Estudio comparativo retrospectivo del tratamiento con tacrolimus y ciclofosfamida en nefritis lúpica pediátrica

Resumen

Este estudio retrospectivo comparó tacrolimus más glucocorticoides frente a ciclofosfamida en 112 pacientes pediátricos con nefritis por lupus. El régimen basado en tacrolimus mostró tasas de remisión más altas, mejores resultados renales e inmunológicos, y menos eventos adversos, lo que respalda su eficacia y seguridad en esta población.

Resumen

La nefritis lupiana (LN) es una lesión renal causada por lupus eritematoso sistémico (LES) y puede provocar un deterioro grave de la función renal. El glucocorticoide (GC) combinado con ciclofosfamida (CTX) es actualmente un tratamiento comúnmente utilizado para el LN; sin embargo, está asociada a varias limitaciones, incluyendo una alta proporción de casos refractarios, una alta tasa de recurrencia tras la remisión y un ciclo de tratamiento largo. El propósito de este estudio fue evaluar la seguridad y eficacia de Tacrolimus (Tac) combinado con GC en el tratamiento de la nefritis lupus.

Este estudio de cohorte retrospectivo incluyó a 112 pacientes pediátricos con LN en el Hospital Popular de la Región Autónoma de Mongolia Interior (enero de 2022 a junio de 2025), divididos en dos grupos (n = 56 cada uno): grupo TAC [Tac + GC] y grupo CTX (CTX + GC), con una duración de tratamiento de 6 meses. Los criterios principales incluyeron la tasa de respuesta global tras el tratamiento, la función renal antes y después del tratamiento y las puntuaciones de actividad de la enfermedad. Los criterios secundarios incluyeron marcadores inmunoinflamatorios, parámetros de función inmunitaria, tasa de positividad de anticuerpos anti-dsDNA (antes y después del tratamiento) y incidencia de reacciones adversas.

Las características basales no mostraron diferencias significativas entre ambos grupos (P > 0,05). Tras el tratamiento, el grupo Tac tuvo una tasa de remisión completa significativamente mayor que el grupo CTX (P < 0,05). Ambos grupos mostraron una mejora en la función renal, reducción de marcadores inmunoinflamatorios, inmunoglobulinas y positividad anti-dsDNA (P < 0,05), y aumento de los niveles de C3 y C4 en el complemento (P < 0,05). El grupo Tac mostró mejoras más pronunciadas y una menor incidencia global de reacciones adversas (P < 0,05). La TAC combinada con la GC puede mejorar la función renal y el estado inmunoinflamatorio en niños con nefritis lupus, con buena seguridad.

Introducción

La nefritis luposa de inicio infantil (CLN) constituye una complicación grave del lupus eritematoso sistémico pediátrico (LES), caracterizada por afectación renal que puede conducir a enfermedad renal crónica e insuficiencia^{renal 1}. La prevalencia de afectación renal en niños con Lupus Eritematoso Sistémico Infantil (LESC) es tan alta como un 35%–60%¹. En comparación con la nefritis por lupus (LN) de inicio adulto, el CLN suele presentarse con manifestaciones más graves y un pronóstico^{peor 2,3}. La incidencia de la LESC varía entre 3,3 y 8,8 por cada 100.000 personas pediátricas, con cifras más altas reportadas en grupos^{asiáticos 4}. Además, la prevalencia de la LESC en mujeres aumenta gradualmente con la edad, alcanzando niveles comparables a los observados en^{adultos 4}. La LN presenta una patogénesis compleja, centrada en la ruptura de la tolerancia inmunitaria, que conduce a una activación excesiva de los linfocitos B y a la producción de varios autoanticuerpos, incluidos anticuerpos anti-ADN de doble cadena (dsDNA^{) 5}. Estos autoanticuerpos forman complejos inmunes al unirse a los antígenos correspondientes, que se depositan a lo largo de la membrana basal glomerular. Esta deposición activa el sistema del complemento y las vías de señalización inflamatoria, desencadenando la proliferación de células mesangiales, daño de podocitos e inflamación tubulointersticial, resultando finalmente en proteinuria y insuficiencia renal ^6,7,8. Los anticuerpos anti-dsDNA son una característica serológica del LES y están estrechamente asociados con el inicio y progresión de la LN⁹. Estos anticuerpos se unen al ADN para formar complejos inmunitarios que se depositan en los glomérulos, activan el sistema del complemento y causan inflamación y daño renal⁵. Un estudio de Wang Xiang et al. indicó que la deposición de complejos inmunes glomerulares actúa como un factor central en la patogénesis de la LN, aunque la relevancia pronóstica de los componentes individuales de inmunoglobulinas sigue siendo^{incierta 10}. Sin un tratamiento estandarizado, la LN puede progresar hacia una enfermedad renal terminal (ESRD). Aunque no se proporcionaron datos específicos, investigaciones de Abdulrahman y Sallam destacaron la importancia que abarca la resistencia al tratamiento, los brotes renales recurrentes, así como la progresión hacia la ERTZ en pacientes adolescentes y adultos jóvenes con LN¹¹. La ERTST requiere diálisis o trasplante de riñón, lo que afecta profundamente al crecimiento, desarrollo y bienestar socioeconómico de los pacientes.

Actualmente, el manejo clínico del CLN se basa principalmente en los glucocorticoides como la terapia fundamental. Los glucocorticoides suprimen rápidamente las respuestas inflamatorias agudas al inhibir la actividad de la fosfolipasa A2, reduciendo la liberación de metabolitos del ácido araquidónico y, en consecuencia, disminuyendo la quimiotaxis de los macrófagos y la infiltración de^{neutrófilos 12,13}. Esta inhibición alivia la inflamación al disminuir la producción de mediadores proinflamatorios como prostaglandinas y leucotrienos 14,15,16. Sin embargo, dado que el sistema inmunológico y las funciones metabólicas de los niños no están completamente desarrollados, el uso prolongado y de dosis altas de glucocorticoides puede provocar una variedad de efectos adversos. Estos incluyen retraso en el crecimiento debido a la supresión de la secreción de hormona del crecimiento, osteoporosis derivada de la pérdida ósea de calcio y un mayor riesgo de infecciones respiratorias y fúngicas debido a la inmunosupresión. Además, los glucocorticoides pueden inducir hiperglucemia, hipertensión y úlceras pépticas. El uso prolongado en niños puede contribuir específicamente a la^{osteoporosis 12}, afectando el crecimiento y desarrollo. La inmunosupresión aumenta aún más el riesgo de^{infecciones 17}. Las alteraciones metabólicas como la hiperglucemia y la hipertensión también son posibles^{preocupaciones 18}. En la práctica clínica, algunos pacientes pediátricos se ven obligados a reducir las dosis o a suspender el tratamiento debido a la intolerancia a estos efectos secundarios, lo que provoca brotes de la enfermedad. En consecuencia, identificar regímenes combinados altamente efectivos y de baja toxicidad se ha convertido en una línea clave de investigación en el manejo de los^{CLN 16}. La monoterapia con glucocorticoides puede no controlar completamente la enfermedad, y la aplicación prolongada está correlacionada con efectos adversos^{sustanciales 16}. Por ello, la terapia combinada con otros agentes con efectos inmunosupresores, por ejemplo, micofenolato Mofetil, Tacrolimus (Tac) o ciclofosfamida (CTX), se ha convertido en una estrategia terapéutica común 19,20,21.

Como inmunosupresor de macrólidos, Tac forma un complejo con FKBP12, inhibe la actividad de calcineurina, bloquea la desfosforilación del factor nuclear de células T activadas (NF-AT) y, por tanto, suprime la activación de los linfocitos T y la liberación de citocinas proinflamatorias como IL-2, IL-6 y TNF-α 22,23,24. En el tratamiento de LN en adultos, se ha demostrado que el Tac combinado con glucocorticoides mejora significativamente la tasa de remisión completa y reduce la dosis hormonal, pero la actividad metabólica hepática (como la CYP3A4) de los niños es baja, la función de la barrera hematoencefálica aún no es perfecta, los parámetros farmacocinéticos de Tac son diferentes a los de adultos y existen datos de investigación sobre su efecto regulador a largo plazo sobre marcadores inmunitarios e inflamatorios en niños, su impacto en el crecimiento y desarrollo, así como su seguridad, siguen estando^{dispersos 25}. Un estudio de 2025 de Xiaojing Liu et al. examinó el uso de glucocorticoides en combinación con Tac para la nefropatía membranosa idiopática positiva para NELL1, centrándose en los resultados clínicos, el estado nutricional y las reacciones^{inflamatorias 26}. Dado que las características fisiológicas de los niños son diferentes a las de los adultos, el metabolismo y el mecanismo de la Tac en los niños pueden ser diferentes, por lo que se necesitan más datos de investigación para los niños que respalden su aplicación segura^{y eficaz 25}.

Los estudios actuales se centran predominantemente en la eficacia del LN o agente único en adultos, con una falta de datos controlados sistemáticos sobre el tacrolimus combinado con glucocorticoides en poblaciones pediátricas. En particular, los efectos regulatorios de este régimen sobre los componentes del complemento (C3, C4) y las citocinas proinflamatorias (IL-6, TNF-α) en niños siguen siendo inciertos. Este estudio es el primero en comparar sistemáticamente tacrolimus frente a ciclofosfamida, ambos combinados con glucocorticoides, en una cohorte pediátrica de LN, con una evaluación exhaustiva de los resultados renales, marcadores inmunoinflamatorios y perfiles de seguridad.

Protocolo

La aprobación ética se obtuvo del Comité Ético Institucional del Hospital Popular de la Región Autónoma de Mongolia Interior (aprobación nº 202515810K) antes de la recogida de datos. Todos los procedimientos cumplieron con las Medidas Nacionales para la Revisión Ética de la Investigación Biomédica que Involucra a Seres Humanos y la Declaración de^{Helsinki 26}. Se utilizaron registros médicos retrospectivos anonimizados y toda la información personal fue desidentificada para mantener la confidencialidad.

Criterios de inclusión
Los criterios de inclusión fueron la edad ≤ 12 años; diagnóstico de LN mediante biopsia renal y examen patológico según el sistema de clasificación 2003 de la International Society of Nephrology/Renal Pathology Society (ISN/RPS)²⁰⁰³; No hay otro historial de tratamiento en los 30 días previos al tratamiento.

Criterios de exclusión
Se excluyeron pacientes si presentaban un tumor maligno, insuficiencia respiratoria y reacción inflamatoria^{sistémica 28}; hemorragia gastrointestinal; Discapacidad auditiva y del lenguaje.

Sujetos de estudio
Este fue un estudio clínico retrospectivo. Inicialmente, se seleccionaron 133 casos de nuestro hospital entre enero de 2022 y junio de 2025. Todos los parámetros de laboratorio, incluidas las citocinas inflamatorias, se extrajeron de los registros clínicos rutinarios. Durante el periodo del estudio, nuestro centro realizó un monitoreo inmunoinflamatorio integral como parte de la atención clínica estandarizada para pacientes con nefritis de lupus pediátrica, lo que permitió la recogida retrospectiva de estos datos de biomarcadores. Se aplicaron los criterios de inclusión y exclusión para evaluar los casos. Finalmente, se incluyeron 112 casos y se dividieron en el grupo Tac (n = 56) o el grupo CTX (n = 56) según el tratamiento recibido durante el periodo del estudio. Los dos grupos se formaron basándose en la selección real del tratamiento en la práctica clínica, sin emparejamiento artificial. Ambos grupos fueron tratados con GC. Además de GC, el grupo Táctico recibió Tác, y el grupo CTX recibió CTX. Se recopilaron datos previos y posteriores al tratamiento para evaluar la eficacia de Tac combinada con glucocorticoides en el tratamiento de LN pediátrica, así como su impacto sobre marcadores inmunoinflamatorios. El diagrama de flujo se muestra en la Figura 1.

Figura 1. Investiga un diagrama de flujo. Por favor, haz clic aquí para ver una versión ampliada de esta figura.

Estimación del tamaño de la muestra
Dado que se trataba de un estudio retrospectivo, el tamaño de la muestra se determinaba por el número de casos elegibles dentro del periodo del estudio. Se realizó un análisis de potencia post hoc para evaluar si el tamaño final de la muestra proporcionaba suficiente potencia^{estadística 29}. Con un tamaño de efecto de 0,8, un nivel de significación (α) de 0,05 (bilateral) y una potencia estadística (1 – β) de 0,95, el tamaño mínimo calculado de muestra requerido fue de 35 por grupo (70 en total). El análisis final incluyó 56 pacientes por grupo, superando el requisito mínimo y confirmando una robustez estadística adecuada.

Métodos de tratamiento

Tratamiento común (véase Archivo Suplementario 1):
Se administró acetato oral de prednisona a ambos grupos con una dosis inicial de 60 mg/día, reducida a 15 mg/día en la semana 12.

Grupo táctico (Tác+GC):
Además de los glucocorticoides, los pacientes del grupo Tac recibieron cápsulas de tacrolimus a una dosis inicial de 0,1 mg∙^kg-1∙^day-1, divididas en dos dosis orales. Todos los pacientes se sometieron a un seguimiento rutinario de fármacos terapéuticos según un protocolo clínico estandarizado. Las concentraciones en los canales sanguíneos se midieron el día 7 después de la primera dosis y luego cada 2–4 semanas, con un rango objetivo de 10 ± 2 μg/L (Nota: Este límite superior requiere un seguimiento estrecho de la nefrotoxicidad). Los médicos asistentes realizaron ajustes de dosis basándose en estas concentraciones y se extrajeron retrospectivamente de los registros médicos electrónicos. Todos los pacientes incluidos tuvieron al menos una concentración mínima registrada dentro del rango objetivo durante el periodo de tratamiento.

Grupo CTX (CTX+GC):
La ciclofosfamida se administró por vía intravenosa a una dosis de 1.000 mg/^m2 por dosis, calculando la superficie corporal según fórmulas pediátricas estándar que utilizan medidas de altura y peso.

Duración total del tratamiento:
El periodo de tratamiento para ambos grupos era de 180 días, sin interrupciones salvo que se produjeran reacciones adversas graves.

Evaluación de la eficacia
Se utilizaron los siguientes criterios para definir la respuesta al^{tratamiento 30,31}:

Remisión completa (RC): función renal normal. La tasa estimada de filtración glomerular (eGFR) >90 mL∙^min-1∙1,73 ^m-2, proteína urinaria 24h (24hUTP) <0,5 g/día), creatinina sérica (SCr) y nitrógeno ureico en sangre (BUN) volvieron al rango normal para la misma edad.

Remisión parcial (PR): Función renal estable y 24hUTP disminuyeron más de un 50% respecto al estado inicial. La SCr y el BUN disminuyeron ≥25% respecto al valor inicial (o se mantuvieron normales).

Sin remisión renal (NR): no lograr remisión parcial o completa.

Tasa de respuesta global (ORR) = (casos CR + casos PR) / casos totales × 100%.

Indicadores de observación

Principales indicadores de observación
Los principales indicadores fueron la tasa total de remisión tras el tratamiento, la tasa estimada de filtración glomerular (eGFR) y la actividad de la enfermedad. El eGFR se obtuvo a partir de informes de laboratorio, que se calcularon utilizando la fórmula Schwartz actualizada validada para poblaciones pediátricas; cuantificación de proteínas urinarias en 24 horas (24hUTP), detectada mediante microscopía rutinaria y el método de cuantificación de proteínas urinarias en 24 horas; concentración de albúmina plasmática (Alb), medida mediante análisis rutinarios de sangre venosa; concentración de creatinina sérica (SCr), medida mediante el método de inmunoturbidimetría en un analizador bioquímico automático; concentración de nitrógeno urea sangrenta (BUN), medida mediante análisis venosos^{rutinarios de sangre 32}. La actividad de la enfermedad se evaluó utilizando el Índice de Actividad de la Enfermedad del Lupus Eritematoso Sistémico 2000 (SLEDAI-2000)³⁰, que incluye 24 indicadores clínicos como fiebre, erupción y proteinuria. La puntuación total oscila entre 0 y 105. Una puntuación más alta indica un mayor nivel de actividad de la enfermedad.

Indicadores secundarios de observación
Los indicadores secundarios de observación incluyeron biomarcadores inmunoinflamatorios, comparaciones de funciones inmunitarias y los niveles de anticuerpos anti-ADN (%)²⁸. Se recogieron retrospectivamente los siguientes biomarcadores inmunoinflamatorios: nivel de proteína C-reactiva (PCR), detectado mediante el método inmunoturbidimétrico en un analizador de quimioluminiscencia totalmente automatizado; Niveles de interleucina-6 (IL-6) y Factor de Necrosis Tumoral α (TNF-α): Los datos se obtuvieron de pruebas clínicas rutinarias realizadas durante el periodo de tratamiento utilizando el método de Enzyme-Linked Immunosorbent Assay (ELISA). La detección se realizó utilizando kits^{ELISA comerciales 28}. Las comparaciones de función inmunitaria incluyeron inmunoglobulinas: IgG e IgA; C3 y C4³⁰.

Indicadores de seguridad
Los eventos adversos (EA) se recogieron retrospectivamente a partir de los registros médicos electrónicos y los autoinformes de los pacientes durante todo el periodo de tratamiento. Se evaluaron las siguientes categorías predeterminadas de EAs: reacciones gastrointestinales (incluyendo náuseas, vómitos y diarrea), infecciones (documentadas por síntomas clínicos, hallazgos de laboratorio o identificación de patógenos), hiperglucemia (glucosa en ayunas ≥ 7,0 mmol/L o glucosa aleatoria ≥ 11,1 mmol/L), leucopenia (recuento de glóbulos blancos < 4,0 × 10⁹/L), y enzimas hepáticas elevadas (alanina aminotransferasa o aspartato aminotransferasa > 2,5× el límite superior de lo normal). Todos los AEs fueron clasificados según la gravedad según la terminología del Medical Dictionary for Regulatory Activities (MedDRA⁾³³ . La incidencia de los EAs se comparó entre ambos grupos. Además, se monitorizaron los signos vitales y parámetros rutinarios de laboratorio (incluyendo la rutina de sangre, la rutina de orina, la función hepática y renal, y el electrocardiograma) como parte de la atención clínica estándar.

Análisis estadístico
Para los datos de medición —como edad, duración de la enfermedad, niveles de IL-6 y TNF-α— se aplicó primero la prueba de Kolmogorov-Smirnov para evaluar la normalidad. Si los datos se ajustaban a una distribución normal, se expresaban como la media ± desviación estándar. Se utilizó la prueba t de muestras independientes para comparaciones entre grupos, y la prueba t emparejada para comparaciones dentro del grupo antes y después del tratamiento. Para datos categóricos, como el sexo, se presentó como frecuencia (porcentaje) [n (%)] y se utilizó la prueba chi-cuadrado (χ²) para comparaciones entre grupos. Se consideró estadísticamente significativa una diferencia cuando P < 0,05.

Resultados

Características de referencia de la población estudiada
Las características de referencia del grupo Tac (n = 56) y del grupo CTX (n = 56) se comparan en la Tabla 1. No hubo diferencias significativas en sexo, edad, edad de inicio, puntuación SLEDAI-2000, duración de la enfermedad, daño orgánico, clasificación clínica y clasificación patológica entre ambos grupos (P > 0,05), lo que indica que ambos grupos tenían un nivel base equilibrado y buena compar...

Discusión

Este estudio encontró que la tasa de remisión total del grupo Tac del 69,6% y la tasa total de remisión del 94,6% eran significativamente superiores a las del grupo CTX, y este resultado es en general comparable con los hallazgos de investigaciones recientes en LN adultos. Amudalapalli et ^al.32 confirmaron en un ensayo controlado aleatorizado publicado en 2025 que la TAC como terapia de inducción puede lograr una tasa de remisión completa del 65%-70% en LN adulto,...

Materiales

Lista de materiales utilizados en este artículo

Nombre	Empresa	Número de catálogo	Comentarios
Analizador bioquímico automático	Hitachi	7600-020
Analizador automático de células sanguíneas	Beckman Coulter	DxH 800
Analizador de orina automático	Roche	cobas 6800
Electrocardiógrafo	Mindray	iMEC 12
Esfigmomanómetro electrónico	OMRON	HEM-907
Software G*Power	Heinrich-Heine-Universität Düsseldorf	Versión 3.1	RRID:SCR_013726
Ifosfamida	Qilu Pharmaceutical (Hainan) Co., Ltd	86905847000094
Diccionario Médico para las Actividades Reguladoras (MedDRA, versión 26.0	RRID:SCR_003751
Microscopio	Olympus	CX23
Comprimidos de acetato de prednisona	Jichuan Pharmaceutical Group Co., Ltd	86901453001371
Software estadístico SPSS 25.0	IBM	Versión 25.0	RRID:SCR_002865
Cápsulas de tacrolimus	Sinopharm Chuankang Pharmaceutical Co., Ltd	86902014000215