Se requiere una suscripción a JoVE para ver este contenido. Inicie sesión o comience su prueba gratuita.

Artículo de método

Síntesis del ácido (R)-2,3-dihidroxipropilfosfónico mediante una estrategia basada en Arbuzov

257 visualizaciones

⸱

DOI:

10.3791/70758

⸱

6 de marzo de 2026

 ,  ,  ,  , 
1Fuzong Clinical Medical College of Fujian Medical University, 2West China Hospital, Sichuan University, Jintang Hospital, Jintang First People's Hospital, 3Department of Laboratory Medicine, Fujian Pingtan Comprehensive Experimental Area Hospital

* These authors contributed equally

En este artículo

Resumen

Este protocolo describe una ruta sintética reproducible de cuatro pasos hacia el ácido (R)-2,3-dihidroxipropilfosfónico que parte de un derivado del glicerol quiral. El método combina activación basada en bromación, formación de enlaces carbono-fósforo de Arbuzov, desprotección mediada por ácidos y desesterificación final. Se proporcionan condiciones experimentales detalladas, procedimientos de purificación y caracterización analítica para permitir una replicación sencilla.

Resumen

Los ácidos fosfónicos se utilizan ampliamente en química medicinal, biología química e investigación de materiales. Su preparación puede ser complicada. Las reacciones secundarias son comunes. La purificación puede ser lenta.

Este protocolo describe una síntesis paso a paso del ácido (R)-2,3-dihidroxipropilfosfónico a partir de un precursor quiral derivado del glicerol utilizando un paso formador de enlaces C-P de Arbuzov. La ruta consta de tres etapas. Primero, el alcohol se convierte en bromuro correspondiente. A continuación, se utiliza fosfito trietil para formar el éster fosfonato. Finalmente, la desprotección y la desesterificación proporcionan el ácido fosfónico libre. El producto se purifica entonces hasta alcanzar un alto nivel de pureza química. El progreso de la reacción y la identidad del producto se comprueban mediante espectroscopía RMN de 1H, 13C y 31P, así como mediante cromatografo líquido-espectrómetro de masas de alta resolución (LC-MS). El método utiliza reactivos comunes y equipos estándar. Está diseñado para su reproducibilidad y uso rutinario. Será útil para químicos sintéticos y medicinales que necesiten ácidos fosfónicos quirales como bloques básicos o estándares de referencia.

Introducción

Los productos naturales que contienen fósforo desempeñan papeles diversos e indispensables en la naturaleza, con una gran importancia en ecología, agricultura, medicina eindustria 1. El fósforo es un elemento esencial en los sistemas vivos y está ampliamente presente en biomacromoléculas como el ADN, el ARN y elATP 2. La diversidad estructural de compuestos que contienen fósforo sustenta sus funciones centrales en el metabolismo celular, la transducción de señales y la transferenciade energía 3.

Dentro de los ecosistemas, los productos naturales que contienen fósforo (por ejemplo, fosfolípidos y nucleótidos) apoyan el crecimiento, la reproducción y las respuestas al cambio ambiental del organismo, constituyendo así una base fundamental de los procesos vitales. Los compuestos que contienen fósforo se utilizan ampliamente como herbicidas efectivos. Contribuyen a una mejora del rendimiento y la calidad de los cultivos y ayudan a satisfacer las demandas de una población mundial en crecimiento. El glifosato es un ejemplorepresentativo 4,5. Estos compuestos están ampliamente distribuidos entre organismos naturales, incluyendo plantas, animales, hongos y bacterias, y sirven como fuentes importantes de fósforo en múltiplesecosistemas 6.

Una característica distintiva de los fosfonatos es el enlace carbono-fósforo (P-C). Este hueso es sustancialmente más estable que el enlace P-O en ésteres fosfatos convencionales. Como resultado, los metabolitos que contienen fosfonatos persisten en condiciones que hidrolizan fácilmente ésteres fosfatados y permanecen activos en una amplia gama de procesosbioquímicos 7,8,9. Por ejemplo, el ácido 2-aminoetilfosfónico fue el primer producto natural identificado que contenía un enlace P-C. Este compuesto es altamente resistente a la hidrólisis, incluso en condiciones fuertemente ácidas. También muestra una estabilidad térmica excepcional y permanece intacta incluso en condicionesde combustión 10. Los fosfonatos suelen inhibir enzimas clave imitando las estructuras de monoésteres fosfatados o carboxilatos. A través de esta imitación, modulan vías metabólicas esenciales. Sus funciones son diversas. En los ecosistemas marinos, los fosfonatos también representan una fuente alternativa de fósforo y contribuyen al ciclo delfósforo 11. Debido a estas propiedades, los fosfonatos son de gran interés en la investigación ecológica, agrícola y biomédica; La fosfomicina es un ejemplo bien conocido de un compuesto clínicamente importante que contienefósforo 12,13.

En conjunto, los productos naturales fosfonatos se han convertido en un foco principal tanto en la investigación académica como en la industrial. Este interés refleja sus papeles centrales en las ciencias de la vida y su relevancia práctica. También ha impulsado avances en su síntesis, en el estudio de sus mecanismos de acción y en el desarrollo de tecnologías biosintéticas, químicas verdes y sostenibles.

La reacción de Michaelis-Arbuzov (Arbuzov) es una sustitución nucleofílica entre un haluro de alquilo y un fosfito trialquil. Es uno de los métodos más utilizados para construir enlaces C(sp³)-P 14. Desde su descubrimiento a principios del siglo XX, la reacción ha sido estudiada durante más de un siglo. Sigue siendo un enfoque estándar para la síntesis de ésteres organofosfonatos. La transformación clave implica la reacción de un éster fosfito con un haluro de alquilo. Este proceso genera un producto fosforilado y forma un nuevo enlace P-C. La reacción fue reportada por primera vez por el químico alemán Adolf Michaelis en 1898. Posteriormente fue popularizado de forma sistemática y popular por el químico ruso Aleksandr Erminingeldovich Arbuzov a principios del siglo XX, de quien la reacción toma sunombre 15. El esquema general de reacción se muestra a continuación.

(RO)3P+R′X → (RO)2P(=O) R′+RX

(R)-2,3-ácido dihidroxipropilfosfónico es un metabolito intermedio poco común producido por Streptomyces16. Hasta la fecha, solo se ha identificado en estos microorganismos. Para apoyar estudios adicionales sobre sus propiedades químicas y posibles aplicaciones, el compuesto fue sintetizado químicamente en este trabajo.

Esta estrategia sintética proporciona un acceso eficiente al ácido (R)-2,3-dihidroxipropilfosfónico. También establece una base para la preparación de ácidos fosfónicos estructuralmente relacionados. El ácido fosfónico quiral objetivo se obtuvo por una vía escalonada. Esta vía implicaba la activación del alcohol basada en bromación, la formación de Arbuzov del enlace C-P, la desprotección para regenerar el diol vicinal y la desesterificación final para obtener el ácido fosfónico libre.

Un estudio de las reacciones establecidas de formación de enlaces C-P apoya el uso de la reacción de Michaelis-Arbuzov para esta síntesis. Métodos alternativos incluyen la adición nucleofílica (por ejemplo, la reacción de Pudovik), el acoplamiento catalizado por metales y las reacciones de aniones de fósforo bajo condiciones fuertementebásicas 17,18. Estos enfoques suelen imponer restricciones más estrictas sobre la tolerancia de grupos funcionales y los parámetros de reacción. También pueden provocar vías en competencia o complicaciones estereoquímicas al formar enlaces C(sp 3)-P 18.

En cambio, la reacción de Arbuzov es una sustitución nucleofílica entre un haluro de alquilo y un fosfitotrialquilo 19. Proporciona directamente un enlace C(sp3)-P químicamente robusto, y su mecanismo está bien establecido. En condiciones optimizadas, la reacción es generalmente controlable y puede limitar la formación de subproductos innecesarios. Es especialmente eficaz con muchos haluros de alquilo primarios. Los ésteres fosfonatos (o fosfinatos) resultantes son intermedios estables y son muy adecuados para la posterior desprotección y manipulación posterior de grupos funcionales.

Posteriormente, los investigadores buscaron optimizar las condiciones de reacción de la reacción de Michaelis-Becker. Se exploraron diversas estrategias. Estas incluyeron la introducción de catalizadores de transferencia de fase y el uso de líquidos iónicos como medioscatalíticos 20,21. Estas modificaciones condujeron a mejoras significativas en la eficiencia de reacción y en el rendimiento general.

Para los sustratos quirales y multifuncionales utilizados en este trabajo, la reacción de Arbuzov ayuda a preservar el marco de carbono y la información estereoquímica heredada del material inicial. El método es maduro y reproducible, lo que apoya el desarrollo de un protocolo estandarizado y transferible. Sobre esta base, considerando eficiencia, selectividad, alcance del sustrato y fiabilidad operativa, seleccionamos la reacción de Arbuzov para construir el enlace clave C-P en esta síntesis.

Los fosfonatos y compuestos organofosforados relacionados contienen un enlace C-P estable y pueden imitar características estructurales y electrónicas de ésteres fosfatados y carboxilatos. Esta propiedad sustenta su amplia utilidad en química medicinal, como lo ilustran agentes clínicamente utilizados como la fosfomicina y la foscarnet. La reacción de Arbuzov sigue siendo un enfoque fundamental para preparar estos compuestos mediante la reacción de ésteres fosfitos con haluros de alquilo. En este estudio, se implementó en una secuencia de varios pasos para acceder al ácido (R)-2,3-dihidroxipropilfosfónico desde un precursor derivado del glicerol quiral.

Este protocolo está destinado a investigadores en síntesis orgánica, química medicinal y biología química que requieran acceso fiable a ácidos fosfónicos quirales para estudios de estructura-actividad e investigaciones biosintéticas.

Acceso restringido. Inicie sesión o comience una prueba gratuita para ver este contenido.

Protocolo

La información sobre fármacos utilizada en este experimento se enumera en la Tabla 1. Los reactivos y el equipo utilizado se enumeran en la Tabla de Materiales.

1. Consideraciones generales

  1. Realizar todas las reacciones usando reactivos comerciales sin purificación adicional salvo que se especifique.
  2. Seca la cristalería en un horno (120 °C, ≥2 h) y enfría en un desecador antes de pasar con sensibilidad a la humedad.
  3. Realizar todas las operaciones que impliquen reactivos volátiles, tóxicos o corrosivos en una campana extractora certificada para químicos. Lleva bata de laboratorio, gafas de seguridad y guantes resistentes a productos químicos.
  4. Monitorizar las reacciones mediante cromatografía de capa fina (TLC) sobre gel de sílice. Visualiza manchas con ácido fosfomolíbdico al 5% en etanol.
    NOTA: Usa disolventes anhidros solo en los pasos que especifican "anhidro".

2. Preparación de (R)-4-(Bromometil)-2,2-dimetil-1,3-dioxolana

  1. Monta un matraz de fondo redondo de 100 mL con una barra agitadora magnética. Añadir (S)-(2,2-dimetil-1,3-dioxolano-4-il)metanol (5 mmol) y trifenilfosfina (PPh3, 6 mmol, 1,57 g, Cas:603-35-0). (S)-(2,2-dimetil-1,3-dixolano-4-il)metanol fue proporcionado por otros miembros del personal del laboratorio.
  2. Añade diclorometano anhidro (30 mL). Remueve a 20-25 °C hasta que los sólidos se disuelvan.
  3. Disolver tetrabromuro de carbono (CBr4, 6 mmol, 1,99 g, Cas:558-13-4) en diclorometano anhidro (10 mL) en un recipiente separado.
    NOTA: ManejaCBr 4 en una campana extractora. Evita inhalar y el contacto con la piel. Lleva guantes y protección ocular adecuadas.
  4. Añade la soluciónCBr 4 gota a gota durante 10 minutos a través de un embudo de gotas que iguala la presión mientras se remueve a 20-25 °C.
  5. Remueve a 20-25 °C durante 3 horas. Comprueba la reacción con TLC (éter de petróleo/acetato de etil = 5:1, v/v).
  6. Retirar el diclorometano de un evaporador rotatorio a presión reducida. Mantén el baño maria a 40 °C o menos.
  7. Purificar el residuo mediante cromatografía en columna flash sobre gel de sílice (éter de petróleo/acetato de etilo = 10:1, v/v). Recoge fracciones de producto y concentralas para obtener (R)-4-(bromometil)-2,2-dimetil-1,3-dixolano como aceite incoloro.

3. Preparación de dietilo (R)-((2,2-dimetil-1,3-dioxolano-4-il)metil)fosfonato (reacción de Arbuzov)

  1. Seca un matraz de fondo redondo de 50 mL y un condensador. Coloca el frasco con una barra de agitación magnética y un condensador.
  2. Añadir (R)-4-(bromometil)-2,2-dimetil-1,3-dioxolano (4 mmol) y fosfito de trietil (8 mmol, 1,34 mL, Cas:122-52-1). Purga el espacio de cabeza de la reacción con un flujo suave de nitrógeno durante 1-2 minutos, luego mantén una manta ligera de nitrógeno en la salida del condensador.
  3. Calienta la mezcla removida en reflujo durante 8 horas. Ajusta el baño de aceite a 160 ± 5 °C.
    NOTA: Informa del punto de ajuste del baño de aceite. No trates este valor como el punto de ebullición del disolvente o como una temperatura de reacción monitorizada internamente. El reactivo es inflamable. Manéchalo en una campana extractora bien ventilada. Lleva siempre el equipo de protección personal adecuado. Evita sobrecalentar durante la extracción del disolvente.
  4. Purificar el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice utilizando éter de petróleo/acetato de etilo (8:1, v/v) para obtener el éster fosfonato como aceite incoloro.

4. Preparación de dietilo (R)-(2,3-dihidroxipropil)fosfonato

  1. Añadir dietilo (R)-((2,2-dimetil-1,3-dixosolano-4-il)metilfosfonato (3 mmol) y ácido p-toluenesulfónico (0,3 mmol, 57 mg, Cas:104-15-4) a un matraz de fondo redondeado de 50 mL con una barra agitadora.
  2. Añade metanol anhidro (20 mL) y conecta un condensador. Empieza a remover y calienta hasta refluir durante 6 horas. Ajusta el baño de aceite a 80 ± 2 °C.
    NOTA: Informa del punto de ajuste del baño de aceite. Confirma el reflujo observando el retorno constante del condensado en el condensador.
  3. Completación del monitor por TLC (diclorometano/metanol = 10:1, v/v). Retira el metanol bajo presión reducida.
  4. Añade bicarbonato de sodio acuoso saturado al residuo en pequeñas porciones y ajusta la mezcla a pH neutro.
  5. Extracto con acetato de etilo (3 × 20 mL). Combinar las capas orgánicas, secar sobre sulfato de sodio anhidro (4 h), filtrar y concentrar bajo presión reducida para obtener dietilo (R)-(2,3-dihidroxipropil)fosfonato.

5. Preparación del ácido (R)-2,3-Dihidroxipropilfosfónico

  1. Seca un matraz de fondo redondo de 25 mL y añade una barra agitadora. Disolver dietilo (R)-(2,3-dihidroxipropil)fosfonato (0,5 mmol, 220 mg) en diclorometano anhidro (10 mL).
  2. Añade bromuro de trimetilsililo (TMSBr, 1,5 mmol, 210 μL, Cas:2857-97-8) gota a gota a 20-25 °C con la revuelta.
    NOTA: Maneja TMSBr en una campana extractora. Trátalo como sensible a la humedad y corrosivo. Evita el contacto con el agua; Usa jeringuillas/cristalería seca y lleva guantes y protección ocular adecuada.
  3. Remueve a 20-25 °C durante 8 horas. Conversión del monitor mediante RMN 31P (CDCl3).
  4. Apagar el exceso de TMSBr añadiendo metanol anhidro (5 mL) gota a gota con enfriamiento externo. Remueve durante 30 minutos.
  5. Elimina los disolventes a presión reducida. Disuelve el residuo en metanol (10 mL), ajusta el pH a 3,0 con 1 M HCl y remueve a 20-25 °C durante 1 hora.
  6. Concentra la solución a 5 mL. Extrae con acetato de etílico (10 mL) y descarta la fase orgánica.
  7. Ajusta la fase acuosa a pH 7,0 con bicarbonato de sodio saturado. Concéntrate hasta la sequedad.
  8. Recristalizar a partir de metanol (5 mL) manteniéndose a 0 °C durante la noche.
  9. Purificar mediante filtración en gel con Sephadex LH-20 (eluyente: agua desionizada). Identificar fracciones que contienen producto mediante RMN 31P, combinarlas y eliminar agua para obtener ácido (R)-2,3-dihidroxipropilfosfónico.

Acceso restringido. Inicie sesión o comience una prueba gratuita para ver este contenido.

Resultados

que consistió en bromación y activación, formación de enlaces C-P de Arbuzov, desprotección ácida para regenerar el diol vicinal y desesterificación final, se obtuvo ácido (R)-2,3-dihidroxipropilfosfónico (Figura 1). El producto fue aislado como un sólido cristalino blanco con una pureza confirmada mediante espectroscopía RMN de 1H, 13C y 31P, así como LC-MS de alta resolución.

Acceso restringido. Inicie sesión o comience una prueba gratuita para ver este contenido.

Discusión

La amplia aplicación de compuestos organofosforados en química medicinal, agroquímica, modificación de materiales y diseño de ligandos para la síntesis orgánica ha despertado un interés sostenido. Como resultado, la construcción eficiente de estructuras moleculares basadas en enlaces C-P se ha convertido en un objetivo importante. El desarrollo de moléculas organofosforadas estructuralmente diversas y funcionales es ahora un punto caliente de investigación y un tema pionero en la síntesi...

Acceso restringido. Inicie sesión o comience una prueba gratuita para ver este contenido.

Divulgaciones

Los autores no tienen nada que revelar.

Agradecimientos

Este trabajo fue apoyado por subvenciones del Hospital 900 de la Fuerza Conjunta de Apoyo Logístico (Nº 2022ZD01). Este trabajo también fue apoyado por el Fondo de Proyecto del Hospital Jintang del Hospital de China Occidental, Universidad de Sichuan. (No. 2025316).

Acceso restringido. Inicie sesión o comience una prueba gratuita para ver este contenido.

Materiales

Lista de materiales utilizados en este artículo
NombreEmpresaNúmero de catálogoComentarios
(S)-(2,2-Dimetil-1,3-dioxolano-4-il) metanolSigma-Aldrich≥ 98%Material de partida quiral para la síntesis del ácido (R)-2,3-dihidroxipropilfosfónico
Frascos de fondo redondo de 100 mL / 50 mL——Recipientes de reacción con barras magnéticas de agitación
CH2Cl2 anhidro, MeOH, EtOAc, NaHCO3, Na2SO4Sigma-Aldrich / proveedor local—Disolventes y agentes secantes utilizados en reacciones y trabajo
Tetrabromuro de carbono (CBr4)Sigma-Aldrich≥ 98%Reactivo de brominación en la reacción de Appel
Electroporador——Equipamiento opcional; No utilizado en síntesis
Liofilizador——Liofilización de productos purificados
Columna HILIC——Purificación opcional para fosfonatos polares
Sistema LC–MSAguasXevo G2-XS QTof + ACQUITY UPLC I-Class BioEspectrometría de masas de alta resolución para la confirmación de productos
Baño a baja temperatura——Control de temperatura de − 20 y grados C a temperatura ambiente
Software de procesamiento de datos RMNDelta RMN / MestReNova01-08-2001Procesamiento y trazado de espectros de RMN
Espectrómetro RMN 400 MHzJEOLECS-400Opcional; usado para espectros RMN 1H, 13C y 31P
Espectrómetro de RMN 600 MHzAgilentDD2Adquisición de espectros RMN 1H, 13C, 31P
Embudo de caída con igualación de presión——Adición controlada de reactivos
ácido p-toluenesulfónico (p-TsOH)Sigma-Aldrich≥ 99%Catalizador ácido para la desprotección de acetonida
Evaporador rotatorioBü chiR-300Eliminación de disolventes bajo presión reducida (≤ 40 y grados; C, 0,09 MPa)
Sephadex LH-20Sigma-Aldrich—Filtración en gel para la purificación del producto final
Gel de sílice (200– 300 mallas)Sigma-Aldrich / proveedor local—Cromatografía en columna para purificación de intermediarios
Placas TLC (gel de sílice)Merck—Monitorización de reacciones; visualizado con ácido fosfomolilbdico al 5% en etanol
Trietil fosfito (P(OEt)3)Sigma-Aldrich≥ 97%Reactivo de reacción de Arbuzov para C– Formación de enlaces P
Bromuro de trimetilsililo (TMSBr)Sigma-Aldrich≥ 98%Reactivo de desesterificación para permitir el uso de ácido fosfónico libre
Trifenilfosfina (PPh3)Sigma-Aldrich≥ 99%Usado para la bromación de Appel (C– Formación Br)
Disruptor ultrasónico——Asistencia a la preparación y disolución de muestras
Estación de trabajo / Sistema operativo—Recomendado: ≥ 16 GB de RAM, CPU de 8 núcleos; Windows 10/11, macOS 12+ o Ubuntu 20.04+Entorno informático recomendado

Referencias

  1. Petkowski, J. J., Bains, W., Seager, S. Natural products containing rare organophosphorus functional groups. Molecules. 24 (5), 866(2019).
  2. Hunter, T. Why nature chose phosphate to modify proteins. Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci. 367 (1602), 2513-2516 (2012).
  3. Mao, X., Chen, J., Yao, Y., Liu, D., Wang, H., Chen, Y. Progress in phosphorylation of natural products. Mol Biol Rep. 51 (1), 697(2024).
  4. Chu, L., et al. Harnessing phosphonate antibiotics argolaphos biosynthesis enables a synthetic biology-based green synthesis of glyphosate. Nat Commun. 13 (1), 1736(2022).
  5. Pradere, U., Garnier-Amblard, E. C., Coats, S. J., Amblard, F., Schinazi, R. F. Synthesis of nucleoside phosphate and phosphonate prodrugs. Chem Rev. 114 (18), 9154-9218 (2014).
  6. Metcalf, W. W., van der Donk, W. A. Biosynthesis of phosphonic and phosphinic acid natural products. Annu Rev Biochem. 78, 65-94 (2009).
  7. Sevrain, C. M., Berchel, M., Couthon, H., Jaffrès, P. A. Phosphonic acid: Preparation and applications. Beilstein J Org Chem. 13, 2186-2213 (2017).
  8. Xiao, J., Wang, J., Zhang, H., Zhang, J., Han, L. B. Reduction of triphenylphosphine oxide to triphenylphosphine by phosphonic acid. J Org Chem. 88 (6), 3909-3915 (2023).
  9. Wang, M., Xie, Y., Ou, S. Metal-free selective reduction of aromatic alkynes and alkenes using phosphonic acid. J Org Chem. 91 (6), 3632-2640 (2026).
  10. Horsman, G. P., Zechel, D. L. Phosphonate biochemistry. Chem Rev. 117 (8), 5704-5783 (2017).
  11. Peck, S. C., Gao, J., van der Donk, W. A. Discovery and biosynthesis of phosphonate and phosphinate natural products. Methods Enzymol. 516, 101-123 (2012).
  12. Yu, H., Yang, H., Shi, E., Tang, W. Development and clinical application of phosphorus-containing drugs. Med Drug Discov. 8, 100063(2020).
  13. Dijkmans, A. C., et al. Fosfomycin: Pharmacological, clinical and future perspectives. Antibiotics Basel. 6 (4), 24(2017).
  14. Kostoudi, S., Pampalakis, G. Improvements, variations and biomedical applications of the Michaelis-Arbuzov reaction. Int J Mol Sci. 23 (6), 3395(2022).
  15. Michaelis, A., Kaehne, R. The reaction of alkyl iodides with phosphites. Chem Ber. 31, 1048-1055 (1898).
  16. Ju, K., Gao, J., Doroghazi, J. R., Wang, K. A., Thibodeaux, C. J., Li, S. Discovery of phosphonic acid natural products by mining the genomes of 10,000 actinomycetes. Proc Natl Acad Sci U S A. 112 (39), 12175-12180 (2015).
  17. Sasai, H., Arai, S., Tahara, Y. Catalytic asymmetric synthesis of amino phosphonates using lanthanoid-potassium-BINOL complexes. J Org Chem. 60 (21), 6656-6657 (1995).
  18. Anderson, B. J., Guino-o, M. A., Glueck, D. S. Platinum-catalyzed enantioselective tandem alkylation/arylation of primary phosphines: asymmetric synthesis of P-stereogenic 1-phosphaacenaphthenes. Org Lett. 10 (20), 4425-4428 (2008).
  19. Perkow, W., Ullerich, K., Meyer, F. Naturwissenschaften. 39, 353(1952).
  20. Hossein, M. A. Phase-transfer-catalyzed Michaelis-Becker synthesis of dialkyl methyl phosphonates. Phosphorus Sulfur. 181, 511-518 (2006).
  21. Vu, A. P., Shaffer, E. A., Byington, C. L. K. The Michaelis-Becker reaction in phosphonium and imidazolium ionic liquids. Phosphorus Sulfur. 185 (9), 1845-1849 (2010).
  22. Krečmerová, M., Majer, P., Rais, R., Slusher, B. S. Phosphonates and phosphonate prodrugs in medicinal chemistry: past successes and future prospects. Front Chem. 10, 889737(2022).
  23. Groaz, E., De Jonghe, S. Overview of biologically active nucleoside phosphonates. Front Chem. 8, 616863(2021).
  24. Kanchana, U. S., Diana, E. J., Mathew, T. V., Anilkumar, G. Palladium-catalyzed C-P bond forming reactions: an overview. ChemistrySelect. 6, 1579-1588 (2021).
  25. Zhang, P., Wang, Y., Deng, Z., Gao, J. Synthetic versatility: the C-P bond odyssey. Org Biomol Chem. 23 (3), 546-578 (2025).
  26. Oßwald, S., Zippel, C., Hassan, Z., Nieger, M., Bräse, S. C-P bond formation of cyclophanyl and aryl halides via a UV-induced photo Arbuzov reaction: a versatile portal to phosphonate-grafted scaffolds. RSC Adv. 12 (6), 3309-3312 (2022).
  27. Ma, Y., Luo, H., Lin, L. Photoinduced homolysis of the Ni-P bond via ligand to metal charge transfer for C-P bond formation in nickel catalysis. Org Lett. 25 (19), 3492-3496 (2023).
  28. Roy, V. J., Raha Roy, S. Light-induced activation of C-X bond via carbonate-assisted anion-π interactions: applications to C-P and C-B bond formation. Org Lett. 25 (6), 923-927 (2023).
  29. Nishimura, K., Xu, S., Nishii, Y., Hirano, K. One-step synthesis of benzophosphole derivatives from arylalkynes by phosphenium-dication-mediated sequential C-P/C-C bond forming reaction. Org Lett. 25 (9), 1503-1508 (2023).
  30. Babu, B. H., Prasad, G. S., Raju, C. N., Venkata, M., Rao, B. Synthesis of phosphonates via Michaelis-Arbuzov reaction. Curr Org Synth. 14, 883-903 (2017).
  31. Michaelis, A., Becker, T. Chem Ber. 30, 1003-1009 (1897).
  32. Sivendran, S., Jones, V., Sun, D. Identification of triazinoindol-benzimidazolones as nanomolar inhibitors of the Mycobacterium tuberculosis enzyme TDP-6-deoxy-D-xylo-4-hexopyranosid-4-ulose 3,5-epimerase (RmlC). J Med Chem. 18, 896-908 (2010).

Acceso restringido. Inicie sesión o comience una prueba gratuita para ver este contenido.

Reimpresiones y permisos

Explorar más artículos

Síntesis de ácido fosfónicoreacción de Arbuzovácidos fosfónicos quiralesprecursor de glicerolformación del enlace C-Péster fosfonatoespectroscopia de RMNanálisis por LC-MSetapa de desprotecciónquímica médica
Contáctenos
Recomendar a la biblioteca

Privacidad

Términos de uso

Políticas

Copyright © 2026 MyJoVE Corporation. Todos los derechos reservados.