Artículo de método
El objetivo de este protocolo es evaluar, utilizando un diseño de cohorte con puntuación de propensión retrospectiva y coincidencia, si la terazosina combinada con finasterida mejora el control urinario a largo plazo y los perfiles hormonales sexuales en comparación con la monoterapia con finasterida en pacientes con hiperplasia benigna de próstata.
Investigar el efecto clínico del cloruro de terazosina combinado con finasterida en la hiperplasia benigna de próstata (HBP), y analizar su efecto sobre las hormonas sexuales y el control urinario. Este estudio de cohorte retrospectivo con coincidencia de puntuación de propensión (PSM) incluyó pacientes con HPB tratados entre enero de 2020 y marzo de 2021. PSM 1:1 usando regresión logística con covariables predefinidas (edad, IMC, IPSS, Qmax, PVR, PV, PSA, CRP, T, E2, DHT, episodios de incontinencia, ICIQ-SF); criterios de inclusión (edad 50-80 años, IPSS ≥ 8, PSA > 1,4 ng/mL, PV ≥ 40 mL, Qmax ≤ 15 mL/s); exclusión de cirugía prostática previa o uso de 5α-reductasa/α1-bloqueador; Tratamiento de 12 meses y seguimiento a 36 meses, con resultados medidos a 6, 12, 24 y 36 meses. Se asignaron sesenta pacientes a cada grupo tras la PSM. El grupo combinado mostró mejoras significativamente mayores en IPSS, Qmax, PVR y PV (todas P < 0,05), DHT y E2 más bajas, T más alta (todas P < 0,05), menos episodios de incontinencia de 24 horas y mejores puntuaciones ICIQ-SF (ambas P < 0,05). Los perfiles de seguridad eran comparables (P > 0,05). El régimen de terazosina y finasterida se asocia con mejores resultados a largo plazo, mejor control urinario y cambios hormonales favorables, aunque los efectos hormonales se deben principalmente a la finasterida.
La hiperplasia prostática benigna (HBP) es una de las enfermedades urológicas más comunes que afectan a hombres de mediana edad y ancianos. Su incidencia aumenta con la edad. Por ejemplo, la prevalencia de HBP es de aproximadamente el 50% en hombres de 60 años y tan alta como el 90% en aquellos de 81-90 años 1,2. A medida que envejecemos, la próstata aumenta de tamaño y presiona la uretra, lo que provoca obstrucción de la salida de la vejiga (BOO), induciendo así síntomas en la parte baja del tracto urinario (LUTS), incluyendo frecuencia urinaria, urgencia, aumento de la nicturia, disuria, retención urinaria, etc. Estos síntomas disminuyen notablemente la calidad de vida y pueden precipitar condiciones secundarias como contractilidad vesical alterada, infecciones urinarias recurrentes e incluso función renalcomprometida 5. Por ello, es clínicamente importante explorar opciones de tratamiento seguras y efectivas para la HPB.
Actualmente, las principales modalidades de tratamiento para la HBP incluyen la terapia farmacológica, la cirugía mínimamente invasiva y la cirugía. Para pacientes con LUTS moderada a grave, la terapia farmacológica suele ser la opción preferida, siendo los bloqueadores de los receptores α1-adrenérgicos (por ejemplo, clorhidrato de terazosina) e inhibidores de 5α-reductasa (por ejemplo, finasterida) las dos clases de fármacos más utilizadas en la práctica clínica. El clorhidrato de terazosina, como fármaco representativo de bloqueadores selectivos de los receptores α1-adrenérgicos, tiene ventajas en el tratamiento de la LUTS causada por la HBP6,7. En comparación con los bloqueadores alfa no selectivos convencionales, los bloqueadores selectivos de α1-adrenoreceptores son más selectivos para los receptores α1A y mejoran la LUTS con menos efectos secundarios cardiovasculares8. Estudios recientes también han sugerido que la terazosina puede ejercer sus efectos terapéuticos a través de múltiples mecanismos, como la modulación de la microcirculación prostática y la inhibición de respuestas inflamatorias9,10. La finasterida, por otro lado, inhibe específicamente la 5α-reductasa tipo II, reduciendo los niveles de DHT en los tejidos séricos y prostáticos en más de un 70%, inhibiendo así la proliferación de células epiteliales prostáticas, reduciendo el tamaño prostático y retrasando la progresión de la enfermedad con un uso prolongado11. Sin embargo, existen limitaciones en la eficacia de la terapia de agente único. Por ello, en los últimos años, los regímenes combinados (por ejemplo, bloqueadores α1 combinados con inhibidores de 5α-reductasa) se han convertido en un punto de referencia de investigación, con el objetivo de ralentizar la progresión de la enfermedad y reducir los efectos adversos mientras mejoran los síntomas. Varios estudios clínicos a gran escala han confirmado que la combinación de bloqueadores α1 e inhibidores de 5α-reductasa es superior a la monoterapia para mejorar las puntuaciones de síntomas, aumentar el flujo urinario y reducir la aparición de retención urinaria aguda12. Una revisión sistemática y un metaanálisis también han demostrado la eficacia favorable del bloqueador α1 combinado con agentes antimuscarínicos en pacientes con HPB predominantes en síntomas de almacenamiento, apoyando aún más la lógica de enfoques farmacológicos multi-objetivo13. Las ventajas de la terapia combinada son especialmente evidentes en pacientes con mayor volumen prostático (PV) (≥ 40 mL) y niveles más altos de antígeno prostático específico (PSA) (> 1,4 ng/mL). Las guías urológicas europeas más recientes, publicadas en 2023, también recomiendan explícitamente que se considere la terapia combinada inicial para pacientes con LUTS de moderada a severidad con próstata agrandada14. Estudios recientes han identificado un desequilibrio hormonal sexual único que caracteriza a los pacientes con HPB: además de las anomalías clásicas del metabolismo andrógeno, una relación estrógeno/andrógeno elevada puede agravar la progresión de la enfermedad al promover la hiperplasia intersticial prostática15,16. Un estudio comunitario en hombres chinos mayores confirmó además una asociación significativa entre el hipogonadismo sintomático de aparición tardía (SLOH) y la LUTS, indicando que la deficiencia de testosterona puede ser un factor de riesgo para la LUTS17. Estos hallazgos destacan la importancia de evaluar tanto el estado andrógeno como el estrógeno al tratar a pacientes con HPB. Faltan datos de estudios longitudinales de más de 3 años sobre el efecto acumulativo de esta intervención farmacológica multi-dirigida sobre el equilibrio hormonal. Además, en cuanto a la seguridad, ha habido preocupación sobre la tolerabilidad de la terapia combinada. Varios estudios entre 2020 y 2023 han evaluado sistemáticamente el perfil de efectos adversos de los regímenes combinados. En general, la terapia combinada no aumentó significativamente los efectos secundarios conocidos de agentes individuales, y los eventos adversos más comunes siguieron siendo la hipotensión postural asociada a bloqueadores α1 (incidencia 3-5%) y la disfunción sexual asociada a finasterida (incidencia 8-15%)18,19. Estos hallazgos proporcionan datos importantes de seguridad para su uso clínico a largo plazo.
La correspondencia de puntuaciones de propensión (PSM) es especialmente útil en estudios retrospectivos donde la asignación de tratamientos no es aleatorizada y las características basales pueden diferir entre grupos, ya que ayuda a reducir el sesgo de selección al equilibrar las covariables observadas. La eficacia de la terapia combinada con bloqueadores de α y inhibidores de 5α-reductasa para aliviar la LUTS y prevenir la progresión está bienestablecida 20,21. Sin embargo, existe una diferencia notable en dos áreas: 1) los beneficios específicos y a largo plazo para el control urinario, especialmente la reducción de la frecuencia de incontinencia de 24 horas y la mejora resultante en la calidad de vida (ICIQ-SF), más allá del enfoque común en los síntomas de micción; y 2) los cambios dinámicos a largo plazo en el perfil hormonal. La interacción en la que la finasterida reduce la DHT y eleva la testosterona requiere datos a largo plazo. Los estudios actuales, a menudo limitados a seguimientos de 12 meses, carecen de las observaciones longitudinales a 24-36 meses necesarias para rastrear los cambios en T, E2 y DHT y su significado clínico.
Basándose en las lagunas de investigación, este estudio de cohorte retrospectivo basado en PSM compara la efectividad real de la monoterapia con terazosina más finasterida frente a la monoterapia con finasterida. Investiga específicamente las mejoras en la continencia urinaria y rastrea los cambios dinámicos en los niveles de hormonas sexuales durante 36 meses. Planteamos la hipótesis de que la terapia combinada conducirá a mejoras significativamente mayores en la Puntuación Internacional de Síntomas de la Próstata (IPSS), la tasa máxima de flujo urinario (Qmax) y el volumen residual de orina (PVR) tras la micción, así como una reducción más rápida, pronunciada y sostenida en los episodios de incontinencia de 24 horas y en las puntuaciones ICIQ-SF. En cuanto a los resultados hormonales, anticipamos que el régimen combinado se asociará con una supresión más profunda de la DHT, acompañada de un aumento compensatorio de la testosterona sérica y una disminución del estradiol, manteniéndose estables estos cambios hormonales durante todo el seguimiento. Los resultados buscan ofrecer evidencia para optimizar el manejo de la HBP y guiar decisiones clínicas que valoren la eficacia frente a los impactos hormonales.
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Este estudio clínico se llevó a cabo cumpliendo con los principios éticos establecidos en la Declaración de Helsinki y fue aprobado por el Comité de Ética del Hospital Popular del Condado de Haiyan (Aprobación: 2025-17).
Evaluación y selección de participantes en el estudio
Los datos clínicos de todos los pacientes diagnosticados con HBP se extrajeron del sistema de historiales médicos electrónicos del hospital, cubriendo el periodo de enero de 2020 a marzo de 2021.
El PSM se empleó utilizando el método 1:1 del vecino más cercano para mitigar posibles factores de confusión y sesgos de selección inherentes a los diseños retrospectivos.
Este proceso de emparejamiento produjo una cohorte final de 120 pacientes, con 60 pacientes en cada grupo. Los pacientes con datos ausentes en cualquier momento programado, incluyendo la línea inicial, 6, 12, 24 o 36 meses, fueron excluidos del análisis. En consecuencia, los 120 pacientes emparejados recibieron datos completos de seguimiento. Como se muestra en la Figura 1, el flujo de trabajo del estudio incluyó el cribado de pacientes, el PSM y la asignación final de cohortes.
Se aplicaron los siguientes criterios de inclusión para evaluar a los posibles participantes. El diagnóstico cumplió los criterios de las Directrices chinas para el Diagnóstico y Tratamiento de la HBP. Se verificó que la edad del paciente estaba entre 50 y 80 años, con un IPSS ≥ 8, un nivel de PSA > 1,4 ng/mL y una PV ≥ 40 mL medida por ecografía transrectal. Se confirmó que el Qmax era ≤ 15 mL/s. También se verificó la participación voluntaria y el consentimiento informado firmado.
Se aplicaron los siguientes criterios de exclusión. Se excluyeron pacientes con cáncer de próstata comórbido, infección urinaria, vejiga neurógena o cálculos vesicales. Se excluyeron pacientes con antecedentes de cirugía de próstata o tratamiento previo con inhibidores de la 5α-reductasa o bloqueadores α1. Se excluyeron pacientes con insuficiencia cardíaca, hepática o renal grave, como creatinina sérica > 2,0 mg/dL. También se excluyeron pacientes con alergia conocida al terazosina cloruro o finasterida, así como aquellos con enfermedad psiquiátrica grave comórbida o con un escaso cumplimiento anticipado.
Se definieron y aplicaron los siguientes criterios de abandono tras la inscripción. Los pacientes que finalmente no cumplían todos los criterios de inclusión o que tenían información críticamente incompleta fueron excluidos del análisis final. Se excluyeron a los pacientes que mostraron una baja adherencia a la medicación o que se retiraron voluntariamente del estudio. Se excluyeron a los pacientes que experimentaron una aparición repentina de otras enfermedades graves durante el periodo del estudio. Se excluyeron a los pacientes que desarrollaron problemas psicológicos o emocionales graves que impidieron continuar participando. También se excluyeron a los pacientes que se sometieron a un cambio de tratamiento, como la adición de un nuevo procedimiento quirúrgico.
El tamaño de muestra requerido se calculó antes de la emparejamiento. Se realizó un cálculo a priori del tamaño de la muestra utilizando software dedicado. Se utilizó un modelo de prueba t con muestras independientes. El tamaño del efecto (d) se estableció en 0,5, el nivel de significación (alfa) en 0,05 (bicolario) y la potencia estadística deseada (1-β) en 0,8. El tamaño calculado de la muestra se infló para tener en cuenta una tasa estimada de pérdida de datos del 10% y las posibles pérdidas durante el proceso PSM. El cálculo inicial indicó la necesidad de 54 participantes por grupo, para un tamaño total de muestra de 108. La cohorte final se amplió a 120 individuos para cumplir con los requisitos estadísticos.
Asignación y ejecución del protocolo de tratamiento
Se identificaron y recopilaron detalles específicos del tratamiento de cada paciente a partir de los datos de prescripciones del Historial Médico Electrónico (EMR).
Para los pacientes asignados al grupo de terapia combinada, se confirmó la administración de cloruro de terazosina (2 mg) por vía oral una vez al día a la hora de acostarse y finasterida (5 mg) por vía oral una vez al día por la mañana a partir de los registros.
En los pacientes asignados al grupo de monoterapia, se confirmó la administración oral de finasterida (5 mg) por vía oral una vez por la mañana a partir de los registros.
El periodo de tratamiento se definió como 12 meses y el periodo total de seguimiento se definió como 36 meses. Durante el estudio se indicó a los pacientes que no tomaran ningún otro medicamento que afectara la función urinaria o las hormonas sexuales.
Recogida de datos para las medidas de resultados
Todos los datos del estudio se recopilaron retrospectivamente de registros electrónicos de salud institucionales, bases de datos de laboratorio y sistemas de documentación de enfermería.
Los datos para las medidas de resultado primarias se recogieron al inicio, 6, 12, 24 y 36 meses. Se extrajeron y registraron los niveles de hormonas sexuales, incluyendo dihidrotestosterona, testosterona sérica y estradiol. También se extrajeron y registraron métricas de función de control urinario, incluyendo el número de episodios de incontinencia urinaria en un plazo de 24 horas y la puntuación ICIQ-SF.
Los datos para las medidas de resultado secundarias se recogieron en los mismos momentos: línea inicial, 6, 12, 24 y 36 meses. Se extrajeron y registraron el IPSS, Qmax, PVR y PV. Todos los eventos adversos reportados, como mareos, hipotensión y disfunción sexual, se extrajeron y registraron a partir de los formularios de notificación de eventos adversos, junto con indicadores relevantes de función hepática y renal de los informes de laboratorio.
Análisis estadístico
Todos los análisis estadísticos se realizaron mediante software dedicado. Para mitigar el sesgo de selección, se realizó un PSM 1:1 del vecino más cercano sin reemplazo. La puntuación de propensión se estimó mediante un modelo de regresión logística, con la asignación de tratamiento, definida como terapia combinada frente a monoterapia, como variable dependiente. Las siguientes covariables basales se introdujeron en el modelo basándose en la plausibilidad clínica y la literatura previa: edad, IMC, IPSS, Qmax, PVR, PV, PSA, proteína C-reactiva, testosterona total, estradiol, DHT, episodios de incontinencia de 24 horas y puntuación ICIQ-SF. La coincidencia se realizó en el logit de la puntuación de propensión usando un calibre de 0,0224. El equilibrio tras el emparejamiento se evaluó utilizando diferencias medias estandarizadas (DMS), con DME < 0,1 indicando un desequilibrio insignificante. Como se muestra en la Tabla 1, todas las DME tras la emparejamiento fueron < 0,1, confirmando un control adecuado de confusión.
Se analizaron variables continuas para comprobar su normalidad utilizando la prueba de Shapiro-Wilk. Para las comparaciones de referencia entre los grupos emparejados, las variables continuas normalmente distribuidas se presentaron como media ± desviación estándar (x̄ ± s) y se compararon utilizando la prueba t emparejada para tener en cuenta los pares emparejados. Las variables categóricas se presentaron como números y porcentajes [n (%)] y se compararon usando la prueba de McNemar para datos binarios emparejados.
Para los resultados longitudinales medidos en múltiples puntos temporales, incluyendo la línea inicial, 6, 12, 24 y 36 meses, se emplearon modelos lineales de efectos mixtos, con el grupo de tratamiento, el tiempo y su interacción como efectos fijos, y los sujetos como interceptos aleatorios. Este enfoque tuvo en cuenta la correlación entre diseño y asignaturas internas. Cuando era apropiado, se realizaron comparaciones post hoc con corrección de Bonferroni.
Todas las pruebas estadísticas se realizaron de forma bidireccional. Se definía un valor P inferior a 0,05 como umbral para la significación estadística.
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El estudio incluyó inicialmente a 148 pacientes (76 en el grupo combinado; 72 en el grupo de monoterapia). Para minimizar posibles confusiones, se aplicó un emparejamiento de puntuación de propensión 1:1, resultando en 120 pacientes emparejados con éxito (60 por grupo). Como se presenta en la Tabla 1, existían discrepancias basales significativas (P < 0,05) antes de la coincidencia, siendo el grupo de monoterapia mayor y con niveles más altos de proteínas C-reactivas, IPSS total...
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La próstata es un órgano gonadial situado en el cuello de la vejiga, atravesado centralmente por la uretra. Después de los 45 años, los cambios relacionados con la edad en el metabolismo de las hormonas sexuales se asocian con el crecimiento prostático, que puede progresar hacia la HBP. La condición suele evolucionar lentamente; Los pacientes pueden permanecer asintomáticos siempre que no haya obstrucción del tracto urinario inferior. A medida que aumenta el volumen prostático, o cuando ...
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Los autores no tienen nada que revelar.
| Nombre | Empresa | Número de catálogo | Comentarios |
|---|---|---|---|
| Analizador Automatizado de Inmunoensayo de Quimioluminiscencia | F. Hoffmann-La Roche Ltd. | 7682913001 (Módulo e 801) | Se utiliza para la detección cuantitativa de testosterona sérica (T), estradiol (E2) y dihidrotestosterona (DHT). |
| Kit de reactivos para detección de dihidrotestosterona (DHT) | Beijing Solarbio Science & Technology Co., Ltd. | SEKSM-0030 | Utilizado para la detección cuantitativa de la concentración de DHT en suero y plasma. |
| Sistema Electrónico de Historias Médicas Hospitalarias | Winning Health Technology Group Co., Ltd. | SU V5.0 | Se utiliza para la extracción retrospectiva de datos de pacientes. |
| Cuestionario de Consulta Internacional sobre Incontinencia - Formulario Corto | — | ICI-Q-SF | Se utiliza para evaluar el impacto de la incontinencia urinaria en la calidad de vida. |
| Cuestionario Internacional de Puntuación de Síntomas de Próstata | — | IPSS (LOINC 80976-4) | Se utiliza para evaluar los síntomas de la parte baja del tracto urinario (LUTS). |
| Centrífuga de laboratorio | Thermo Fisher Scientific Inc. | 75007201 (230V) | Se usa para la separación del suero. Condiciones estándar: 1500 y horas; G durante 10 minutos. |
| Software de cálculo de tamaño de muestra | G*Power | Versión 3.1 | Usado para análisis de potencia a priori. |
| Kit de reactivos para detección de hormonas sexuales | F. Hoffmann-La Roche Ltd. | Testosterona II: 05200067 | Se utiliza para la detección cuantitativa de testosterona o estradiol en suero/plasma en analizadores de Roche. |
| Software de Análisis Estadístico | Estadísticas IBM SPSS | Versión 25.0 | Se usa para todo análisis de datos. |
| Sistema de diagnóstico por ecografía transrectal | Koninklijke Philips N.V. | EPIQ 7 modelo 795200 | Se utiliza para medir el volumen prostático (PV) y el residuo post-miccional (PVR). |
| Caudalímetro urinario | Guangzhou Pudong Medical Equipment Co., Ltd. | PT-UFM-A | Se utiliza para medir el caudal urinario máximo (Qmax). |
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