Extender la hemoperfusión a 4 h mejora la eliminación de β2-microglobulina y la preservación de proteínas. Aumentar el flujo sanguíneo hasta 260 mL/min optimiza la depuración de moléculas pequeñas y de PCR-us mediante una relación dosis-respuesta significativa. Este régimen de 4 h con alto flujo se asoció con estabilidad hemodinámica en esta cohorte utilizando adsorbentes modernos.
Artículo de investigación
Hemoperfusión de cuatro horas con velocidades de flujo sanguíneo graduales para la depuración de toxinas y la seguridad en pacientes con hemodiálisis: un ensayo controlado aleatorizado
* These authors contributed equally
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Resumen
Resumen
Los parámetros óptimos de hemoperfusión (HP) combinados con hemodiálisis (HD) para la eliminación de toxinas de molécula media y unidas a proteínas siguen sin definirse. Este ensayo controlado aleatorizado prospectivo investigó los efectos de prolongar la duración de la HP y aumentar la velocidad de flujo sanguíneo. Ochenta y ocho pacientes en régimen de hemodiálisis de mantenimiento fueron aleatorizados para recibir HP de 2 h o 4 h con HD de 4 h a 220 mL/min (Fase 1). Tras un período de lavado de 2 semanas, los pacientes recibieron HP+HD de 4 h a 180, 220 o 260 mL/min (Fase 2). Un análisis de covarianza (ANCOVA) ajustado por desequilibrios basales y pruebas de tendencia lineal evaluaron los efectos dosis-respuesta. En la Fase 1, el régimen de 4 h logró una depuración ajustada de β2-microglobulina significativamente superior (65,11 % ± 4,73 % frente a 45,93 % ± 4,71 %; Ajustado P < 0,001) y redujo la pérdida de hemoglobina y albúmina (ambas P < 0,01). En la Fase 2, se observó una relación lineal significativa dosis-respuesta para todas las toxinas (P para tendencia < 0,001). Una velocidad de flujo de 260 mL/min logró las razones óptimas de reducción para moléculas pequeñas y PCR-us (43,12 %). El análisis mediante splines cúbicos restringidos sugirió que las razones negativas aparentes de reducción de PCR-us podrían reflejar artefactos relacionados con la hemoconcentración (Modelo P = 0,049). Todos los regímenes mantuvieron estabilidad hemodinámica, con descensos medios de la presión sistólica de 4,7 ± 24,3 mmHg y 4,2 ± 22,9 mmHg en las Fases 1 y 2, respectivamente. Los eventos adversos fueron escasos (0–3,45 %) y leves. En conclusión, una sesión de HP de 4 h combinada con HD, especialmente a 260 mL/min, mejora la eliminación de moléculas medianas, toxinas unidas a proteínas y marcadores inflamatorios sin inestabilidad hemodinámica aparente en este estudio de una sola sesión, aportando evidencia para la optimización de los parámetros operativos.
Introducción
La hemodiálisis (HD) constituye un pilar fundamental de la terapia de reemplazo renal para pacientes con uremia1. Sin embargo, las modalidades convencionales de HD presentan una eficacia limitada para eliminar toxinas urémicas unidas a proteínas y de peso molecular medio a grande, como la hormona paratiroidea intacta (iPTH) y la β2-microglobulina (β2-MG)1,2. La acumulación de estas toxinas no es inocua; abundantes evidencias las relacionan con complicaciones debilitantes en pacientes sometidos a hemodiálisis de mantenimiento (MHD), incluyendo prurito refractario, desnutrición, amiloidosis relacionada con la diálisis y síndrome del túnel carpiano, que en conjunto reducen gravemente las tasas de supervivencia y la calidad de vida3,4,5,6,7,8. Para abordar esta deficiencia en la depuración, se ha empleado la combinación de hemoperfusión (HP) con HD, la cual ha demostrado ser superior a la HD sola en la eliminación de toxinas acumuladas de moléculas medias y grandes, como la iPTH y los marcadores inflamatorios6,9. Este enfoque sinérgico aprovecha la capacidad adsorbente de los cartuchos de HP para eliminar eficazmente una amplia gama de solutos, incluyendo moléculas medianas (como la iPTH y la β2-MG), toxinas unidas a proteínas (como la homocisteína [Hcy]) y citocinas inflamatorias más lo que puede conducir a mejorías clínicas, tales como la notable reducción del prurito urémico5,6.
A pesar de su eficacia demostrada, los parámetros operativos óptimos para la terapia HD+HP que maximicen el beneficio clínico aún no están completamente definidos y son objeto de investigación clínica continua. La práctica clínica actual y gran parte de la investigación existente, a menudo limitada por materiales adsorbentes anteriores, emplean típicamente una duración del tratamiento HP de 2–2,5 h y tasas de flujo sanguíneo que oscilan entre 180–250 mL/min9. Algunos estudios fundamentales incluso sugirieron que las columnas de adsorción podrían saturarse tras 2–3 h, lo que implicaría un beneficio limitado al prolongar el tiempo de perfusión4. Sin embargo, con los avances en la tecnología de adsorbentes, como el desarrollo de resinas mejoradas (por ejemplo, el cartucho SR130 utilizado en este estudio), la justificación de estos parámetros convencionales requiere una reevaluación crítica. Evidencias recientes indican la importancia de la optimización de parámetros. Por ejemplo, estudios sobre el momento de la HP durante una sesión combinada han encontrado que realizar la HP en la segunda mitad de una sesión de diálisis (una extensión de facto del tiempo efectivo de adsorción respecto a la concentración de toxinas en sangre) produce una mejor eliminación de iPTH y β2-MG en comparación con la HP temprana7. Esto cuestiona la antigua doctrina de la saturación y sugiere que regímenes de HP más largos o con una cronometración diferente, utilizando adsorbentes modernos, podrían producir resultados superiores. Por el contrario, aunque teóricamente unas tasas de flujo sanguíneo más altas podrían mejorar la transferencia convectiva de masa de solutos hacia la superficie del adsorbente, mejorando potencialmente la eficiencia de eliminación, también podrían generar preocupaciones prácticas respecto a la coagulación del circuito y la estabilidad hemodinámica2,8.
Por lo tanto, persiste una brecha significativa y clínicamente relevante en el conocimiento. Existe una falta de evidencia sólida y controlada que evalúe la eficacia aguda y el perfil de seguridad de extender sistemáticamente la duración de la hemoperfusión a 4 h utilizando adsorbentes modernos, así como de emplear sistemáticamente tasas de flujo sanguíneo más altas y progresivamente incrementadas dentro de una sola sesión de tratamiento3,6. Este estudio fue diseñado específicamente para cubrir esta brecha. Utilizando el dispositivo de hemoperfusión SR130, realizamos un estudio de cohortes estratificado para evaluar la hipótesis de que un régimen de hemoperfusión de 4 h, en comparación con el régimen convencional de 2 h, proporcionaría una mayor depuración de moléculas intermedias clave como la β2-MG, así como de toxinas unidas a proteínas como la Hcy, manteniendo al mismo tiempo un perfil de seguridad favorable. Además, nuestro objetivo fue explorar los efectos dosis-respuesta de tasas de flujo sanguíneo más altas y progresivamente incrementadas (180, 220 y 260 mL/min) durante la hemoperfusión de 4 h combinada con diálisis (HP+HD), con el fin de determinar el rango operativo óptimo para maximizar la depuración de marcadores inflamatorios, solutos unidos a proteínas y toxinas de moléculas pequeñas sin incrementar los eventos adversos, aportando así evidencia novedosa para perfeccionar y optimizar esta terapia extracorpórea vital en pacientes con diálisis de mantenimiento (MHD).
Protocolo
Este fue un ensayo controlado aleatorizado prospectivo de dos fases, realizado en el Centro de Purificación Sanguínea del Hospital Popular de Ziyang entre enero de 2025 y diciembre de 2025. El protocolo del estudio fue aprobado estrictamente por el Comité de Ética del Hospital Popular de Ziyang (número de aprobación: 2025-K-2-40), y se obtuvo el consentimiento informado por escrito de todos los participantes antes de su inclusión.
Diseño del estudio y participantes
Se reclutaron un total de 88 pacientes en hemodiálisis de mantenimiento (HDM). Para ambas fases, la generación de la secuencia aleatoria se realizó mediante una tabla de números aleatorios generada por computadora. La ocultación de la asignación se garantizó mediante el uso de sobres opacos, sellados y numerados secuencialmente. Un coordinador dedicado de investigación clínica, que no participó en la atención directa de los pacientes ni en la evaluación de los resultados, implementó la asignación y distribuyó a los participantes en sus respectivos grupos. Los criterios de inclusión se definieron como: (1) adultos (≥18 años) con enfermedad renal en estadio terminal; (2) tiempo de diálisis de al menos 6 meses mediante acceso vascular estable (fístula arteriovenosa autóloga o catéter tunelizado de larga duración); (3) niveles basales elevados de toxinas urémicas, específicamente hormona paratiroidea intacta (iPTH) > 300 pg/mL y β2-microglobulina (β2-MG) > 20 mg/L; y (4) presencia de complicaciones clínicas, incluyendo prurito refractario o dolor óseo.
Los criterios de exclusión se aplicaron estrictamente para garantizar la seguridad del paciente y la integridad de los datos. Se excluyeron a los pacientes si cumplían alguno de los siguientes criterios: insuficiencia cardíaca o pulmonar grave (Clase III o IV de la Asociación Americana del Corazón [NYHA]); insuficiencia renal aguda o enfermedad renal aguda sobre crónica; trastornos activos de sangrado o alto riesgo de hemorragia; infecciones sistémicas activas; desnutrición severa (albúmina sérica < 30 g/L); o participación simultánea en otros estudios clínicos.
Protocolo de tratamiento y procedimientos
El estudio comprendió dos fases de tratamiento distintas separadas por un período de lavado de 2 semanas con diálisis hemática estándar (HD). En la Fase 1, los 88 participantes fueron asignados aleatoriamente (1:1) para evaluar la duración de la hemoperfusión (HP) (2 h frente a 4 h). El grupo control recibió 2 h de HP seguidas de 2 h de HD. El grupo experimental recibió 4 h de HP simultáneas con 4 h de HD. Ambos grupos mantuvieron un tiempo total de tratamiento de 4 h a una velocidad fija de flujo sanguíneo de 220 mL/min. Durante cada sesión, los signos vitales de los pacientes, incluyendo presión arterial, frecuencia cardíaca y saturación de oxígeno, fueron monitoreados continuamente y registrados cada 30 minutos por enfermeras capacitadas para garantizar la estabilidad hemodinámica.
Tras el período de lavado de 2 semanas para minimizar los efectos de arrastre y la correlación intra-sujeto, la misma cohorte de 88 pacientes fue reasignada aleatoriamente a tres grupos paralelos para la Fase 2, con el fin de evaluar las tasas de flujo sanguíneo (180, 220 y 260 mL/min) durante una sesión de 4 h de HP+HD. Todos los tratamientos utilizaron máquinas de hemodiálisis y cartuchos de resina. Antes de su uso, los cartuchos de HP se cebaron con 2000 mL de solución salina heparinizada (20 mg de heparina/500 mL), seguido de una inmersión estática de 30 min. Este procedimiento de cebado es esencial para garantizar la biocompatibilidad de la superficie de la resina y prevenir la activación de la cascada de coagulación al contacto con la sangre.
Mediciones y evaluaciones
Se recolectaron muestras de sangre inmediatamente antes (0 h) y después (4 h) de cada sesión. Las muestras se obtuvieron de la línea arterial antes del tratamiento y de la línea venosa al finalizar (mediante un método de flujo lento de 15 s) para evitar la dilución con suero salino. Los puntos finales primarios de eficacia fueron las tasas de reducción (RR) de: moléculas pequeñas: creatinina (µmol/L), urea (mmol/L), ácido úrico (µmol/L); moléculas medianas a grandes: β2-MG (mg/L), iPTH (pg/mL); marcadores inflamatorios: PCR-us (mg/L); otros: homocisteína (µmol/L), calcio (mmol/L), potasio (mmol/L).
La RR se calculó como: (valor previo - valor posterior)/valor previo × 100 %. Para detectar posibles pérdidas de sangre durante el tratamiento o la pérdida de componentes esenciales inducida por la adsorción, también se monitoreó la hemoglobina sérica (g/L), las plaquetas (109/L) y la albúmina (g/L). El monitoreo de seguridad y los eventos adversos (EA) se evaluaron continuamente durante cada sesión y se registraron a intervalos de 30 minutos por las enfermeras, incluyendo hipotensión (definida como una caída en la PAS >20 mmHg), calambres musculares y reacciones alérgicas. Al final de cada sesión, se evaluó la coagulación del dializador y del cartucho mediante una escala visual (Grado 0: sin coagulación; Grado I: <5 % de las fibras coaguladas; Grado II: 5 %–50 % de las fibras coaguladas; Grado III: >50 % de las fibras coaguladas).
Análisis estadístico
Los análisis estadísticos se realizaron utilizando R 4.2.2. La normalidad de los datos se evaluó mediante la prueba de Shapiro-Wilk. Las variables continuas se expresaron como media ± DE para datos con distribución normal, lo que permitió el uso de pruebas t para muestras independientes (Fase 1) y ANOVA de un factor (Fase 2). Para datos sin distribución normal, se utilizaron la mediana (RIC) y las pruebas de Mann-Whitney U o Kruskal-Wallis. En la Fase 1, a pesar de la aleatorización, se detectó un desequilibrio incidental en la tasa de ultrafiltración basal; por lo tanto, se realizó un análisis de covarianza (ANCOVA) para ajustar por esta covariable al comparar las tasas de reducción (RR). En la Fase 2, se aplicó una prueba de tendencia lineal para evaluar la relación dosis-respuesta de las tasas de flujo sanguíneo. Las pruebas post hoc de Bonferroni se aplicaron estrictamente para todas las comparaciones por pares en la Fase 2 cuando se detectaron diferencias generales significativas mediante ANOVA o pruebas de Kruskal-Wallis, con el fin de controlar la inflación del error Tipo I. Además, se utilizó un modelo de spline cúbico restringido (RCS) con cuatro nudos para explorar la posible relación no lineal entre los niveles basales de PCR-us y su razón de reducción. Se consideró significativo un valor de P < 0,05.
Resultados
Fase 1: Comparación de la duración de la hemoperfusión (2 h frente a 4 h de HP)
Un total de 88 pacientes con HD-M fueron incluidos y estratificados en dos cohortes para la primera fase de este estudio. El diagrama de selección de pacientes y flujo de cohortes se presenta en Figura 1. Las características demográficas y clínicas basales de los dos grupos fueron comparables (Tabla 1), excepto por una diferencia estadísticamente significativa en la tasa de ultrafiltración (10,75 ± 3,65 frente a 8,74 ± 3,06 mL/kg/h para los grupos de HP de 2 h y 4 h, respectivamente; P = 0,006).
Para tener en cuenta este desequilibrio basal, se realizó un análisis de covarianza (ANCOVA). Las tasas de reducción (TR, expresadas como %) de los solutos clave se presentan en Tabla 2 y Figura 2. Incluso después de ajustar por la tasa de ultrafiltración, el régimen de HP de 4 h produjo una RR significativamente mayor de β2-microglobulina en comparación con el régimen de 2 h (ajustado P < 0,001). Ventajas robustas similares en el grupo de 4 h se observaron para la creatinina, urea, ácido úrico y Hcy (todos P ajustado < 0,001). Además, el régimen HP de 4 h se asoció con una reducción significativamente menor en hemoglobina y albúmina, lo que indica una menor pérdida de componentes beneficiosos (Tabla 2).
Fase 2: Efectos de respuesta a la dosis de diferentes tasas de flujo sanguíneo
Tras un período de lavado de 2 semanas, la cohorte se reasignó en tres grupos paralelos para evaluar el efecto de respuesta a la dosis de tasas graduadas de flujo sanguíneo (180, 220 y 260 mL/min) durante una sesión combinada de 4 h de HP y HD. Las características basales de los tres grupos se muestran en Tabla 3.
Los resultados de eficacia estratificados por tasas de flujo sanguíneo se detallan en la Tabla 4 y en la Figura 3. Para evaluar rigurosamente la relación dosis-respuesta, se aplicó una prueba de tendencia lineal. Se observó una tendencia dosis-dependiente altamente significativa en las razones de reducción en todos los biomarcadores medidos. Específicamente, las RR de moléculas pequeñas (creatinina, urea, ácido úrico) mostraron un marcado e intenso incremento escalonado con tasas más altas de flujo sanguíneo; por el contrario, la molécula de tamaño medio β2-microglobulina y la toxina unida a proteínas Hcy mostraron incrementos más graduales y conservadores a través de los grupos con diferentes velocidades, manteniendo todos los solutos analizados una tendencia lineal altamente significativa (todas las P para la tendencia < 0,001).
Para la PCR-us, aunque también se observó una tendencia lineal significativa (P para la tendencia < 0,001), un análisis posterior de trazos cúbicos restringidos no lineales (RCS) (Figura 4) reveló que las razones de reducción extremas o negativas predominaron en pacientes con niveles basales extremadamente bajos de PCR-us. Esto demuestra que estas anomalías específicas fueron artefactos de hemoconcentración provocados por la ultrafiltración, y no una depuración negativa real (Modelo P = 0,049).
Perfil de seguridad y hemodinámico
Los perfiles de seguridad y hemodinámicos durante los tratamientos extracorpóreos se resumen en la Tabla 5 y la Figura Suplementaria 1. La caída media de la presión arterial sistólica (PAS) fue de 4,7 ± 24,3 mmHg en la Fase 1 y de 4,2 ± 22,9 mmHg en la Fase 2. La estabilidad hemodinámica a través de las tres tasas graduadas de flujo sanguíneo en la Fase 2 no mostró diferencias estadísticamente significativas (ANOVA P = 0,213), lo que indica que aumentar las tasas de flujo más altas no comprometió la estabilidad cardiovascular. No se observó ninguna señal importante de seguridad, aunque el estudio no tuvo potencia estadística suficiente para evaluar los criterios de seguridad. En general, los eventos adversos fueron raros, con solo 4 eventos registrados en la Fase 1 y 6 eventos en la Fase 2. Todos los eventos adversos fueron leves, temporales y se resolvieron espontáneamente sin interrumpir el tratamiento.
DISPONIBILIDAD DE LOS DATOS:
Los datos brutos que respaldan los hallazgos de este estudio, incluidas las mediciones bioquímicas y los parámetros clínicos a nivel individual, se proporcionan como Tabla Suplementaria 1.
Figura 1: Diagrama de flujo CONSORT del ensayo controlado aleatorizado. Este diagrama ilustra la inscripción, asignación aleatoria, período de lavado, realeatorización y análisis de los participantes en el estudio de dos fases que evalúa la duración de la hemoperfusión y las tasas de flujo sanguíneo. Haga clic aquí para ver una versión más grande de esta figura.
Figura 2: Gráfico de bosque de las diferencias medias ajustadas en las tasas de reducción entre la hemoperfusión de 4 h y de 2 h. Los puntos representan las diferencias medias ajustadas (regímenes de 4 h menos 2 h) en las tasas de reducción, y las líneas horizontales indican los intervalos de confianza del 95% (IC). Se utilizó un análisis de covarianza (ANCOVA) para ajustar rigurosamente los desequilibrios basales en la tasa de ultrafiltración. La línea vertical punteada representa ausencia de diferencia entre los dos regímenes. El régimen de HP de 4 h demostró tasas de reducción ajustadas significativamente superiores para β2-microglobulina, PCR-us, creatinina, urea, ácido úrico y Hcy (todos los valores P ajustados < 0,001). Haga clic aquí para ver una versión más grande de esta figura.
Figura 3: Relación dosis-respuesta entre velocidades de flujo sanguíneo graduadas y relaciones de reducción de toxinas. Los diagramas de caja muestran la mediana (línea central), el rango intercuartílico (caja) y los valores atípicos individuales (puntos rojos) para las relaciones de reducción a velocidades de flujo sanguíneo de 180, 220 y 260 mL/min durante una sesión de 4 h de HP+HD. Se aplicó una prueba de tendencia lineal, con los valores de P para la tendencia anotados en la parte superior de cada panel, lo que indica un aumento lineal altamente significativo y dependiente de la dosis en la eliminación de todos los solutos evaluados a medida que aumentó la velocidad de flujo sanguíneo. Los valores negativos observados en la relación de reducción de hs-CRP reflejan principalmente artefactos de hemoconcentración debidos a la ultrafiltración en pacientes con niveles basales extremadamente bajos. Haga clic aquí para ver una versión más grande de esta figura.
Figura 4: Análisis con spline cúbica restringida (RCS) de la relación no lineal entre los niveles basales de PCR-us y las relaciones de reducción. La línea roja continua representa el ajuste no lineal del modelo RCS, y el área sombreada indica el intervalo de confianza del 95 %. El modelo sugiere que los valores negativos extremos podrían estar relacionados con efectos de hemoconcentración cuando la PCR-us basal es muy baja. Haga clic aquí para ver una versión más grande de esta figura.
| Parámetro | Grupo de 2 h (N = 42) | Grupo de 4 h (N = 46) | Valor de p |
| Edad (años) | 56.9 ± 10.47 | 57.91 ± 12.41 | 0.681 |
| Antigüedad de diálisis (años) | 6.04 ± 4.21 | 5.49 ± 3.4 | 0.511 |
| Género (hombre) n (%) | 26 (61,9 %) | 23 (50 %) | 0.235 |
| Peso seco (kg) | 60.25 ± 10.39 | 59.25 ± 11.26 | 0.668 |
| PA sistólica pre-HD (mmHg) | 141.14 ± 23.26 | 133.74 ± 21.58 | 0.126 |
| PA diastólica pre-HD (mmHg) | 77.64 ± 12.59 | 74.7 ± 10.76 | 0.244 |
| Tasa de ultrafiltración (mL/kg/h) | 10.75 ± 3.65 | 8.74 ± 3.06 | 0.006 |
| Volumen total de ultrafiltración (L) | 2.51 ± 0.86 | 2.07 ± 0.81 | 0.015 |
Tabla 1: Características demográficas y clínicas basales de los pacientes en la Fase 1. Las variables continuas se expresan como media ± desviación estándar (DE), y las variables categóricas se presentan como frecuencias (porcentajes). Las diferencias entre los grupos de HP de 2 h y 4 h se evaluaron mediante pruebas t independientes o pruebas exactas de Fisher, según correspondiera. Se observó una diferencia significativa basal en la tasa de ultrafiltración (P = 0.006), la cual se ajustó posteriormente en el análisis de eficacia.
| Biomarcador | Grupo a las 2 horas (%) | Grupo a las 4 horas (%) | Valor p no ajustado | Valor p ajustado |
| B2_MG | 45.93 ± 4.71 | 65.11 ± 4.73 | < 0.001 | < 0.001 |
| hs_CRP | 38.99 ± 7.54 | 59.33 ± 8.87 | < 0.001 | < 0.001 |
| Creatinina | 59.99 ± 4.72 | 74.90 ± 4.56 | < 0.001 | < 0.001 |
| Urea | 58.97 ± 5.20 | 75.44 ± 5.75 | < 0.001 | < 0.001 |
| Ácido_Urico | 59.80 ± 4.50 | 74.64 ± 4.05 | < 0.001 | < 0.001 |
| Hcy | 32.45 ± 4.12 | 47.85 ± 4.56 | < 0.001 | < 0.001 |
Tabla 2: Comparación de las proporciones de reducción de toxinas entre la hemoperfusión de 2 h y de 4 h ajustada según la tasa de ultrafiltración (Fase 1). Los datos se presentan como media ± DE. Los valores de P sin ajustar se calcularon utilizando pruebas t independientes. Para tener en cuenta el desequilibrio basal en la tasa de ultrafiltración, se realizó un análisis de covarianza (ANCOVA). Los valores de P ajustados demuestran la superioridad estadística robusta del régimen de 4 h, independientemente de las diferencias en ultrafiltración.
| Parámetro | 180 mL/min (N = 29) | 220 mL/min (N = 29) | 260 mL/min (N = 29) |
| Edad | 56,7 ± 10,9 | 57,7 ± 12,6 | 57,9 ± 11,2 |
| Antigüedad de diálisis (años) | 6,3 ± 3,9 | 5,6 ± 3,3 | 5,4 ± 4,1 |
| Peso_seco | 59,3 ± 9,4 | 59,7 ± 12,9 | 60,2 ± 10,2 |
| PA_Sistolica_pre | 132,2 ± 26,4 | 134,9 ± 21,7 | 139,6 ± 20,2 |
| Tasa_de_AF | 9,04 ± 2,76 | 8,01 ± 3,14 | 9,37 ± 3,69 |
Tabla 3: Características basales de los pacientes estratificados según las tasas de flujo sanguíneo en la Fase 2. Los datos se presentan como media ± DE para las variables continuas. La demografía de los pacientes y los parámetros clínicos basales estuvieron bien equilibrados entre las tres cohortes con tasas graduadas de flujo sanguíneo (180, 220 y 260 mL/min).
| Biomarcador | P para tendencia | 180 mL/min | grupo 220 mL/min | grupo 260 mL/min |
| B2_MG | <0.001 | 60.88 (59.67–62.08) | 62.15 (60.37–63.93) | 63.02 (61.71–64.33) |
| hs_CRP | <0.001 | 40.28 (37.96–42.61) | 41.95 (39.21–44.69) | 43.12 (40.14–46.10) |
| Creatinina | <0.001 | 65.62 (64.35–66.89) | 69.34 (67.72–70.96) | 71.85 (70.54–73.16) |
| Urea | <0.001 | 67.43 (65.84–69.03) | 71.55 (69.80–73.30) | 74.18 (72.92–75.44) |
| Ácido_Urico | <0.001 | 62.55 (61.15–63.96) | 65.88 (64.32–67.44) | 68.24 (66.90–69.58) |
| Hcy | <0.001 | 35.20 (33.80–36.60) | 36.68 (35.18–38.18) | 37.52 (36.12–38.92) |
Tabla 4: Efectos de la respuesta a dosis graduadas de caudales sanguíneos sobre las tasas de reducción de toxinas (Fase 2). Las tasas de reducción se presentan como medias marginales con intervalos de confianza del 95 %. La significancia estadística de la relación dosis-respuesta entre los grupos paralelos se evaluó rigurosamente mediante una prueba de tendencia lineal (P para tendencia).
| Métrica | Valor |
| Disminución de la PAP en la fase 1 (mmHg) | 4.7 ± 24.3 |
| Disminución de la PAP en la fase 2 (mmHg) | 4.2 ± 22.9 |
| EA en la fase 1 (eventos) | 4 |
| EA en la fase 2 (eventos) | 6 |
Tabla 5: Resumen del perfil de seguridad y estabilidad hemodinámica durante los tratamientos extracorpóreos. La tabla describe la disminución absoluta de la presión arterial sistólica (PAS, calculada como los valores previos al tratamiento menos los posteriores) y el número total de eventos adversos leves registrados en ambas fases del estudio.
Figura suplementaria 1: Distribución de los cambios en la presión arterial sistólica según tasas graduadas de flujo sanguíneo. Los gráficos de violín combinados con cuadros internos ilustran la densidad de probabilidad y la distribución de la caída en la presión arterial sistólica (mmHg) a 180, 220 y 260 mL/min. El análisis de varianza de un factor (ANOVA) indicó que no hubo diferencias estadísticamente significativas en la estabilidad hemodinámica entre los grupos (P = 0.213), lo que confirma la seguridad cardiovascular de las tasas de flujo más altas.Haga clic aquí para descargar este archivo.
Tabla suplementaria 1: Datos brutos que incluyen mediciones bioquímicas a nivel individual y parámetros clínicos.Haga clic aquí para descargar este archivo.
Discusión
Este estudio demuestra que, dentro de una sola sesión de tratamiento, prolongar la duración de la hemoperfusión a 4 h y utilizar una tasa de flujo sanguíneo tan alta como 260 mL/min en combinación con hemodiálisis mejora significativamente la eliminación de toxinas urémicas clave en pacientes en hemodiálisis de mantenimiento, al tiempo que mantiene un perfil de seguridad favorable10. Los hallazgos aquí presentados desafían los parámetros convencionales de la terapia HD+HP y aportan datos novedosos basados en evidencia para optimizar esta estrategia de desintoxicación extracorpórea.
La eliminación superior de la β2-microglobulina (β2-MG) lograda con el régimen de hemoperfusión (HP) de 4 h es un hallazgo importante. La acumulación de β2-MG es una causa bien establecida de amiloidosis relacionada con la diálisis (DRA), una complicación grave a largo plazo que afecta huesos, articulaciones y tejidos blandos11,12. Además, niveles elevados de β2-MG en suero son un predictor independiente de mortalidad en pacientes en diálisis13. La hemodiálisis convencional de alto flujo ofrece una eliminación limitada de esta molécula de tamaño intermedio14. Aunque evidencia previa respalda el uso adyuvante de HP especializada para reducir la β2-MG15, la duración óptima para la HP estándar ha sido indefinida, con la mayoría de los protocolos limitándose a 2–2,5 h basándose en tecnologías más antiguas de adsorbentes16. Destacablemente, al aplicar un ANCOVA para ajustar rigurosamente desequilibrios incidentales en las tasas de ultrafiltración basales, este estudio confirma que el régimen de 4 h mantiene una superioridad altamente significativa en la reducción de toxinas. Esto indica que el cartucho moderno de resina SR130 conserva una capacidad adsortiva efectiva más allá del tiempo convencional17, lo que respalda el principio de que las toxinas con un volumen de distribución mayor o cinética más lenta, como la β2-MG, se benefician de un tiempo prolongado de contacto con el adsorbente para alcanzar el equilibrio18,19. Un reciente consenso de enfermería y expertos refuerza aún más el papel de la HP en la eliminación de toxinas, proporcionando un marco para su aplicación clínica20. Por lo tanto, el régimen de 4 h representa un paso significativo hacia una prevención más efectiva de las complicaciones de la amiloidosis.
Igualmente importante es el hallazgo de que la HP prolongada no provocó una pérdida mayor de proteínas beneficiosas. La reducción significativamente menor de hemoglobina y albúmina en el grupo de 4 h en comparación con el grupo de 2 h sugiere que la resina posee una selectividad de adsorción favorable17. Mientras une eficazmente las toxinas diana, podría preservar en mayor medida las proteínas esenciales. Esta observación atenúa una preocupación clínica importante respecto al agotamiento nutricional derivado de una terapia extracorpórea prolongada y refuerza el argumento de seguridad del régimen más largo21.
En cuanto a la optimización del flujo sanguíneo, nuestro análisis de tendencias revela una relación clara dosis-respuesta: tasas de flujo progresivamente más altas (220 y 260 mL/min) mejoran linealmente la depuración de moléculas pequeñas y de β2-MG, así como de la toxina unida a proteínas Hcy, en comparación con 180 mL/min (todos los valores de P para la tendencia < 0,001)18,22. Esto concuerda con los principios fundamentales de la diálisis, en los que un flujo mayor mejora el gradiente de concentración de solutos y la transferencia de masa. La observación más notable fue la depuración de hs-CRP a 260 mL/min. Aunque era evidente una tendencia lineal robusta de depuración, el análisis RCS (Modelo P = 0,049) identificó crucialmente que los casos de aparente "depuración negativa" a tasas de flujo más bajas eran principalmente artefactos de hemoconcentración en pacientes con niveles basales de hs-CRP casi nulos23. Esto podría orientar futuros estudios sobre la modulación de marcadores inflamatorios.
Los datos de seguridad son tranquilizadores. La incidencia de coagulación del dializador y de eventos adversos fue baja en todos los grupos, incluido el grupo de alto flujo de 260 mL/min24. Para garantizar el éxito clínico, es esencial una resolución proactiva de problemas: si la presión transmembrana (TMP) aumenta rápidamente, los clínicos deben evaluar inmediatamente la eficacia de la anticoagulación y considerar el lavado con suero salino. En casos de hipotensión intra-dialítica, se debe reducir rápidamente el flujo sanguíneo y volver a evaluar el estado de líquidos del paciente25,26. Además, los ajustes de la velocidad de flujo sanguíneo deben personalizarse. Aunque 260 mL/min es eficaz, se recomienda un flujo inicial más conservador (por ejemplo, 200–220 mL/min) con titulación gradual para pacientes ancianos o aquellos con acceso vascular frágil y estado cardiovascular inestable.
En la práctica clínica, la hiperhomocisteinemia (HHcy) en pacientes urémicos se asocia con un mayor riesgo de infarto de miocardio y osteoporosis27. La hemodiálisis convencional de bajo y alto flujo es ineficaz para eliminar cantidades adecuadas de Hcy28,29. Aunque los dializadores súper-flujo pueden eliminar la Hcy unida a proteínas al eliminar también albúmina sérica, este enfoque suele provocar una pérdida significativa de proteínas30,31. Estudios previos confirmaron que la HD combinada con HP ayuda a la eliminación de Hcy32,33, lo cual es completamente consistente con nuestros resultados, que demuestran que la prolongación de la duración de la hemoperfusión optimiza significativamente las tasas de reducción de Hcy.
En pacientes con enfermedad renal crónica, es común un estado inflamatorio de bajo grado incluso en ausencia de infección evidente34. Este estado inflamatorio está estrechamente asociado con la calcificación vascular, el prurito y los eventos cardiovasculares35,36. Aunque la terapia con hemoperfusión elimina factores inflamatorios, las fluctuaciones transitorias en los niveles de PCR observadas en este estudio requieren mayor investigación. Dado que este estudio evaluó solo una sesión única de tratamiento con hemoperfusión, podría no reflejar completamente el estado inflamatorio y metabolómico real de los pacientes en nuestro centro37.
Se deben reconocer varias limitaciones de este estudio. En primer lugar, se trató de un estudio de una sola sesión para evaluar la depuración aguda. Es importante destacar que las altas tasas de reducción de solutos logradas con un flujo sanguíneo de 260 mL/min reflejan la eficiencia de depuración aguda bajo condiciones altamente controladas de un ensayo clínico; en la práctica clínica habitual, estos porcentajes pueden variar según las condiciones individuales de acceso vascular, la estabilidad de la bomba de sangre y la tolerancia longitudinal del paciente durante la hemodiálisis de mantenimiento en condiciones reales. Aunque nuestros datos proporcionan evidencia sólida para optimizar la eficiencia por sesión, debe ponerse mayor énfasis en estudios de seguimiento a largo plazo. Las investigaciones futuras deberían centrarse en el impacto clínico del régimen de 4 h con alto flujo sobre la supervivencia del paciente y su calidad de vida, a fin de proporcionar una validación adicional de la eficacia a largo plazo18,20. En segundo lugar, el carácter monocéntrico y el tamaño de la muestra podrían limitar la generalización de los hallazgos16. En tercer lugar, no realizamos un análisis formal de costo-efectividad21.
En conclusión, este ensayo controlado aleatorizado prospectivo sugiere que la hemoperfusión moderna permite extender de forma segura y eficaz el tiempo de tratamiento hasta 4 h y utilizar tasas de flujo sanguíneo más altas, hasta 260 mL/min17,24. Este protocolo optimizado proporciona una eliminación significativamente mejorada de toxinas unidas a proteínas y de peso molecular medio sin comprometer la seguridad16,20. Estos hallazgos ofrecen orientaciones operativas concretas para los clínicos que buscan maximizar los beneficios de la desintoxicación.
Divulgaciones
Los autores no tienen nada que revelar.
Agradecimientos
Este estudio fue financiado por la Investigación Científica de Ciencias Médicas del Proyecto de Innovación Juvenil de la Asociación Médica de Sichuan (Q20250091).
Materiales
| Nombre | Empresa | Número de catálogo | Comentarios |
|---|---|---|---|
| Máquina de hemodiálisis | Fresenius Medical Care | 4008S | Sistema de entrega de hemodiálisis utilizado en todas las sesiones de tratamiento. |
| Cartucho de adsorción de resina | Chongqing Healthcom Blood Purification Equipment Research&Development Co.,Ltd. | SR130 | Cartucho de adsorción de resina (130 mL) que contiene resina de estireno-divinilbenceno altamente reticulada. |
| Hemodializador | Chengdu OCI MEDICAL Devices Co., Ltd. | OCI-HD150 | Hemodializador de alta permeabilidad de fibra hueca de polieter sulfona con un área de membrana de 1.5m² y un coeficiente de ultrafiltración de 48mL/h/mmHg. |
| Heparina de bajo peso molecular | Pfizer | Fragmin | Anticoagulante utilizado para la anticoagulación sistémica durante el procedimiento. |
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