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Protocolo estandarizado para la evaluación cardiometabólica temprana en la enfermedad hepática esteatótica asociada a disfunción metabólica

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DOI:

10.3791/70593

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29 de septiembre de 2026

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1Clinical Research Department, Experimental Metabolism and Clinical Research Laboratory, 2Instituto de Seguridad y Servicios Sociales de los Trabajadores del Estado (ISSSTE), Laboratory of Biochemistry and Experimental Medicine, 3Cardiology Department, Instituto de Seguridad y Servicios Sociales de los Trabajadores del Estado (ISSSTE), 4Facultad de Enfermería y Nutrición, Universidad Autónoma de San Luis Potosí, 5Centro de Investigación en Ciencia Aplicada y Tecnología Avanzada (CICATA), Instituto Politécnico Nacional (IPN)

En este artículo

Resumen

Este protocolo describe un flujo de trabajo estandarizado para la evaluación temprana cardiometabólica en adultos con enfermedad hepática grasa asociada a disfunción metabólica (MASLD), que integra la evaluación de la inflamación dietética, biomarcadores bioquímicos, ecocardiografía y ecografía carotídea, junto con procedimientos estandarizados de adquisición, control de calidad y validación de datos para mejorar la reproducibilidad.

Resumen

La enfermedad hepática grasa asociada a disfunción metabólica (MASLD) se asocia con inflamación crónica de bajo grado y un mayor riesgo de enfermedad cardiovascular. La identificación temprana de alteraciones cardiometabólicas subclínicas sigue siendo un desafío, ya que existen pocos protocolos estandarizados que integren la evaluación inflamatoria de la dieta con imágenes cardiovasculares objetivas. Este protocolo describe un flujo de trabajo reproducible para evaluar la asociación entre el potencial inflamatorio de la dieta y las alteraciones cardiometabólicas tempranas en adultos con MASLD confirmada. Los participantes se reclutan según criterios de elegibilidad estandarizados, y la esteatosis hepática se confirma mediante ultrasonografía. La ingesta dietética se evalúa mediante un cuestionario validado de frecuencia de consumo de alimentos semicuantitativo (FFQ), a partir del cual se calcula el Índice Dietético de Inflamación (DII) utilizando la metodología original basada en la literatura. La evaluación cardiometabólica incluye mediciones antropométricas, análisis bioquímicos en ayunas, cálculo de la relación triglicéridos-colesterol de lipoproteínas de alta densidad (TG/HDL-C) y del Índice Aterogénico del Plasma (AIP), cuantificación mediante ensayo inmunoenzimático (ELISA) de biomarcadores inflamatorios, evaluación ecocardiográfica transtorácica de la función diastólica del ventrículo izquierdo mediante el parámetro E/e′ derivado del Doppler tisular, y ultrasonografía carotídea bilateral para medir el grosor íntima-media carotídeo (CIMT). Se incorporan procedimientos estandarizados de adquisición, puntos de control de calidad predefinidos y pasos de validación de datos para garantizar la consistencia y reproducibilidad metodológica. Los resultados representativos muestran los datos estandarizados generados por el protocolo, incluyendo la clasificación del DII, los perfiles de biomarcadores inflamatorios, los índices ecocardiográficos y las mediciones de CIMT, sin implicar asociaciones biológicas confirmatorias. Este protocolo proporciona un marco metodológico detallado y reproducible para realizar estudios clínicos y traslacionales que investiguen la relación entre la carga inflamatoria de la dieta y las alteraciones cardiometabólicas tempranas en adultos con MASLD.

Introducción

La enfermedad hepática grasa asociada a disfunción metabólica (MASLD) es la enfermedad hepática crónica más prevalente en todo el mundo, afectando aproximadamente a un tercio de la población adulta. Más allá de la lesión hepática progresiva, la MASLD se caracteriza por inflamación crónica de bajo grado, resistencia a la insulina, disfunción endotelial y aterosclerosis acelerada1,2. La enfermedad cardiovascular es una causa principal de morbilidad y mortalidad entre individuos con MASLD, lo que resalta la necesidad de enfoques confiables para identificar alteraciones cardiometabólicas tempranas antes de que se desarrolle una enfermedad cardiovascular clínicamente evidente3,4. El objetivo de este protocolo es proporcionar un flujo de trabajo estandarizado y reproducible para la evaluación integrada de la carga inflamatoria dietética, la inflamación sistémica y la disfunción cardiovascular subclínica temprana en adultos con MASLD. Este protocolo está destinado a estudios clínicos y traslacionales que investiguen el riesgo cardiometabólico temprano anterior a la enfermedad cardiovascular clínicamente significativa en esta población.

Evidencia acumulada indica que la dieta desempeña un papel fundamental en la iniciación y progresión de la EHGMC. Los patrones dietéticos caracterizados por un alto consumo de alimentos ultraprocesados, grasas saturadas, carbohidratos refinados y azúcares añadidos promueven el estrés oxidativo, la disfunción endotelial, la activación inmunitaria y la inflamación sistémica crónica5,6. Por el contrario, los patrones dietéticos ricos en fibra, polifenoles, ácidos grasos omega-3 y micronutrientes antioxidantes atenúan las vías inflamatorias asociadas con la disfunción metabólica y las enfermedades cardiovasculares6,7.

El Índice de Inflamación Dietética (DII) fue desarrollado para estimar el potencial inflamatorio de la ingesta dietética habitual mediante un sistema de puntuación basado en la literatura científica, que considera los efectos de 45 componentes dietéticos sobre biomarcadores inflamatorios, incluyendo la proteína C reactiva (PCR), la interleucina (IL)-1β, IL-4, IL-6, IL-10 y el factor de necrosis tumoral-α (TNF-α)8. Puntuaciones más altas en el DII se han asociado con un aumento de los mediadores inflamatorios circulantes, resistencia a la insulina, síndrome metabólico, diabetes mellitus tipo 2 y enfermedad cardiovascular en diversas poblaciones9,10.

Aunque se ha asociado la IDI con resultados metabólicos adversos, relativamente pocos estudios han integrado la evaluación de la inflamación dietética con imágenes cardiovasculares objetivas para detectar alteraciones cardiovasculares tempranas en individuos con MASLD4,11. Entre las primeras manifestaciones de daño cardiometabólico se incluyen la disfunción diastólica subclínica del ventrículo izquierdo, evaluada mediante la relación E/e′ derivada del Doppler tisular, que refleja una presión elevada de llenado del ventrículo izquierdo y representa una característica temprana de la cardiomiopatía diabética y metabólica12,13, y el grosor íntima-media carotídeo (CIMT), un marcador sustituto validado de aterosclerosis subclínica que predice de forma independiente futuros eventos cardiovasculares14,15.

En comparación con la evaluación cardiometabólica convencional, que se basa principalmente en mediciones antropométricas, pruebas bioquímicas de rutina y factores de riesgo cardiovascular aislados, este protocolo integra la evaluación de la inflamación dietética, el perfilado de biomarcadores inflamatorios, la evaluación ecocardiográfica de la función diastólica y la ecografía carotídea en un único flujo de trabajo estandarizado. Este enfoque integrado permite la evaluación simultánea de la exposición dietética, la inflamación sistémica y la remodelación cardiovascular subclínica mediante técnicas no invasivas ampliamente disponibles en entornos de investigación clínica. Aunque se han propuesto enfoques multimodales para mejorar la caracterización de la disfunción cardiovascular temprana en enfermedades metabólicas, los protocolos estandarizados de implementación siguen siendo limitados.

Para complementar la evaluación convencional del perfil lipídico, este protocolo también incorpora la relación entre triglicéridos y colesterol de lipoproteínas de alta densidad (TG/HDL-C) y el Índice Aterogénico del Plasma (AIP), calculado como log (TG/HDL-C). El AIP refleja el equilibrio entre lipoproteínas aterogénicas y antiaterogénicas y ha surgido como un marcador sustituto de partículas pequeñas y densas de lipoproteínas de baja densidad (LDL), resistencia a la insulina, disfunción endotelial y riesgo cardiovascular residual. Por consiguiente, el AIP proporciona una evaluación más completa de la dislipidemia aterogénica y ha demostrado una buena capacidad discriminatoria para identificar individuos con mayor riesgo cardiovascular, particularmente aquellos con trastornos metabólicos como la MASLD16,17.

Además, este protocolo incorpora un panel de biomarcadores inflamatorios circulantes para caracterizar mejor los mecanismos biológicos que vinculan el potencial inflamatorio de la dieta con la lesión cardiometabólica en la enfermedad por hígado graso asociada al metabolismo (MASLD). Se seleccionaron estos biomarcadores porque desempeñan funciones centrales en el reclutamiento de leucocitos, la activación inmune innata, la señalización proinflamatoria y antiinflamatoria, la disfunción endotelial y la resistencia a la insulina. La evaluación simultánea de estos mediadores proporciona una caracterización más completa de la inflamación sistémica que la proteína C reactiva (CRP) por sí sola, y mejora la comprensión mecanicista de la relación entre la carga inflamatoria dietética y la lesión cardiovascular temprana en la MASLD1,18,19.

Por lo tanto, este protocolo proporciona una metodología estandarizada y reproducible para evaluar la asociación entre el potencial inflamatorio de la dieta y las alteraciones cardiometabólicas tempranas en adultos con MASLD, mediante la integración de la evaluación dietética, el perfilado de biomarcadores inflamatorios, análisis bioquímicos, ecocardiografía y ecografía carotídea. Al incorporar procedimientos estandarizados de medición y puntos de control de calidad predefinidos, este flujo de trabajo está diseñado para facilitar la reproductibilidad entre investigadores y sitios de estudio, al tiempo que apoya la investigación clínica y traslacional sobre el riesgo cardiometabólico temprano en MASLD.

Protocolo

El protocolo del estudio fue aprobado por los Comités Institucionales de Investigación y Ética en Investigación del Centro Médico Nacional «20 de Noviembre», Instituto de Seguridad y Servicios Sociales de los Trabajadores del Estado (ISSSTE), Ciudad de México, México (ID de aprobación: 04-118-2025). Realice todos los procedimientos de acuerdo con la Declaración de Helsinki y las regulaciones nacionales aplicables que rigen la investigación con participantes humanos. Obtenga consentimiento informado por escrito de todos los participantes antes del reclutamiento. Proteja la confidencialidad de los participantes utilizando identificadores codificados del estudio para todos los datos clínicos, de laboratorio, dietéticos y de imágenes.

1. Reclutamiento de participantes y evaluación de elegibilidad

  1. Reclutar participantes
    1. Reclutar adultos de 18 años o más con enfermedad hepática grasa asociada a disfunción metabólica (MASLD, por sus siglas en inglés) sospechada entre 2025 y 2026.
    2. Explicar los objetivos del estudio, los procedimientos, los posibles riesgos y las medidas de confidencialidad antes del reclutamiento.
    3. Obtener el consentimiento informado por escrito de cada participante antes de realizar cualquier procedimiento del estudio.
  2. Confirmar MASLD
    1. Realizar ecografía abdominal siguiendo procedimientos institucionales estandarizados.
    2. Confirmar la esteatosis hepática identificando un aumento de la ecogenicidad hepática en comparación con la corteza renal junto con atenuación acústica posterior.
    3. Diagnosticar MASLD confirmando la esteatosis hepática y la presencia de al menos un factor de riesgo cardiometabólico según los criterios de consenso actuales.
      NOTA: Realizar todos los exámenes ecográficos utilizando el mismo protocolo de adquisición y, siempre que sea posible, el mismo radiólogo experimentado para minimizar la variabilidad dependiente del operador.
  3. Evaluar elegibilidad
    1. Incluir participantes que cumplan con todos los criterios de elegibilidad predefinidos y que hayan proporcionado consentimiento informado por escrito.
    2. Excluir participantes con consumo significativo de alcohol.
    3. Excluir participantes con hepatitis viral (VHB o VHC), enfermedad hepática autoinmune, lesión hepática inducida por fármacos, enfermedades hepáticas hereditarias, embarazo, neoplasia activa, insuficiencia cardíaca descompensada u otras enfermedades hepáticas crónicas que puedan interferir con la evaluación cardiometabólica.
      NOTA: Proteger la confidencialidad de los participantes asignando un identificador codificado del estudio a cada participante, eliminando nombres, números de historial clínico y otros identificadores personales de las bases de datos de investigación, y almacenando las imágenes ecocardiográficas y de ultrasonido carotídeo en una base de datos institucional segura.

2. Cuestionario de frecuencia alimentaria

  1. Seleccionar el instrumento de evaluación dietética
    1. Seleccionar un cuestionario de frecuencia de consumo de alimentos (FFQ) semicuantitativo validado, apropiado para la población del estudio.
      NOTA: Utilizar FFQ previamente validados frente a recordatorios dietéticos de 24 horas repetidos o registros dietéticos. En este protocolo, se utilizó el FFQ semicuantitativo de 140 ítems de la ENSANUT para evaluar la ingesta habitual durante los 7 días previos20,21.
  2. Preparar la evaluación dietética
    1. Capacitar a todos los entrevistadores utilizando instrucciones escritas estandarizadas antes del reclutamiento de los participantes.
    2. Estandarizar entre todos los entrevistadores la administración del cuestionario, la estimación del tamaño de las porciones, la interpretación de las respuestas y el registro de los datos.
  3. Aplicar el FFQ
    1. Realizar el FFQ durante una entrevista cara a cara.
    2. Indicar a los participantes que informen sobre su ingesta habitual de alimentos y bebidas durante el período de referencia especificado por el FFQ.
    3. Incluir los alimentos consumidos tanto entre semana como durante los fines de semana.
    4. Excluir los cambios dietéticos temporales asociados a enfermedades agudas, hospitalización o intervenciones terapéuticas a corto plazo.
  4. Registrar la ingesta dietética
    1. Registrar el consumo de alimentos utilizando las categorías de frecuencia predeterminadas del FFQ.
    2. Estimar los tamaños de las porciones mediante utensilios domésticos estandarizados, modelos de alimentos, fotografías o guías de porciones de referencia.
    3. Aclarar los alimentos desconocidos, los tamaños de las porciones o las categorías de frecuencia sin influir en las respuestas del participante.
      NOTA: Verificar la calidad de los datos revisando cada FFQ completado inmediatamente después de la entrevista. Identificar respuestas faltantes o inconsistentes y resolver las discrepancias directamente con el participante antes de ingresar los datos en la base de datos del estudio.
  5. Calcular la ingesta dietética diaria
    1. Convertir las frecuencias de consumo reportadas en ingesta promedio diaria (porciones/día).
    2. Convertir los tamaños de las porciones en gramos o mililitros por día según lo indicado en el manual del FFQ.
    3. Calcular la ingesta diaria de nutrientes utilizando la base de datos de composición de alimentos adecuada y el software de análisis nutricional.
    4. Aplicar el mismo procedimiento de cálculo de nutrientes a todos los participantes.
      PUNTO DE PAUSA: Almacenar de forma segura los FFQ completados tras la verificación de calidad y procesarlos posteriormente para el análisis de nutrientes y el cálculo del Índice Dietético de Inflamación (DII).

3. Estimación del índice dietético de inflamación

NOTA: El Índice Dietético de Inflamación (DII) es un algoritmo basado en la literatura que estima el potencial inflamatorio de la ingesta dietética habitual a partir de datos recopilados mediante un instrumento validado de evaluación dietética8.

  1. Preparar los datos de ingesta dietética
    1. Convertir todas las respuestas del CDF en ingestas diarias de nutrientes utilizando una base de datos estandarizada de composición de alimentos y software de análisis nutricional.
    2. Aplicar el mismo procedimiento de cálculo de nutrientes a todos los participantes.
  2. Seleccionar los componentes dietéticos
    1. Identificar los componentes dietéticos disponibles para el cálculo del IDI.
    2. Calcular el IDI utilizando únicamente los componentes dietéticos captados de forma confiable por el CDF y la base de datos de composición de alimentos seleccionados.
    3. Aplicar el mismo conjunto de componentes dietéticos a todos los participantes.
      NOTA: No asignar un valor de cero a los componentes dietéticos que no fueron medidos.
  3. Calcular las puntuaciones estandarizadas
    1. Comparar la ingesta de cada componente dietético con la media y desviación estándar de referencia global correspondientes descritas en la metodología original del IDI8.
    2. Calcular la puntuación estandarizada utilizando la siguiente ecuación:
    3. Puntuación estandarizada = (Ingesta del participante − Media de referencia global) ÷ Desviación estándar de referencia global
  4. Calcular los percentiles centrados
    1. Convertir cada puntuación estandarizada en un percentil centrado según la metodología original del IDI.
    2. Calcular el percentil centrado utilizando la siguiente ecuación:
    3. Percentil centrado = (Percentil × 2) − 1
  5. Calcular las puntuaciones del IDI por componente
    1. Multiplicar el percentil centrado por la puntuación del efecto inflamatorio asignada a cada componente dietético en la base de datos original del IDI8.
    2. Repetir el cálculo para todos los componentes dietéticos disponibles.
    3. Puntuación del IDI por componente = Percentil centrado × Puntuación del efecto inflamatorio
  6. Calcular el Índice Dietético Inflamatorio total
    1. Sumar las puntuaciones del IDI por componente para obtener la puntuación total del IDI para cada participante.
    2. Interpretar los valores negativos como un patrón dietético más antiinflamatorio.
    3. Interpretar los valores positivos como un patrón dietético más proinflamatorio.
  7. Clasificar a los participantes
    1. Ordenar a los participantes según sus puntuaciones del IDI.
    2. Dividir a los participantes en cuartiles según la distribución en la población del estudio.
  8. Realizar el control de calidad
    1. Utilizar el mismo CDF, base de datos de composición de alimentos, software de análisis nutricional y método de cálculo del IDI para todos los participantes.
    2. Revisar todos los registros dietéticos en busca de información faltante, ingesta energética implausible y errores de entrada de datos antes del análisis.
    3. Recalcular de forma independiente el IDI para una muestra aleatoria de participantes para verificar la precisión del cálculo.
    4. Documentar todos los componentes dietéticos incluidos en el cálculo del IDI y reportar aquellos componentes que no estuvieron disponibles.

4. Evaluación de la DMH

  1. Confirmar la esteatosis hepática según lo indicado en 1.2.2.
    NOTA: Siempre que sea posible, debe ser el mismo radiólogo experimentado quien realice todos los exámenes utilizando parámetros de adquisición idénticos para minimizar la variabilidad dependiente del operador.
  2. Evaluar el consumo de alcohol
    1. Evaluar el consumo de alcohol mediante una entrevista clínica estandarizada.
    2. Excluir a los participantes cuya ingesta de alcohol supere los umbrales diagnósticos actuales para la enfermedad por hígado graso metabólico (MASLD).
  3. Excluir causas secundarias de esteatosis hepática
    1. Excluir a los participantes con hepatitis viral crónica (VHB o VHC).
    2. Excluir a los participantes con enfermedad hepática autoinmune, lesión hepática inducida por fármacos, enfermedades hepáticas hereditarias, embarazo, malignidad activa u otros trastornos hepáticos crónicos que puedan interferir con la evaluación cardiometabólica.
  4. Evaluar los factores de riesgo cardiometabólico
    1. Evaluar el índice de masa corporal (IMC) y clasificar el sobrepeso u obesidad como IMC ≥25 kg/m2.
    2. Evaluar la diabetes mellitus tipo 2 mediante glucosa plasmática en ayunas >125 mg/dL.
    3. Evaluar la disregulación metabólica confirmando la presencia de al menos dos de los siguientes criterios: circunferencia de la cintura aumentada, presión arterial ≥130/85 mmHg, triglicéridos ≥150 mg/dL, HDL-C <40 mg/dL en hombres o <50 mg/dL en mujeres, glucosa plasmática en ayunas entre 100 y 125 mg/dL o HbA1c entre 5,7% y 6,4%, o marcadores elevados de resistencia a la insulina, como el HOMA-IR.
  5. Diagnosticar la enfermedad por hígado graso metabólico (MASLD) cuando se confirme esteatosis hepática junto con al menos un factor de riesgo cardiometabólico según los criterios de consenso actuales.

5. Evaluar el riesgo cardiometabólico

  1. Obtener mediciones demográficas y antropométricas
    1. Registrar la edad, el sexo, la historia clínica, los medicamentos actuales y las enfermedades cardiometabólicas diagnosticadas del participante, incluyendo diabetes mellitus tipo 2 e hipertensión.
    2. Medir la altura y el peso corporal utilizando equipos calibrados.
    3. Calcular el índice de masa corporal (IMC) dividiendo el peso corporal (kg) por el cuadrado de la altura (m2).
    4. Medir la circunferencia de la cintura en el punto medio entre el margen inferior de la última costilla y la cresta ilíaca, utilizando una cinta métrica no extensible.
  2. Determinar los marcadores bioquímicos de riesgo cardiometabólico mediante métodos rutinarios automatizados de laboratorio clínico.
    1. Recoger muestras de sangre en ayunas según los procedimientos establecidos por el laboratorio institucional.
    2. Medir los marcadores bioquímicos, incluyendo colesterol total, HDL-C, LDL-C, triglicéridos, glucosa plasmática en ayunas, HbA1c e insulina en ayunas, utilizando pruebas automatizadas rutinarias de laboratorio clínico.
      NOTA: Las pruebas automatizadas de laboratorio clínico suelen determinar el colesterol total y los triglicéridos mediante ensayos colorimétricos enzimáticos; el HDL-C y el LDL-C mediante ensayos colorimétricos enzimáticos homogéneos directos; la glucosa plasmática en ayunas mediante un método enzimático de hexoquinasa; la HbA1c mediante cromatografía líquida de alta resolución (HPLC); y la insulina en ayunas mediante un inmunoensayo quimioluminiscente.
    3. Calcular el modelo de evaluación homeostática de la resistencia a la insulina (HOMA-IR).
    4. Calcular la relación triglicéridos-colesterol HDL (TG/HDL-C).
    5. Calcular el índice aterogénico del plasma (AIP) como:
      AIP = log (TG/HDL-C)
  3. Medir biomarcadores inflamatorios plasmáticos
    NOTA: Manipular las muestras biológicas humanas de acuerdo con las regulaciones institucionales de bioseguridad y las precauciones estándar. Usar equipo de protección personal adecuado, materiales estériles y técnicas asépticas, transportar las muestras en recipientes sellados y desechar los residuos biológicos conforme a las regulaciones institucionales.
    1. Adquirir y procesar muestras de sangre
      1. Recoger 15 mL de sangre venosa en ayunas de la vena antecubital utilizando técnica estéril y tubos apropiados que contengan anticoagulante.
      2. Invertir suavemente los tubos 8–10 veces. Centrifugar a 2.000 × g durante 10 min a 4 °C.
      3. Transferir el sobrenadante plasmático a un tubo estéril etiquetado y alícuotar según sea necesario. Almacenar las alícuotas a −80 °C hasta su análisis.
    2. Realizar ELISA
      1. Preparar las diluciones de los patrones y de las muestras. Añadir 100 µL de patrones, controles y muestras plasmáticas adecuadamente diluidas en duplicado a los pozos recubiertos con anticuerpo designados.
      2. Incubar durante 2,5 h a temperatura ambiente, con agitación suave. Aspirar el contenido y lavar los pozos 3 veces con 300 µL de PBS que contenga 0,05 % de polisorbato 20 (PBST), pH 7,2–7,4, eliminando el líquido residual tras el último lavado.
      3. Añadir 100 µL de anticuerpo de detección e incubar 1 h a temperatura ambiente. Lavar la placa, añadir 100 µL de estreptavidina-HRP e incubar de 30 a 60 min a temperatura ambiente. Repetir el paso de lavado.
      4. Añadir 100 µL de sustrato TMB para el desarrollo del color. Incubar de 20 a 30 min a temperatura ambiente en la oscuridad. Añadir la solución de parada.
      5. Medir la absorbancia a 450 nm utilizando un lector de microplacas. Calcular las concentraciones del analito a partir de la curva patrón.
      6. Analizar cada muestra plasmática en duplicado y calcular el valor promedio para el análisis estadístico.
      7. Incluir patrones de calibración y muestras de control de calidad en cada corrida analítica.
      8. Verificar que las mediciones en duplicado cumplan con el criterio predefinido del coeficiente de variación. Repetir las mediciones si se supera el criterio o si se detectan errores técnicos.
      9. Registrar los resultados finales utilizando identificadores codificados de los participantes. Mantener el anonimato de las muestras durante todo el análisis de laboratorio.
  4. Evaluar la función diastólica del ventrículo izquierdo mediante ecocardiografía
    1. Preparar al participante y el equipo
      1. Permitir que el participante descanse en reposo durante al menos 10 min antes de la adquisición de imágenes.
      2. Colocar al participante en posición decúbito lateral izquierdo y colocar electrodos del ECG para la sincronización del ciclo cardíaco.
      3. Adquirir todas las imágenes durante la respiración tranquila, minimizando el movimiento respiratorio.
      4. Utilizar un sistema de ultrasonidos de alta resolución equipado con un transductor en fase de 2–5 MHz capaz de Doppler de onda pulsada y ecocardiografía Doppler tisular.
      5. Mantener el mismo equipo de ultrasonidos, ajustes del transductor y parámetros de adquisición durante todo el estudio siempre que sea posible.
        NOTA: Realizar todos los exámenes según las recomendaciones actuales de la Sociedad Americana de Ecocardiografía y la Asociación Europea de Imagen Cardiovascular12,22.
    2. Adquirir imágenes ecocardiográficas estándar
      1. Obtener vistas estándar: eje largo paraesternal, eje corto paraesternal, cuatro cámaras apical, dos cámaras apical y eje largo apical.
      2. Optimizar la ganancia, profundidad, ancho del sector y frecuencia de cuadros antes de la adquisición Doppler.
    3. Medir el flujo mitral
      1. Colocar el volumen de muestra del Doppler de onda pulsada entre las puntas de las valvas mitrales en la vista de cuatro cámaras apical.
      2. Registrar las velocidades del flujo transvalvular mitral temprano (E) y tardío (A).
      3. Adquirir al menos tres ciclos cardíacos consecutivos para el análisis.
    4. Realizar ecocardiografía Doppler tisular
      1. Activar el Doppler tisular de onda pulsada en la vista de cuatro cámaras apical.
      2. Colocar el volumen de muestra secuencialmente en el anillo mitral septal y lateral.
      3. Mantener el haz de ultrasonidos lo más paralelo posible al movimiento miocárdico.
      4. Registrar tres ciclos cardíacos consecutivos en cada posición anular.
    5. Calcular las velocidades anulares
      1. Medir las velocidades e′ septal y lateral.
      2. Promediar tres ciclos cardíacos para cada ubicación anular.
      3. Calcular la velocidad media anular e′.
    6. Calcular la relación E/e′
      1. Calcular la relación E/e′ media dividiendo la velocidad mitral E por la velocidad media anular e′.
      2. Reportar las relaciones E/e′ septal y lateral por separado cuando estén disponibles.
        NOTA: Para control de calidad, adquirir al menos tres ciclos cardíacos consecutivos durante una respiración estable y promediar tres mediciones independientes para cada variable ecocardiográfica. Almacenar todas las imágenes digitales para análisis posterior por al menos dos operadores entrenados ciegos respecto a los datos de laboratorio y dieta, y evaluar la reproducibilidad entre operadores antes del análisis final de datos.
  5. Evaluar la aterogénesis subclínica mediante la medición del grosor íntima-media carotídeo
    1. Preparar al participante y el equipo
      1. Realizar la ecografía carotídea utilizando un sistema de ultrasonidos de alta resolución equipado con un transductor vascular lineal de 7–15 MHz.
      2. Permitir que el participante descanse en posición supina durante al menos 10 min antes de la adquisición de imágenes.
      3. Colocar el cuello en ligera extensión y girar la cabeza aproximadamente 30–45° alejándola del lado que se examina.
      4. Evitar una rotación excesiva de la cabeza para mantener la geometría del vaso y optimizar la calidad de la imagen.
      5. Utilizar el mismo sistema de ultrasonidos, transductor, ajustes de adquisición y software de análisis para todos los participantes siempre que sea posible.
    2. Realizar ecografía carotídea
      1. Examinar las arterias carótidas derecha e izquierda de forma independiente.
      2. Identificar la arteria carótida común, el bulbo carotídeo, la arteria carótida interna y la arteria carótida externa en el plano transversal.
      3. Girar el transductor para obtener una imagen longitudinal con interfaces claramente definidas entre la luz-íntima y media-adventicia.
      4. Optimizar la profundidad de la imagen, la zona focal y la ganancia general antes de realizar las mediciones.
    3. Medir el grosor íntima-media carotídeo
      1. Definir el CIMT como la distancia entre el borde anterior de la interfaz luz-íntima y el borde anterior de la interfaz media-adventicia.
      2. Seleccionar un segmento libre de placas en la pared distal de la arteria carótida común, aproximadamente 10 mm proximal al bulbo carotídeo.
        NOTA: No incluir el bulbo carotídeo ni la arteria carótida interna en la medición principal del CIMT de la carótida común, a menos que estas regiones sean resultados predefinidos del estudio.
    4. Calcular el CIMT
      1. Obtener al menos tres mediciones de cada arteria carótida.
      2. Calcular el CIMT medio para las arterias carótidas derecha e izquierda por separado.
      3. Calcular el CIMT medio general como el promedio de los valores medios derecho e izquierdo.
      4. Registrar el CIMT máximo libre de placas en cada lado como una variable descriptiva secundaria.
    5. Interpretar el CIMT
      1. Analizar el CIMT principalmente como una variable continua.
      2. Aplicar un umbral predefinido de CIMT específico del estudio (<0,7 mm o ≥0,7 mm) únicamente para análisis categóricos representativos, cuando sea apropiado.
      3. Registrar la presencia de placas carotídeas por separado de las mediciones de CIMT.
        NOTA: Utilizar un umbral de CIMT de ≥0,7 mm únicamente para análisis representativos; cuando esté disponible, utilizar valores de referencia específicos por edad y sexo. Asegurar el control de calidad mediante ecografistas entrenados, imágenes codificadas y análisis independiente ciego por al menos dos investigadores. Evaluar la fiabilidad inter- e intraobservador mediante coeficientes de correlación intraclase (ICCs) con intervalos de confianza del 95 %, y repetir las mediciones cuando las interfaces arteriales no se visualicen adecuadamente.

6. Análisis estadístico

  1. Estimar el tamaño de la muestra
    1. Estime el tamaño de muestra requerido de acuerdo con el objetivo principal del estudio y el tamaño del efecto esperado.
    2. Utilice un nivel de significancia (α) de 0,05 y una potencia estadística de al menos el 80 %.
  2. Evalúe la distribución de las variables continuas utilizando una prueba de normalidad adecuada, como la prueba de Shapiro-Wilk.
  3. Seleccionar pruebas estadísticas
    1. Analice variables continuas con distribución normal utilizando la prueba t de Student t-prueba.
    2. Analice variables continuas con distribución no normal utilizando la prueba de Mann-Whitney U prueba.
    3. Compare más de dos grupos mediante análisis de varianza de un factor (ANOVA) o la prueba de Kruskal-Wallis, según corresponda.
    4. Analice las variables categóricas utilizando la prueba de chi-cuadrado o la prueba exacta de Fisher.
    5. Evalúe las asociaciones entre variables con distribución normal mediante el análisis de correlación de Pearson.
    6. Evalúe las asociaciones entre variables con distribución no normal utilizando el análisis de correlación de rangos de Spearman23,24,25.
  4. Ajustar por variables de confusión
    1. Realice análisis de regresión multivariable, cuando corresponda, para evaluar la asociación independiente entre el Índice Dietético de Inflamación y los resultados cardiometabólicos.
    2. Ajuste los modelos de regresión para variables de confusión clínicamente relevantes, incluyendo edad, sexo, índice de masa corporal, circunferencia de la cintura, comorbilidades, estado de tabaquismo, actividad física y medicamentos que puedan influir en los biomarcadores inflamatorios26.
  5. Considere un lado doble p valor <0.05 estadísticamente significativo.
  6. Informe los análisis estadísticos
    1. Presentar las variables continuas como media ± desviación estándar o mediana (rango intercuartílico), según corresponda.
    2. Presentar las variables categóricas como frecuencias y porcentajes.
    3. Informe las estimaciones del efecto junto con los intervalos de confianza del 95 % correspondientes, cuando sea aplicable.

Resultados

Todos los participantes tenían MHE confirmada mediante ecografía hepática estandarizada. La población del estudio estaba apareada por edad y sexo, y las comorbilidades más prevalentes fueron diabetes mellitus tipo 2, hipertensión arterial sistémica y dislipidemia, como se resume en Tabla 1. Los datos brutos que sustentan los análisis representativos se proporcionan en Archivo Suplementario 1.

Como aplicación representativa del protocolo, se analizó el Índice Dietético de Inflamación (DII) como indicador del potencial inflamatorio de la dieta. Los análisis exploratorios demostraron una correlación positiva moderada entre el DII y la relación E/e′ (ρ de Spearman = 0,50, p < 0,05), mientras que no se observó ninguna correlación significativa entre el DII y el CIMT (ρ de Spearman = 0,40, p = 0,81; Figura 1). Por consiguiente, la correlación entre DII y CIMT debe interpretarse como un hallazgo exploratorio no significativo.

Análisis bioquímicos representativos demostraron que los participantes con enfermedad por hígado graso asociada al metabolismo (MASLD) presentaron concentraciones más elevadas de glucosa plasmática, HbA1c y triglicéridos, así como un mayor riesgo cardiovascular, evidenciado por relaciones triglicéridos-colesterol HDL (TG/HDL-C) elevadas y por el Índice Aterogénico del Plasma. La aterosclerosis subclínica se evaluó además estratificando a los participantes según el grosor íntima-media carotídeo (CIMT). Los análisis representativos mostraron que un CIMT aumentado no se asoció con el peso corporal, el índice de masa corporal ni la circunferencia de la cintura, pero sí se asoció con la presencia de MASLD (Tabla 2).

La aplicabilidad del protocolo se ilustra además mediante los criterios predefinidos de clasificación de los participantes. Los participantes asignados al cuartil más alto del Índice de Inflamación Dietética (DII) (Q4) representaron el subgrupo con la mayor carga inflamatoria dietética, mientras que aquellos asignados al Q1 representaron la exposición inflamatoria más baja. Asimismo, los participantes con un grosor íntima-media carotídeo (CIMT) ≥0,7 mm se clasificaron como teniendo aterosclerosis subclínica aumentada, mientras que valores de E/e′ >14 indicaron una presión de llenado del ventrículo izquierdo elevada y disfunción diastólica. Estos umbrales predefinidos proporcionan un marco estandarizado para interpretar los hallazgos dietéticos, vasculares y cardíacos y facilitan comparaciones reproducibles del riesgo cardiometabólico entre grupos de participantes.

figure-results-1
Figura 1: Relaciones representativas entre el Índice Dietético de Inflamación y las mediciones tempranas de cardiometabolismo. (A) Correlación entre el Índice Dietético de Inflamación (DII) y la relación E/e′, un marcador ecocardiográfico de la presión de llenado del ventrículo izquierdo. (B) Correlación entre el DII y el grosor íntima-media carotídeo (CIMT), analizado como una variable continua. El umbral predeterminado de CIMT de 0,7 mm se utilizó únicamente para análisis categóricos representativos y no debe interpretarse como un punto de corte diagnóstico universal. Haga clic aquí para ver una versión más grande de esta figura.

sin MASLDcon MASLDvalor p
(n = 10)(n = 15)
Edad (años) 42 (37 – 48)41 (39 – 43)0.37
Sexo masculino n (%)4 (40,0)8 (53,3)0.4
Glucosa en ayunas (mg/dL)88 (83 – 94)105 (98 – 125)0.01
HbA1c5,9 (5,5 - 6,1)6,4 (6,0 – 7,2)0.02
TG (mg/dL)120 (74 – 147)219 (108 – 297)0.02
HDLc (mg/dL)41 (37 – 46)48 (30 – 57)0.43
Relación TG/HDL-C2,5 (1,8 – 4,9)5,1 (2,6 – 6,7)0.04
AIP0,32 (0,24 – 0,41)0,42 (0,35 – 0,62)0.04
PCR (mg/dL)0,8 (0,4 – 1,0)1,1 (0,2 – 1,3)0.23

Tabla 1: Características demográficas, bioquímicas y cardiometabólicas representativas según el estado de la enfermedad por hígado graso asociada al metabolismo (MASLD). Características demográficas basales y parámetros bioquímicos y cardiometabólicos representativos en participantes sin MASLD y con MASLD. Las variables continuas se presentan como mediana (rango intercuartílico), y las variables categóricas se presentan como n (%). Las comparaciones entre grupos se realizaron utilizando la prueba t de Student tprueba t o Mann-Whitney U prueba para variables continuas y prueba exacta de Fisher para variables categóricas. Abreviaturas: MASLD = enfermedad hepática esteatósica asociada a disfunción metabólica; HbA1c = hemoglobina glucosilada; TG = triglicéridos; HDL-C = colesterol de lipoproteína de alta densidad; AIP = Índice Aterogénico del Plasma; PCR = proteína C reactiva.

Aterogénesis tempranaAterogénesis avanzadaValor p
CIMT < 0.7 (n = 18)CIMT ≥ 0.7 (n = 7)
Peso (kg) 73.4 ± 18.070.0 ± 10.60.4
IMC (kg/m2) 30.0 ± 5.2429.0 ± 4.430.46
CC (cm)90.5 ± 7.596.5 ± 2.890.48
HDAM8 (44,4)7 (100)0,01

Tabla 2: Características antropométricas representativas según el grosor íntima-media carotídeo. Características antropométricas representativas y prevalencia de la DHGMA estratificadas según el grosor íntima-media carotídeo (CIMT). Los participantes fueron clasificados como con aterosclerosis subclínica temprana (CIMT <0,7 mm) o aterosclerosis subclínica aumentada (ECM ≥0,7 mm). Las variables continuas se presentan como media ± desviación estándar, y las variables categóricas se presentan como n (%). Las comparaciones entre grupos se realizaron utilizando la prueba t de Student tprueba de Mann-Whitney U prueba t o prueba de chi-cuadrado, según corresponda. Abreviaturas: BMI = índice de masa corporal; WC = circunferencia de la cintura; CIMT = espesor íntima-media carotídeo.

Archivo suplementario 1: Los datos brutos utilizados para los análisis descritos en este estudio. Haga clic aquí para descargar este archivo.

Discusión

Los métodos descritos en el presente documento proporcionan un flujo de trabajo estandarizado para investigar si la carga cardiometabólica y aterogénica se asocia con la enfermedad hepática grasa asociada a disfunción metabólica (MASLD, por sus siglas en inglés), basándose en la hipótesis de que la disfunción metabólica relacionada con el hígado contribuye a la aterogénesis temprana27,28. El flujo de trabajo propuesto establece procedimientos estandarizados para la selección de participantes, evaluación dietética, cuantificación de biomarcadores, imágenes cardiovasculares, control de calidad y validación de datos, con el fin de mejorar la consistencia y reproducibilidad metodológicas. Siempre que sea posible, todas las mediciones se realizan utilizando el mismo equipo, parámetros estandarizados de adquisición, personal capacitado, verificación por duplicado y análisis de imágenes enmascarado para minimizar la variabilidad dependiente del operador entre investigadores e instituciones. La evaluación dietética mediante un cuestionario de frecuencia de consumo de alimentos (FFQ) estructurado y apoyado con imágenes es un componente crítico, ya que el cálculo del DII depende de la precisión de la ingesta dietética autorreportada. El uso de porciones de referencia estandarizadas y ayudas visuales reduce el sesgo de recuerdo y mejora la comparabilidad entre individuos29,30. Asimismo, la estimación del Índice Dietético de Inflamación (DII) mediante la base de datos de referencia global de 45 parámetros dietéticos permite una evaluación estandarizada del potencial inflamatorio de la dieta en diferentes poblaciones8,9. Una clasificación errónea de la ingesta dietética en esta etapa podría atenuar las asociaciones con los resultados cardiometabólicos. Además, la integración de marcadores bioquímicos, la evaluación ecocardiográfica de la función diastólica del ventrículo izquierdo (E/e′) y el grosor íntima-media carotídeo (CIMT) proporciona una evaluación integral del riesgo cardiometabólico temprano. El estricto cumplimiento de los protocolos recomendados por las guías minimiza la variabilidad dependiente del operador y garantiza mediciones cardiovasculares confiables y reproducibles12,15,22.

Es importante destacar que el DII tiene como objetivo caracterizar la variabilidad interindividual en el potencial inflamatorio de la dieta, más que diagnosticar la EHGMC o predecir de forma independiente enfermedades cardiometabólicas. Por consiguiente, no se espera que todos los individuos con EHGMC presenten puntuaciones elevadas de DII, y un DII alto no indica necesariamente anomalías cardiometabólicas avanzadas. En cambio, este protocolo utiliza el DII como una variable de estratificación para investigar si un aumento en la carga inflamatoria de la dieta se asocia con alteraciones cardiovasculares subclínicas progresivas a lo largo del espectro de la EHGMC. Para mejorar la factibilidad, el protocolo incorpora un CCF adaptado a la población que facilita su implementación en entornos clínicos. Aunque los instrumentos dietéticos completos capturan un rango más amplio de nutrientes, los CCF simplificados han demostrado una validez aceptable para estimar el DII y los patrones inflamatorios relacionados con la dieta31.

El protocolo también incorpora procedimientos estandarizados de control de calidad para mejorar la reproducibilidad durante las evaluaciones de laboratorio y de imágenes. La recolección estandarizada de sangre, el procesamiento oportuno de muestras, las condiciones adecuadas de almacenamiento, la identificación codificada de muestras, las mediciones de laboratorio por duplicado y la inclusión de muestras de control de calidad minimizan la variabilidad analítica. Asimismo, la posición estandarizada del paciente, el alineamiento Doppler, los planos de adquisición y el promedio de múltiples ciclos cardíacos reducen la variabilidad en las mediciones ecocardiográficas, mientras que la evaluación bilateral del ICTM mediante un segmento estandarizado de la pared distal de la arteria carótida común libre de placas y la revisión independiente y enmascarada de las imágenes mejora la reproducibilidad de las mediciones vasculares. Este flujo de trabajo es adaptable a diferentes entornos de investigación, lo que permite a los centros con infraestructura de laboratorio limitada implementar la evaluación dietética, la evaluación antropométrica y la evaluación cardiovascular basada en ultrasonido antes de incorporar biomarcadores moleculares o inflamatorios adicionales, según los recursos disponibles y los objetivos del estudio.

Una ventaja adicional de este flujo de trabajo es su capacidad para identificar participantes con fenotipos discordantes, como individuos con un patrón dietético altamente proinflamatorio pero sin evidencia de anomalías cardiometabólicas o, por el contrario, aquellos con valores relativamente bajos del IDI a pesar de tener un deterioro cardiometabólico establecido. Estos hallazgos pueden proporcionar información sobre las complejas interacciones entre patrones dietéticos, sensibilidad a la insulina, adiposidad visceral, actividad física, factores genéticos y epigenéticos, terapia farmacológica, calidad del sueño y otros determinantes ambientales de la salud cardiometabólica. Estudios longitudinales que implementen este protocolo estandarizado podrían aclarar aún más la relación entre la carga inflamatoria de la dieta y la progresión de la enfermedad cardiometabólica en la MASLD.

Se deben considerar varias limitaciones de este protocolo. El diseño transversal impide realizar inferencias causales sobre la relación entre el potencial inflamatorio de la dieta y el daño cardiometabólico. Además, el IDI refleja patrones dietéticos habituales en lugar de respuestas inflamatorias agudas, y la evaluación dietética autorreportada es susceptible a sesgos de recuerdo32. La dependencia de la proteína C reactiva (PCR) como marcador sistémico de inflamación podría subestimar cambios inflamatorios sutiles en comparación con un perfilado más amplio de citocinas33. Asimismo, la reproducibilidad del ICTG depende del segmento arterial evaluado, de la selección de la pared, del momento en el ciclo cardíaco y del número de mediciones obtenidas. Por lo tanto, es preferible un análisis continuo del ICTG y una interpretación basada en percentiles específicos de la población, mientras que el umbral de ≥0,7 mm utilizado en los resultados representativos debe considerarse un punto de corte analítico predefinido específico del estudio, y no un umbral clínico universal. Es importante destacar que este protocolo está destinado a ser un flujo de trabajo para la evaluación temprana del riesgo cardiometabólico, y no un algoritmo diagnóstico o pronóstico. A diferencia de los enfoques convencionales de cribado cardiometabólico para pacientes con EHGMS, que se basan principalmente en mediciones antropométricas, evaluación de la presión arterial, estado glucémico, pruebas bioquímicas relacionadas con el hígado y perfilado lipídico para estimar el riesgo cardiovascular34,35, este flujo de trabajo integra cinco dominios complementarios: (i) carga inflamatoria dietética cuantificada mediante el IDI, (ii) perfilado bioquímico cardiometabólico, (iii) biomarcadores inflamatorios circulantes, (iv) evaluación ecocardiográfica de la función diastólica del ventrículo izquierdo mediante la relación E/e′, y (v) ICTG como marcador de aterosclerosis subclínica temprana. En conjunto, estas evaluaciones complementarias proporcionan un marco estandarizado, no invasivo y reproducible para identificar alteraciones metabólicas y vasculares tempranas antes de que se desarrolle una enfermedad cardiovascular clínicamente evidente, complementando, y no sustituyendo, el cribado cardiometabólico convencional1,3,12,15,34,35,36,37,38,39.

Divulgaciones

Los autores no tienen nada que revelar.

Agradecimientos

Los autores agradecen el apoyo financiero del Programa Institucional E015.

Materiales

Lista de materiales utilizados en este artículo
NombreEmpresaNúmero de catálogoComentarios
Kit de ensayo ELISA Abcamab65328Kit de ensayos ELISA, colorimétrico, Abcam para placas de 96 pocillos
Lector de microplacas para absorbancia, SunriseTecan 30190079Modo de detección: Absorbancia; Rango de longitud de onda: 340 nm - 750 nm; Longitud de onda del filtro: 405 nm, 450 nm, 492 nm, 620 nm; Formato de placa: placas de 96 pocillos
EsfigmomanómetroHomecareANEROIDE 1000Muñequera de algodón 100 % autoajustable con gancho, manguito indicador de arteria para adulto.
Ultrasonido para medir el CIMTPhilips EPIQ7L12-3 Broadband Linear Array TransducerTransductor lineal (Transductor de matriz lineal de banda ancha)

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