Resultados comparativos de Meropenem e Imipenem en infecciones pulmonares multirresistentes: Un estudio de cohorte prospectivo

Resumen

El protocolo actual describe que Meropenem e Imipenem muestran una eliminación comparable de patógenos; sin embargo, Meropenem demuestra un alivio de síntomas más rápido, mejora de la función pulmonar, reducción de marcadores inflamatorios y menos efectos adversos, lo que indica su potencial como una terapia de primera línea más segura y eficaz para infecciones pulmonares MDR.

Resumen

Las infecciones pulmonares debidas a organismos multirresistentes (MDR) suponen un importante desafío global para la salud pública debido a sus altas tasas de mortalidad y su manejo complejo. Los antibióticos carbapênicos, incluidos Meropenem e Imipenem, son terapias fundamentales para las infecciones bacterianas Gram-negativas MDR, cuya eficacia y seguridad influyen de manera crítica en los resultados para los pacientes. En este estudio prospectivo de cohorte, comparamos las tasas de eliminación de patógenos del día 7 de Meropenem e Imipenem en infecciones pulmonares bacterianas MDR y también evaluamos los resultados clínicos y de seguridad secundarios preespecificados. Para el punto final primario, no se observó diferencia estadísticamente significativa entre los dos grupos en la eliminación de patógenos al día 7 (P>0,05). Sin embargo, los análisis secundarios de apoyo mostraron que el grupo meropenema tuvo tiempos observados más cortos para la resolución de la tos, la producción de esputo, las rales pulmonares y la fiebre (P<0,05). Además, los pacientes tratados con meropenema mostraron una mayor mejora en parámetros de función pulmonar seleccionados, una reducción más pronunciada de PaCO₂ (P<0,05), niveles más bajos de PCT y hs-CRP (P<0,05) tras el tratamiento, y menos eventos adversos reportados (P<0,05). Estos hallazgos observacionales sugieren que el Meropenem puede ofrecer ventajas clínicas en infecciones pulmonares inducidas por MDRO, aunque los resultados deben interpretarse en el contexto del diseño de estudio no aleatorizado.

Introducción

Las infecciones pulmonares inducidas por organismos multirresistentes (MDR) suponen un importante desafío global de salud^{pública 1}. En los últimos años, la creciente prevalencia de MDROs (por ejemplo, Enterobacteriaceae resistentes a carbapenemos, Acinetobacter baumannii) ha sido impulsada por factores como el uso excesivo de antibióticos, la transmisión nosocomial y la evolución^{bacteriana 2}. La Organización Mundial de la Salud informa que las infecciones con cepas MDR se asocian a tasas de mortalidad más altas en comparación con cepas susceptibles, especialmente en unidades de cuidados intensivos (UCI), donde la complejidad del tratamiento y los costes sanitarios presentan cargas clínicas^{considerables 3}. Los carbabenós, incluidos Meropenem e Imipenem, han sido tradicionalmente agentes de primera línea para las infecciones asociadas a la MDRO debido a su eficacia de amplio espectro contra bacterias^{Gram-negativas 4}. Sin embargo, la aparición y difusión de los mecanismos de resistencia a los carbapenemas (por ejemplo, las enzimas KPC y NDM-1) han comprometido su utilidad clínica, y cómo optimizar su aplicación clínica se ha convertido en el foco^{de la investigación 5,6}.

La investigación actual que compara la eficacia de Meropenem e Imipenem examina principalmente las tasas de respuesta clínica, los eventos adversos y las tasas de erradicación bacteriana. Por ejemplo, la evidencia sugiere que Meropenem demuestra una eficacia superior en el tratamiento de infecciones del sistema nervioso central debido a su mayor penetración de la barrera^{hematoencefálica 7}. En cambio, Imipenem muestra una actividad in vitro ligeramente mayor contra ciertas cepas de Pseudomonas aeruginosa, aunque su utilidad clínica está limitada por la posible nefrotoxicidad y ^{neurotoxicidad 8}. Mientras tanto, los estudios existentes también revelan una considerable variabilidad en las tasas de eliminación de patógenos reportadas. Esta inconsistencia se debe a definiciones divergentes y a los plazos de evaluación para la "autorización" entre ensayos, así como a variaciones en las características del patógeno (por ejemplo, cepas productoras de enzimas frente a no productoras de enzimas), la gravedad de la infección y las comorbilidades del paciente, todas ellas complican la generalizabilidad. Además, pocas investigaciones realizan análisis de subgrupos centrados en las MDRO, lo que crea una laguna en la evidencia para la toma de decisiones^{clínicas 9,10}. Por tanto, la cuestión clínica abordada en este estudio fue si Meropenem e Imipenem difieren en resultados microbiológicos y clínicos comparativos en pacientes con infección pulmonar asociada a MDRO.

En consecuencia, este estudio examinó específicamente a pacientes con infecciones pulmonares bacterianas inducidas por MDRO y comparó directamente Meropenem con Imipenem. El objetivo principal fue comparar la eliminación de patógenos del día 7 entre los dos grupos de tratamiento, mientras que los análisis secundarios evaluaban la recuperación de síntomas, la función pulmonar, los marcadores inflamatorios y los eventos adversos. Dado que las respuestas al tratamiento pueden variar según la distribución del patógeno y el contexto clínico, estos análisis adicionales tenían como objetivo proporcionar información clínica de apoyo para la selección de carbapenemas.

Protocolo

Este estudio fue aprobado por el Comité de Ética del Hospital de Terceros Pueblos de Nantong (Aprobación nº 2025NG023). Se obtuvo el consentimiento informado por escrito de todos los participantes antes de la inscripción. Todos los procedimientos se llevaron a cabo de acuerdo con los principios de la Declaración de Helsinki y las directrices éticas institucionales. Los reactivos y el equipo utilizado se enumeran en la Tabla de Materiales.

1. Sujetos de investigación

Los posibles participantes en la investigación fueron pacientes con infección pulmonar inducida por MDRO hospitalizados entre marzo de 2024 y enero de 2025. El tamaño de muestra requerido se calculó utilizando el software G*Power, seguido de la selección de participantes basada en criterios de inclusión y exclusión (véase la Figura 1 para el proceso de selección detallado). En total, se inscribieron 112 participantes elegibles, de los cuales 59 fueron asignados al grupo Meropenem para tratamiento Meropenem y 53 al grupo Imipenem para la terapia con Imipenem. La asignación del tratamiento fue impulsada por el clínico y reflejó las decisiones rutinarias de prescripción tomadas por los médicos tratantes en el momento del inicio del carbapenem. Todos los participantes dieron consentimiento informado por escrito y desconocían su asignación de grupos. Los médicos tratantes y el personal investigador responsable de la recogida de resultados no fueron cegados porque la asignación del tratamiento determinara el régimen administrado de carbapenemos. Para reducir el sesgo de evaluación, se especificaron definiciones de resultados y se obtuvieron resultados de laboratorio y microbiológicos a partir de registros hospitalarios rutinarios.

1. Criterios de inclusión y exclusión
   Criterios de inclusión: Diagnóstico confirmado de infecciones inducidas por MDRO basado en el cultivo basal de muestras respiratorias antes del inicio del^{carbapenema 11}; Inicio de la monoterapia con carbapenema dentro de las 48 horas posteriores al ingreso, sin exposición previa a antibióticos similares; Finalización de ≥7 días de terapia y evaluación microbiológica al día 7 tras el tratamiento.
   Criterios de exclusión: infecciones primarias causadas por bacterias o hongos Gram-positivos; Esperanza de vida <72 h; Embarazo o lactancia; Historial clínico defectuoso.
   Se realizaron pruebas de susceptibilidad antimicrobiana en los aislados de línea inicial como parte de la microbiología clínica rutinaria mediante pruebas automáticas de susceptibilidad, y los resultados, incluidos los valores de CMI de meropenema e imipenem, se interpretaron según los criterios CLSI.

2. Métodos de tratamiento

1. Grupo meropenema
   Los pacientes recibieron Meropenem intravenoso a 0,5 g o 1,0 g cada 8 horas (con una dosis inicial de carga de 1 g), con la selección de la dosis basada en la evaluación de la función renal por parte del médico tratante, la gravedad de la infección y la práctica rutinaria de prescripción institucional. Cada infusión duraba al menos 30 minutos. La duración del tratamiento se estableció inicialmente entre 7 y 14 días, se ajustó según la respuesta clínica y continuó durante 3 a 5 días tras la resolución de la fiebre y la normalización de marcadores inflamatorios. Se permitió la terapia combinada con agentes anti-Pseudomonas aeruginosa (por ejemplo, ciprofloxacina) o fármacos anti-MRSA (por ejemplo, vancomicina), pero el Meropenem siguió siendo el principal agente terapéutico.
2. Grupo Imipenem
   A los pacientes se les administró Imipenem por vía intravenosa a 0,5 g por dosis (con una dosis inicial de carga de 1 g) cada 8 horas, infundidos durante ≥30 minutos. La duración del tratamiento y los protocolos combinados de medicación fueron los mismos que los anteriores. El uso de antibióticos concomitantes se registró para cada paciente y se clasificó como terapia antipseudomonal adjunta, terapia anti-MRSA adjunta u otra terapia antibacteriana concomitante para comparación entre grupos.
   Los regímenes que contienen inhibidores de beta-lactamasa no se incorporaron al protocolo del estudio porque el objetivo del presente estudio era comparar Meropenem e Imipenem como los principales regímenes de carbapenemas utilizados en la práctica rutinaria durante el periodo del estudio. Los pacientes que requirieron tratamiento inicial con nuevas combinaciones de inhibidores beta-lactámicos/beta-lactamas estaban fuera del marco terapéutico predefinido de este análisis.

3. Puntos finales

1. Medidas de resultado primarias
   El objetivo principal fue la tasa de eliminación del patógeno, definida como dos cultivos bacterianos negativos consecutivos de muestras respiratorias (recogidas con 24 horas de diferencia) al séptimo día tras el inicio del tratamiento.
2. Resultados secundarios
   (1) El estudio registró el tiempo desde el inicio del tratamiento hasta la resolución de la tos, la producción de esputo, las rales pulmonares y la fiebre. (2) Se evaluó la función pulmonar mediante espirometría para medir la CVF y el VEE1, calculándose la relación VHEB1/CVF. La espirometría se realizaba cuando los pacientes estaban clínicamente estables para cooperar, una vez antes de iniciar el tratamiento y otra tras completar el tratamiento. Las pruebas siguieron procedimientos rutinarios estandarizados de función pulmonar en el hospital o procedimientos basados en ATS/ERS, si correspondía. Si una medición era incompleta o no cumplía los criterios de aceptabilidad, la prueba se repetía cuando era factible; de lo contrario, el valor correspondiente se consideraba ausente para el análisis por pares. También se realizó un análisis de gases arteriales para determinar los niveles de PaO₂ y PaCO₂ antes y después del tratamiento. (3) Se recogieron muestras de sangre venosa en ayunas antes y después del tratamiento y se dividieron en dos partes. Una parte se utilizó para mediciones de parámetros de función hepática y renal (ALT, AST, BUN, Scr) utilizando un analizador bioquímico automático. El otro fue sometido a evaluaciones ELISA de marcadores inflamatorios (SAA, IL-6, IL-17A, PCT, hs-CRP) utilizando kits estandarizados, siguiendo los protocolos del fabricante. Estos análisis de biomarcadores fueron resultados secundarios predefinidos. La SAA y la HS-CRP se incluyeron como marcadores de la respuesta inflamatoria sistémica, la PCT como marcador relacionado con la carga bacteriana de infecciones, y la IL-6 y la IL-17A para reflejar la activación inflamatoria mediada por citocinas. (4) Los eventos adversos ocurridos durante el tratamiento se monitorizaron mediante evaluación clínica diaria, investigación de síntomas y revisión rutinaria de laboratorio.

4. Métodos estadísticos

Se realizó un análisis estadístico con SPSS 24.0. Las variables categóricas se expresaron como frecuencias y porcentajes [n(%)] y analizadas mediante pruebas χ² . Para variables continuas, la normalidad se evaluó mediante la prueba de Shapiro-Wilk. Los datos normalmente distribuidos (presentados como media ± desviación estándar) se compararon usando pruebas t independientes o pareadas, mientras que los datos no distribuidos normalmente [expresados como mediana (rango intercuartílico)] se analizaron con pruebas no paramétricas de rango Mann-Whitney U o Wilcoxon. Los valores p <0,05 indicaban la presencia de diferencias estadísticamente significativas.

Resultados

Comparación de datos clínicos

Las características iniciales, incluyendo variables demográficas, características clínicas principales, perfil microbiológico y datos basales de susceptibilidad a los carbabenós, se compararon entre los grupos. El análisis no reveló diferencias estadísticamente significativas (P>0,05), lo que indica perfiles de referencia comparables (Tabla 1).

Objetivo...

Discusión

Las infecciones pulmonares inducidas por MDRO suponen un desafío significativo en la medicina de cuidados críticos a nivel mundial debido a sus altas tasas de mortalidad y a sus complejos requisitos^{de tratamiento.} Este estudio es el primero en comparar prospectivamente la eficacia de eliminación de patógenos de Meropenem e Imipenem en pacientes con infecciones pulmonares MDRO. Los hallazgos no revelaron ninguna diferencia estadísticamente significativa en la errad...

Materiales

Lista de materiales utilizados en este artículo

Nombre	Empresa	Número de catálogo	Comentarios
Tarjeta de Prueba de Susceptibilidad Antimicrobiana	bioMé rieux, Francia	Compatible con VITEK 2 Compact	Compatible con probadores automáticos de susceptibilidad antimicrobiana, que determinan los valores de CMI de cepas a fármacos como meropenem e imipenem
Analizador de gases arteriales	Radiómetro, Dinamarca	ABL800	Se utiliza para detectar presión parcial de oxígeno (PaO2) y presión parcial de dióxido de carbono (PaCO2) en la sangre arterial del paciente, evaluando la función de intercambio gaseoso pulmonar
Probador Automatizado de Susceptibilidad Antimicrobiana	bioMé rieux, Francia	VITEK 2 Compact	Utilizado para pruebas de susceptibilidad antimicrobiana de bacterias aisladas de muestras respiratorias basales; Resultados de MIC interpretados según los estándares CLSI
Analizador bioquímico automatizado	Hitachi, Japón	Hitachi 7600	Se utiliza para detectar indicadores de función hepática y renal (ALT, AST, BUN, Scr) en suero del paciente, proporcionando datos para la evaluación de la seguridad clínica
Medio de ágar sanguíneo	Hangzhou Microbial Reagent Co., Ltd., China	CM115	Utilizado para aislamiento bacteriano y cultivo puro de muestras respiratorias, proporcionando cepas para la identificación de MDRO y pruebas de susceptibilidad a antimicrobianos
Inyección de ciprofloxacina	Bayer Healthcare Co., Ltd., China	Especificación 0.2g	Medicación terapéutica adyuvante, utilizada para el tratamiento combinado de antimicrobianos en pacientes con coinfección por Pseudomonas aeruginosa
Tubo de recolección de sangre activador de coágulos	Shandong Weigao Group Medical Polymer Products Co., Ltd., China	Especificación de 3,5 mL	Utilizado para recoger sangre venosa en ayuno, separar suero para pruebas de función hepática y renal y detección de marcadores inflamatorios
Kit de detección ELISA (hs-CRP)	R& D Systems, EE. UU.	DY2915	Detecta cuantitativamente la concentración de proteínas C-reactivas de alta sensibilidad en el suero del paciente, evaluando el grado de respuesta inflamatoria sistémica
Kit de detección ELISA (IL-17A)	R& D Systems, EE. UU.	DY317	Detecta cuantitativamente la concentración de interleucina-17A en el suero del paciente, evaluando el nivel de citocinas relacionadas con la respuesta inflamatoria
Kit de detección ELISA (IL-6)	R& D Systems, EE. UU.	DY206	Detecta cuantitativamente la concentración de interleucina-6 en el suero del paciente, reflejando el grado de activación inflamatoria mediada por citocinas
Kit de detección ELISA (PCT)	R& D Systems, EE. UU.	DY1758	Detecta cuantitativamente la concentración de procalcitonina en el suero del paciente, reflejando la carga de la infección bacteriana
Kit de detección ELISA (SAA)	R& D Systems, EE. UU.	DY1827	Detecta cuantitativamente la concentración de amiloide sérico A en el suero del paciente, reflejando la respuesta inflamatoria sistémica del cuerpo
Software G*Power	Universidad Heinrich Heine, Dü Sseldorf, Alemania	https://www.psychologie.hhu.de/arbeitsgruppen/allgemeine-psychologie-und-arbeitspsychologie/gpower	G*Power es a  Software estadístico utilizado para análisis de potencia a priori y post hoc y estimación del tamaño de la muestra para pruebas paramétricas y no paramétricas comunes.
Centrífuga refrigerada de alta velocidad	Xiangyi Laboratory Instrument Development Co., Ltd., China	TDZ5-WS	Se utiliza para separar muestras de sangre venosa en ayunas, logrando la separación de las células séricas y sanguíneas, y proporcionando muestras para posteriores pruebas bioquímicas y ELISA
Inyección de Imipenem	Merck & Co., Inc., EE. UU.	Especificación 0,5g	Medicación del grupo de control; administrada por vía intravenosa con una dosis de 0,5g cada 8 horas, con una dosis inicial de carga de 1g y un tiempo de infusión ≥ 30 minutos
Tubo de recolección de sangre anticoagulante de heparina de litio	Shandong Weigao Group Medical Polymer Products Co., Ltd., China	Especificación 3mL	Se utiliza para recoger sangre arterial/venosa, para análisis de gases arteriales y prevención de la coagulación sanguínea
Kit de prueba de función hepática y renal (ALT/AST)	Sinobiological Beikong Biotechnology Co., Ltd., China	Compatible con Hitachi 7600/20240205	Utiliza colorimetría para detectar alanina transaminasa y aspartato transaminasa en suero, evaluando el estado de la función hepática
Kit de pruebas de función hepática y renal (BUN/Scr)	Sinobiological Beikong Biotechnology Co., Ltd., China	Compatible con Hitachi 7600	Utiliza el método de tasa para detectar nitrógeno urea en sangre y creatinina sérica en suero, evaluando el estado de la función renal
Medio de agar MacConkey	Hangzhou Microbial Reagent Co., Ltd., China	CM106	Utilizado para el aislamiento e identificación preliminar de bacterias Gramnegativas, cribado de bacterias patógenas en especímenes respiratorios
Inyección de Meropenem	Hengrui Pharmaceutical Co., Ltd., China	Especificación 0,5g/1,0g	Medicación en grupo de estudio; administrada por vía intravenosa a una dosis de 0,5g/1,0g cada 8 horas, con una dosis inicial de carga de 1g y un tiempo de infusión ≥ 30 minutos
Lector de microplacas	Thermo Fisher Scientific, EE. UU.	Multiskan FC	Utilizado con kits ELISA para detectar valores de absorbancia de marcadores inflamatorios en suero y analizar cuantitativamente concentraciones de indicadores como SAA e IL-6
Pipeta	Eppendorf, Alemania	Investigación plus	Utilizado para pipeteo preciso en experimentos ELISA y procesamiento de muestras, asegurando la exactitud de las operaciones experimentales
Probador de función pulmonar (espirómetro)	Jaeger, Alemania	MasterScreen PFT	Se utiliza para detectar indicadores de función pulmonar como la capacidad vital forzada (FVC) y el volumen espiratorio forzado en 1 segundo (FEV1) en pacientes, siguiendo procedimientos estandarizados ATS/ERS
Software estadístico SPSS	IBM Corporation, EE. UU.	24	Se utiliza para el análisis estadístico de todos los datos del estudio, incluyendo prueba de chi-cuadrado, prueba t, prueba no paramétrica, etc.
Inyección de vancomicina	Eli Lilly and Company, EE. UU.	Especificación de 0,5 g	Medicación terapéutica adyuvante, utilizada para el tratamiento antimicrobiano combinado de pacientes con coinfección por Staphylococcus aureus resistente a la meticilina (MRSA)