cobertura | (3,4,6) |
| Recolección de muestra o extracción de sangre | Aversión a las heces, complejidad del kit, dificultad para seguir instrucciones, retrasos en el transporte | Varía según edad, cultura, nivel de alfabetización y zona rural | Estudios de cumplimiento y requisitos específicos de recolección por prueba | Kits simplificados, instrucciones ilustradas, materiales multilingües y flujos de trabajo asistidos en consultorio | Las pruebas de sangre pueden ayudar a quienes rechazan la recolección de heces, pero tienen menor detección de lesiones precursoras | (14,22,28,32) |
| Devolución y procesamiento de la muestra | Devolución tardía, exposición a altas temperaturas, fiabilidad postal deficiente, limitaciones del laboratorio | Más relevante para pruebas FIT y moleculares en heces en entornos cálidos o remotos | Evidencia preanalítica y de laboratorio | Tampones estabilizadores, ventanas definidas para la devolución, puntos locales de recogida y control de calidad del laboratorio | La estabilidad de la prueba y la infraestructura deben influir en la selección de la prueba | (9,14,21) |
| Comunicación de resultados | Resultados positivos mal comprendidos; notificación tardía; sistemas electrónicos deficientes | Todos los entornos de recursos, especialmente en atención fragmentada | Evidencia de implementación del programa | Informes centralizados, acompañamiento al paciente, alertas electrónicas y explicación clara de resultados anormales | Una prueba no invasiva positiva no constituye cribado completo hasta que se realiza una colonoscopia | (10,23,36) |
| Colonoscopia de seguimiento | Capacidad limitada de endoscopia, tiempos de espera, costos, transporte, miedo al procedimiento | Cuello de botella importante en muchos países de ingresos bajos y medianos y en entornos de altos ingresos con pocos recursos | Estudios de programas y evidencia de cumplimiento de colonoscopia | Acompañamiento, reservas de turnos de colonoscopia para pruebas positivas, calibración de umbrales y planificación de capacidad | Pruebas con menor especificidad pueden saturar los servicios de colonoscopia si la capacidad es limitada | (10,13,22) |
| Vinculación con patología y tratamiento | Servicios insuficientes de patología, cirugía, oncología o vigilancia | Ambientes con infraestructura limitada para el tratamiento del cáncer | Evidencia de salud pública y del sistema sanitario | Coordinar la expansión del cribado con la capacidad diagnóstica y terapéutica | La ampliación del cribado no debe superar la capacidad diagnóstica y terapéutica disponible | (1,2,23) |
| Seguimiento mediante registro | Incapacidad para rastrear participación, positividad, seguimiento, cánceres de intervalo y resultados | Común fuera de programas organizados maduros | CanScreen5 e indicadores de calidad del programa | Registros poblacionales, vinculación de datos y paneles de auditoría | La eficacia del programa no puede demostrarse sin el seguimiento de resultados | 23 |
| Asequibilidad y costo de oportunidad | Los altos costos de las pruebas moleculares pueden reducir la cobertura total de la población | Todos los sistemas con presupuestos limitados | Modelado de costo-efectividad y análisis de políticas | Análisis de impacto presupuestario, modelado de intervalos y caminos estratificados por recursos | Elija el camino que produzca el mayor número de episodios de cribado completos y equitativos por recurso disponible | (18,19,20,27) |
| Interrupción del sistema de salud | Seguimiento de pruebas positivas interrumpido por pandemias u otras perturbaciones en los servicios | Observado durante la COVID-19 y otras interrupciones | Estudios de adherencia en la vida real | Planes de contingencia, seguimiento de retrasos acumulados y priorización de pruebas positivas | Mantener la colonoscopia tras una prueba positiva es esencial para preservar el beneficio del cribado | 36 |
| Abreviaturas: CRC, cáncer colorrectal; FIT, prueba inmunoquímica fecal; LMICs, países de ingresos bajos y medianos. La tabla muestra barreras de implementación respaldadas por evidencia a lo largo del camino del cribado; las filas resumen tipos de evidencia e implicaciones prácticas, no estimaciones agrupadas de aceptación; los números de citación corresponden a la lista de referencias del manuscrito. | ||||||
Tabla 2: Barreras de implementación y evidencia de aceptación en las diferentes vías de cribado. La tabla muestra las barreras desde la invitación hasta la colonoscopia de seguimiento y la vinculación al tratamiento, distingue los datos informados sobre aceptación y adherencia de aquellos entornos en los que los valores no se reportaron de forma consistente, y resume las implicaciones prácticas para la implementación estratificada según los recursos disponibles. Haga clic aquí para descargar esta tabla.
Divulgaciones
Los autores declaran que no tienen intereses en conflicto.
Agradecimientos
Declaración de financiamiento: Este trabajo fue apoyado por la Fundación de Ciencias Naturales de la Provincia de Sichuan (número de concesión 2024NSFSC0718).
Referencias
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