Este estudio demuestra que la desregulación inflamatoria y de coagulación impulsan conjuntamente la lesión renal, vinculando la IL-6 y el Factor VIII con un descenso acelerado crónico del eGFR e identificando la coagulación intravascular diseminada como un factor clave de la lesión renal aguda grave asociada a sepsis.
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Artículo de investigación
Asociaciones de biomarcadores inflamatorios y de coagulación con la lesión renal en entornos clínicos crónicos y agudos
En este artículo
Resumen
Resumen
La inflamación y la coagulación son cada vez más reconocidas como factores interrelacionados de la lesión renal, pero su impacto combinado en entornos clínicos crónicos y agudos sigue siendo incompleto. Este estudio examinó la asociación entre biomarcadores inflamatorios y de coagulación y resultados renales tanto en una cohorte de población general como en una cohorte de UCI con shock séptico. Este fue un análisis secundario de datos previamente recogidos de una cohorte basada en la comunidad y de una cohorte de UCI. En la cohorte poblacional, se incluyeron 3.678 participantes con mediciones repetidas de función renal, y se evaluaron biomarcadores inflamatorios basales (proteína C-reactiva [CRP], interleucina-6 [IL-6]) y de coagulación (fibrinógeno, factor VIII, dímero D). El deterioro de la función renal se evaluó durante aproximadamente cinco años utilizando modelos de efectos mixtos. En la cohorte de la UCI, se analizaron 312 pacientes; La coagulación intravascular diseminada (CID) se definió utilizando los criterios de la Sociedad Internacional de Trombosis y Hemostasia, y la lesión renal aguda (IAA) se definió según las directrices de KDIGO. Los niveles más altos de IL-6 y Factor VIII al nivel inicial se asociaron de forma independiente con un descenso anual más rápido del eGFR. En la cohorte de UCI, la ACT se produjo en el 68,6% de los pacientes y la CID en el 34,6%. La CID se asoció de forma independiente con una IAC grave y la necesidad de terapia de reemplazo renal. La procalcitonina de admisión mostró una discriminación superior para la IA en comparación con la PCR. Estos hallazgos destacan la tromboinflamación como una vía mecanicista compartida que vincula la progresión de la enfermedad renal crónica con la lesión renal aguda asociada a la sepsis.
Introducción
Las lesiones renales agudas y crónicas suelen ocurrir en el contexto de inflamación sistémica y alteraciones de la coagulación. Cada vez hay más evidencia que sugiere que la inflamación y la coagulación desordenadas —junto con interacciones neutrófilo-endoteliales anormales— desempeñan un papel significativo en la patogénesis de la lesión renal 1,2. En pacientes con enfermedad renal avanzada, las citocinas proinflamatorias (por ejemplo, IL-1, IL-6, TNF-α) suelen estar elevadas, y estos mediadores inflamatorios pueden desencadenar cascadas de coagulación que dañan aún más los tejidosrenales 3,4,5. Por el contrario, la activación de la coagulación puede agravar la inflamación; Esta "tromboinflamación" contribuye a la lesión tisular en órganos vulnerables como elriñón 6.
En la sepsis, por ejemplo, una liberación masiva de mediadores inflamatorios provoca disfunción endotelial y coagulopatía generalizada, lo que conduce a trombosis de fibrina microvascular en lacirculación 7,8. Esta coagulopatía séptica se caracteriza por una activación aberrante de la coagulación, fibrinólisis suprimida y consumo de factores de coagulación, lo que resulta en la deposición patológica de fibrina en la microcirculación. La arquitectura microvascular única del riñón (redes capilares glomerulares y peritubulares densas) lo hace especialmente susceptible a este tipo de lesionestromboinflamatorias. De hecho, en la inflamación sistémica severa, las interacciones entre las células sanguíneas activadas y el endotelio renal pueden reducir la perfusión y la entrega de osígeno a las nefronas, provocando necrosis tubular aguda y daño glomerular.
Clínicamente, los biomarcadores inflamatorios y de coagulación se han relacionado con disfunción renal posterior. Por ejemplo, en un gran estudio de cohorte multiétnico, niveles más altos de interleucina-6 (IL-6, una citoquina inflamatoria) y el Factor VIII (un factor procoagulante) se asociaron de forma independiente con un descenso más rápido de la función renal a lo largo del tiempo. De manera similar, la proteína C-reactiva (CRP) y el fibrinógeno (marcadores de inflamación sistémica y coagulación, respectivamente) tienden a aumentar a medida que la función renalempeora 10,11. Estos hallazgos son consistentes con la evidencia experimental que indica que la IL-6 es central en la coordinación de la inflamación, y los niveles de IL-6 están inversamente correlacionados con la tasa de filtración glomerular (TFG).
En el ámbito agudo, los clínicos han observado que la coagulación intravascular diseminada (CID) en pacientes sépticos se asocia con insuficiencia multiorgánica, incluyendo una lesión renal aguda grave (IAA). No obstante, los datos que relacionaban específicamente la coagulopatía relacionada con la sepsis con la incidencia y gravedad de la IAC eran escasos anteriormente. Investigaciones clínicas recientes están surgiendo que indican que la trombosis microvascular y la lesión endotelial causadas por inflamación son factores principales en la AKI relacionada con la sepsis, independientemente de la hipotensión sostenidapresente o no 12,13. Aunque la atención de soporte ha avanzado, las interacciones exactas entre las vías inflamatorias y de coagulación y su convergencia en la causa de lesión renal no se comprenden completamente, y aún no se han desarrollado tratamientos específicos eficaces. Sin embargo, el impacto combinado de las vías inflamatorias y de coagulación en la lesión renal tanto en contextos crónicos como agudos sigue siendo insuficientemente caracterizado. Esta brecha de conocimiento contribuye a una mortalidad persistentemente alta en la IAA inducida por sepsis y a la progresión de la enfermedad renal crónica. Por tanto, se requieren estudios combinados adicionales para explicar la interacción entre mediadores inflamatorios y anomalías de coagulación en la patogénesis de la lesión renal y para determinar los posibles objetivos terapéuticos.
El objetivo de este estudio fue examinar la interacción entre mediadores inflamatorios, anomalías de coagulación y lesión renal en entornos crónicos y agudos. Se planteó la hipótesis de que los marcadores inflamatorios elevados y los factores procoagulantes se asocian con un empeoramiento de los resultados renales, y que las complicaciones coagulopáticas (como la CID) se asocian a un mayor riesgo de IA grave. El estudio fue diseñado para evaluar estas asociaciones tanto en contextos clínicos crónicos como agudos.
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Protocolo
Consideraciones éticas
Este estudio representa un análisis secundario de datos totalmente desidentificados obtenidos de estudios observacionales de cohorte previamente completados. No se realizaron nuevas intervenciones de reclutamiento de pacientes, intervenciones ni recopilación de información privada identificable para los fines de este análisis. Dado que los datos fueron completamente desidentificados y originalmente recogidos bajo protocolos aprobados, este análisis no cumplió la definición de investigación con sujetos humanos, y no se requirió revisión adicional de un comité de revisión institucional ni aprobación ética. Todos los estudios originales recibieron la aprobación ética adecuada y se obtuvo el consentimiento informado de los participantes en el momento de la inscripción inicial.
Diseño del estudio
Este trabajo representa un análisis secundario y retrospectivo de datos totalmente desidentificados derivados de dos estudios observacionales de cohorte previamente completados que examinan resultados inflamatorios, de coagulación y renales en entornos clínicos crónicos y agudos. El estudio se estructuró en dos componentes complementarios (Figura 1): un análisis de cohorte poblacional crónica que evaluaba el deterioro a largo plazo de la función renal y un análisis agudo de cohorte en UCI que evaluaba la coagulopatía asociada a sepsis y la lesión renal aguda.
Para abordar el objetivo del estudio, se realizaron análisis complementarios en dos poblaciones: (1) una cohorte comunitaria para examinar si los biomarcadores basales de inflamación y coagulación predicen el deterioro a largo plazo de la función renal, y (2) una cohorte de pacientes con fosa séptica crítica para evaluar el impacto de la coagulopatía aguda en el desarrollo de la IAC. Al integrar estos dos contextos analíticos, el estudio pretendió evaluar de forma exhaustiva la influencia articular de las vías inflamatorias y de coagulación en la lesión renal.
El análisis se realizó de acuerdo con las directrices STROBE para la investigación observacional.
Figura 1: Representación esquemática del diseño del estudio y del flujo de trabajo analítico. Esta figura ilustra el diseño general del estudio, mostrando el flujo de trabajo de dos cohortes desidentificadas y su análisis que vincula biomarcadores inflamatorios y de coagulación con los resultados renales. Por favor, haz clic aquí para ver una versión ampliada de esta figura.
Cohorte crónica (estudio poblacional)
Para el contexto crónico, se utilizaron datos de un estudio de cohorte prospectivo y comunitario realizado previamente, analizado aquí como análisis secundario de datos desidentificados, centrado en adultos sin insuficiencia renal basal. La cohorte se modeló según el Estudio Multiétnico de la Aterosclerosis (MESA). Se incluyeron un total de 3.678 participantes (de 45 a 84 años; 52% mujeres) tras la exclusión de individuos con tasa inicial estimada de filtración glomerular (eGFR) < 60 mL·min-1 por 1,73m2 para restringir los análisis a participantes sin enfermedad renal crónica avanzada en el momento del registro. Se utilizaron muestras de sangre en ayunas basales, recogidas como parte del protocolo de cohorte original, para medir biomarcadores inflamatorios—CRP e IL-6—y marcadores de coagulación/fibrinólisis, incluyendo fibrinógeno, actividad del Factor VIII y dímero D. Se emplearon ensayos de laboratorio estandarizados (por ejemplo, inmunonefelometría CRP de alta sensibilidad y ELISA ultrasensible IL-6), y estos niveles basales de biomarcadores se analizaron como variables de exposición para evaluar su asociación con cambios longitudinales posteriores en la función renal durante el seguimiento; los detalles como fabricantes, números de catálogo y RRIDs, cuando están disponibles, se proporcionan en la Tabla de Materiales. La función renal se evaluó al inicio y durante múltiples revisiones durante aproximadamente cinco años utilizando creatinina sérica y cistitina C, según el estudio progenitor. El eGFR se estimó utilizando las ecuaciones CKD-EPI. El resultado principal fue el deterioro longitudinal de la función renal, cuantificado como el cambio anual en la eGFR. Los resultados secundarios incluyeron un rápido descenso del eGFR, definido como una pérdida superior a 3 mL·min-1 por 1,73m2 por año, y reducción incidental de eGFR, definido como un nuevo eGFR de aparición < 60 mL·min-1 por 1,73m2 acompañado de una disminución ≥ 1 mL·min-1 por 1,73m2 por año. Las covariables iniciales, incluyendo características demográficas, condiciones comórbidas (por ejemplo, diabetes e hipertensión), eGFR basal y otras variables clínicas, se obtuvieron de la base de datos original del estudio y se utilizaron para ajustes estadísticos. Los participantes con condiciones o medicamentos que pudieran influir en biomarcadores inflamatorios o de coagulación no fueron excluidos explícitamente más allá de los criterios originales de la cohorte; sin embargo, las principales comorbilidades y variables clínicas se ajustaron en análisis multivariables para minimizar la confusión. No se puede excluir completamente la confusión residual debida a factores no medidos o efectos de la medicación. No se realizó ninguna nueva recopilación de datos, contacto con participantes ni intervención para los fines de este análisis.
Cohorte aguda (estudio de UCI por sepsis)
Para el contexto agudo, se realizó un análisis secundario utilizando datos derivados de una cohorte observacional previamente completada de pacientes críticos con shock séptico ingresados en una unidad de cuidados intensivos (UCI) de cuidados terciarios. El presente análisis incluyó a 312 pacientes adultos que cumplían los criterios de Sepsis-3 para shock séptico (infección sospechosa o confirmada con hipotensión dependiente de vasopresores y niveles elevados de lactato). Los pacientes con enfermedad renal terminal preexistente fueron excluidos de la cohorte original. Las características clínicas de referencia y las mediciones de laboratorio se obtuvieron a partir del conjunto de datos existente del estudio, que se había recopilado en el momento de la admisión en UCI como parte de la atención clínica rutinaria y el protocolo observacional original.
Se utilizó el sistema de puntuación de la Sociedad Internacional de Trombosis y Hemostasis (ISTH) para definir la CID, con una puntuación de 5 o más que representaba la DICevidente 14. Las puntuaciones ISTH DIC se determinaron diariamente durante el ingreso en UCI utilizando la información de laboratorio disponible. La definición y la estadificación de la AKI se basaron en los cambios en la creatinina sérica y/o en la salidade orina 15, que se definieron y escalonaron usando los criterios KDIGO. Para evaluar la relación temporal entre coagulopatía y lesión renal, se realizaron análisis de subgrupos en pacientes que desarrollaron coagulopatía relacionada con sepsis o que cumplían los criterios de CID antes o al inicio de la ICA, basándose en evaluaciones clínicas y de laboratorio diarias documentadas en el conjunto de datos. Se evaluaron más a fondo las relaciones temporales entre la coagulación intravascular diseminada y la lesión renal aguda utilizando datos clínicos y de laboratorio diarios para determinar si el inicio de la CID precedía o coincidía con la aparición de la IAC.
Se extrajeron marcadores inflamatorios (incluyendo PCR y procalcitonina), variables hemodinámicas y puntuaciones de gravedad de la enfermedad —SOFA (Evaluación de Insuficiencia Orgánica de Sepsis) y SAPS II— de los registros originalesde la cohorte 16. Los pacientes fueron estratificados según la presencia o ausencia de CID en cualquier momento durante su curso en UCI. Este análisis no implicó reclutamiento adicional de pacientes, intervenciones ni recogida de información identificable más allá de lo disponible en el conjunto de datos fuente desidentificado.
Análisis estadístico
Todos los análisis se realizaron utilizando datos previamente recogidos y desidentificados de los estudios de cohorte parental. Los enfoques para los datos faltantes, los criterios de exclusión y el manejo de variables clave se detallan en la Tabla Suplementaria S1. En la cohorte poblacional, se compararon las características basales entre los participantes que desarrollaron y no un deterioro significativo de la función renal utilizando las pruebas t de Student para variables continuas distribuidas normalmente y las pruebas U de Mann–Whitney (pruebas Wilcoxon de suma de rangos) para variables continuas no distribuidas normalmente, evaluando la normalidad mediante métodos estadísticos estándar y pruebas de chi cuadrado para variables categóricas, según corresponda. Se evaluaron las asociaciones longitudinales entre biomarcadores inflamatorios y de coagulación iniciales y el deterioro de la función renal utilizando modelos de regresión lineal de efectos mixtos con intersecciones y pendientes aleatorias para tener en cuenta la correlación interna-participante a lo largo del tiempo, ajustando por edad, sexo, raza/etnia, diabetes, hipertensión, niveles de lípidos, eGFR basal y albúminuria, y se estimaron las trayectorias medias ajustadas de la eGFR mediante valores predichos derivados del modelo en el seguimiento.
Las estimaciones de efecto se expresaron por aumento de la concentración de biomarcadores por desviación estándar. Los niveles de biomarcadores se categorizaron además en cuartiles según su distribución dentro de la población del estudio, utilizando cortes específicos de cohorte en el percentil 25, 50 y 75. Estos grupos de cuartiles se utilizaron para evaluar posibles asociaciones no lineales y generar trayectorias longitudinales ajustadas de eGFR utilizando valores predichos derivados del modelo a partir de modelos de regresión de efectos mixtos.
Se utilizaron modelos de regresión logística para evaluar las asociaciones con el rápido descenso del eGFR y la reducción de incidentes del eGFR, incluyendo la duración del seguimiento como covariable para tener en cuenta la variabilidad en el tiempo de observación. En la cohorte de la UCI, se compararon las características clínicas y los resultados entre pacientes con y sin CID utilizando los tests t de Student para variables continuas distribuidas normalmente y los tests U de Mann–Whitney para variables no distribuidas normalmente, basados en la evaluación de la distribución de datos, y pruebas de qui-cuadrado para variables categóricas. Se construyeron modelos de regresión logística multivariable para evaluar si la CID estaba asociada de forma independiente con una lesión renal aguda grave, definida como KDIGO etapa 3 de la IAC o requisito de terapia de reemplazo renal, ajustando por edad, gravedad de la enfermedad medida por la puntuación inicial de SOFA y comorbilidades relevantes; La multicolinealidad entre los indicadores de severidad se evaluó utilizando factores de inflación de la varianza. Se realizó un análisis de la curva de característica receptor-operatoria (ROC) para evaluar el rendimiento predictivo de biomarcadores inflamatorios de admisión (PCR y procalcitonina) para la lesión renal aguda en la cohorte de la UCI. El área bajo la curva ROC (AUC) se calculó con intervalos de confianza del 95% para cuantificar la capacidad de discriminación. Todas las pruebas estadísticas fueron bicolas, considerando p < 0,05 estadísticamente significativas, y los análisis se realizaron utilizando software estadístico.
Análisis de sensibilidad
Se realizaron análisis de sensibilidad preespecificados en ambas cohortes para evaluar la robustez de los hallazgos primarios utilizando los mismos conjuntos de datos desidentificados. En la cohorte poblacional, los análisis se repitieron tras excluir a los participantes con diabetes al inicio y tras excluir a aquellos que experimentaron eventos cardiovasculares durante el seguimiento; Los modelos se ajustaron además para la alminuria base como variable continua. También se consideraron otras definiciones de resultados, como la eGFR basada solo en creatinina y una definición más agresiva de disminución rápida de la eGFR (> 5 mL·min-1 por 1,73 m2 por año). Los análisis de sensibilidad en la cohorte de UCI implicaron limitar los análisis a pacientes que sobrevivieron más de 48 horas tras el ingreso en UCI para minimizar el posible sesgo de superviviente, redefinir la lesión renal aguda basándose únicamente en criterios de creatinina sérica y modificar aún más modelos multivariables para ajustar la concentración de lactato en admisión y la dosis de vasopresores.
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Resultados
En esta cohorte poblacional de 3.678 adultos sin enfermedad renal crónica avanzada al inicio, se evaluaron los niveles iniciales de biomarcadores inflamatorios y de coagulación como predictores del deterioro posterior de la función renal en el seguimiento longitudinal. Como se muestra en la Tabla 1, los participantes que desarrollaron un deterioro significativo de la función renal presentaron concentraciones basales más altas de actividad de IL-6 y Factor VIII en compara...
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Discusión
El presente estudio investigó las asociaciones integradas y clínicamente relevantes entre factores inflamatorios y alteraciones de la coagulación en la lesión renal en dos escenarios distintos: adultos que viven en comunidad con riesgo de progresión de la ERC y pacientes críticamente enfermos con sepsis con riesgo de AQ. En la cohorte crónica, el elevado de IL-6 y el factor VIII se asociaron de forma independiente con un descenso acelerado del eGFR, lo que indica que los niveles basales ...
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Divulgaciones
Ninguna.
DISPONIBILIDAD DE DATOS:
Todos los datos que respaldan los hallazgos de este estudio se incluyen en el manuscrito y el archivo complementario asociado.
Agradecimientos
Los autores agradecen sinceramente el apoyo proporcionado por el Fondo de Innovación en Investigación del Primer Hospital Afiliado de la Universidad Médica de Harbin (Subvención nº 2023B16) y los Fondos de Investigación Fundamental para Universidades Provinciales de la Provincia de Heilongjiang (Subvención nº 2025-KYYWF-ZR0186).
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Materiales
| Nombre | Empresa | Número de catálogo | Comentarios |
|---|---|---|---|
| D-dimer assay | Hospital coagulation laboratories | No aplicable | Medido usando métodos basados en inmunoensayo rutinariamente utilizados en la atención clínica y validados en laboratorios institucionales |
| Electronic health record data extraction | Participating hospitals | No aplicable | Variables demográficas, de laboratorio y clínicas extraídas de los sistemas institucionales de registro electrónico de salud (EHR) utilizando protocolos estandarizados de recolección de datos |
| Estimated glomerular filtration rate (eGFR) calculation | No aplicable | No aplicable | Calculado usando la ecuación CKD-EPI basada en valores de creatinina sérica |
| Factor VIII activity assay | Hospital coagulation laboratories | No aplicable | Determinado usando ensayos de coagulación de una etapa o métodos cromogénicos siguiendo procedimientos estándar de laboratorio clínico |
| Fibrinogen assay | Hospital coagulation laboratories | No aplicable | Medido usando el método Clauss o equivalentes ensayos de coagulación estandarizados en laboratorios clínicos certificados |
| Interleukin-6 (IL-6) assay | Hospital central laboratories / commercial immunoassay platforms | No aplicable | Cuantificado usando ELISA validado o inmunoensayos quimioluminiscentes según los protocolos del fabricante y estándares de laboratorio institucionales |
| ISTH DIC scoring system | No aplicable | No aplicable | Coagulación intravascular diseminada definida según los criterios de la Sociedad Internacional sobre Trombosis y Hemostasia (ISTH) |
| KDIGO AKI classification | No aplicable | No aplicable | Definido según las pautas de práctica clínica de Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) |
| Procalcitonin assay | Hospital central laboratories | No aplicable | Medido usando inmunoensayos automatizados aprobados por la FDA según las instrucciones del fabricante y protocolos de laboratorio clínico |
| Serum C-reactive protein (CRP) assay | Hospital central laboratories (multiple centers) | No aplicable | Medido como parte de la bioquímica clínica de rutina usando ensayos inmunoturbidimétricos estandarizados; realizado de acuerdo con los protocolos de laboratorio institucionales |
| Serum creatinine measurement | Hospital clinical chemistry laboratories | No aplicable | Analizado usando métodos rastreables de espectrometría de masas de dilución isotópica (IDMS) para garantizar la estandarización entre centros |
| Statistical analysis software (R) | R Foundation for Statistical Computing, Vienna, Austria | Version 4.x | Usado para regresión multivariable, análisis de sensibilidad y modelado de trayectorias |
| Statistical analysis software (SPSS) | SPSS Statistics, IBM Corp., Armonk, NY, USA | Version 25.0 | Usado para análisis descriptivos y validación de modelos |
Referencias
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