Se requiere una suscripción a JoVE para ver este contenido. Inicie sesión o comience su prueba gratuita.
Artículo de investigación
* These authors contributed equally
Este protocolo detalla un análisis retrospectivo de cohorte de 24 meses utilizando historiales médicos electrónicos y ponderación inversa de probabilidad de tratamiento (IPTW) para evaluar la efectividad real de la terapia anti-VEGF a nivel de clase y el valor pronóstico de los biomarcadores basales de tomografía de coherencia óptica (OCT) en pacientes con edema macular diabético afectado al centro.
Este protocolo proporciona una metodología estandarizada para evaluar la eficacia y seguridad a 24 meses de la terapia anti-vascular con factor de crecimiento endotelial (anti-VEGF) en edema macular diabético (DME) con implicación central utilizando datos clínicos del mundo real. El procedimiento implica un algoritmo estructurado de cribado de historial médico electrónico (EMR) basado en códigos CIE-10, seguido de una verificación clínica manual. Los pacientes se clasifican en un grupo de tratamiento anti-VEGF a nivel de clase (que recibe ranibizumab, aflibercept o conbercept) o en un grupo de control no biológico (láser focal/rejilla o observación). Para mitigar el sesgo de asignación no aleatoria inherente a los datos retrospectivos, se emplea la ponderación inversa de probabilidad de tratamiento (IPTW) para equilibrar las covariables demográficas y tomográficas de referencia entre grupos. La metodología especifica una evaluación estandarizada de agudeza visual utilizando gráficos ETDRS y parámetros detallados de adquisición de OCT para garantizar la consistencia longitudinal de los datos. Al analizar trayectorias visuales y anatómicas junto con biomarcadores estructurales, como la desorganización de las capas internas retinianas (DRIL), este enfoque proporciona un marco reproducible para evaluar los resultados a largo plazo en entornos clínicos rutinarios. Aunque reconocen las limitaciones de un diseño retrospectivo de un solo centro, estos métodos ofrecen evidencia crítica para ayudar a caracterizar la brecha entre eficacia y efectividad y optimizar estrategias de manejo personalizadas para la EMD.
El edema macular secundario a la diabetes sigue siendo un factor principal del deterioro visual severo dentro de la demografía mundial en edadde trabajar. La patología subyacente implica una cascada compleja de hiperglucemia prolongada que compromete la barrera sangre-retiniana, provocando la sobreexpresión del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) y la posterior extravasación de líquidos en lamácula 2,3. Si no se controla, esta acumulación crónica de líquido intrarretiniano y subretiniano precipita inevitablemente un deterioro irreversible de la visión central, limitando gravemente la autonomía del paciente.
La introducción de inhibidores intravítreos de VEGF redefinió fundamentalmente los protocolos terapéuticos para esta condición que amenaza la visión. Numerosos ensayos controlados aleatorizados (ECA) han validado inequívocamente que agentes biológicos, como el ranibizumab, el aflibercept y el conbercept, superan a la fotocoagulación tradicional con láser de rejilla macular tanto en restauración anatómica como en mejora de la agudezavisual 4,5. En consecuencia, las guías clínicas internacionales actuales sitúan universalmente estas terapias biológicas dirigidas como la intervención principal para los casos con discapacidad visual con centrosafectados 6,7,8.
Sin embargo, con frecuencia surge una disparidad pronunciada entre la eficacia idealizada demostrada en ECA y la efectividad real observada en entornos clínicosrutinarios 9,10. En la práctica diaria, los protocolos estrictos de ensayos rara vez se replican debido a barreras prácticas como el incumplimiento de los rigurosos programas de inyecciones por parte del paciente, comorbilidades sistémicas complejas y desviaciones inevitables respecto a los algoritmos estandarizados pro re nata (PRN) 7,9. Además, aunque los estudios controlados suelen enfatizar la superioridad molecular comparativa de fármacos individuales o de anticuerpos biespecíficos de próxima generación, la realidad clínica dicta un enfoque diferente. En muchos centros médicos terciarios y regionales, la selección entre ranibizumab, aflibercept o conbercept está impulsada principalmente por restricciones pragmáticas, incluyendo la disponibilidad inmediata de medicación, políticas de seguro de salud dinámicas y capacidad financiera del paciente, más que por perfiles moleculares aislados. Esta realidad requiere evaluar las intervenciones anti-VEGF como una clase farmacológica unificada para capturar con precisión los patrones de práctica a nivel macro.
Para abordar estas complejidades, este protocolo proporciona un marco sistemático para utilizar los datos de la historia clínica electrónica (RME) para evaluar los resultados terapéuticos a largo plazo. Este enfoque metodológico es especialmente aplicable para investigadores y clínicos que operan en entornos de alto volumen donde los ensayos aleatorizados prospectivos son éticamente o financieramente inviables. Al aplicar la ponderación inversa de probabilidad de tratamiento (IPTW) para equilibrar cohortes heterogéneas, este método permite una evaluación estadísticamente robusta de la efectividad del tratamiento que tiene en cuenta los patrones reales impulsados por el cambio y la disponibilidad. La singularidad de esta investigación radica en su enfoque en la efectividad a largo plazo a nivel de clase en poblaciones no seleccionadas, ofreciendo un punto de referencia generalizable que salva la brecha establecida entre eficacia y efectividad.
Planteamos la hipótesis de que, cuando se despliegan como una clase farmacológica colectiva, las terapias anti-VEGF ofrecen ventajas estructurales y funcionales sostenidas en poblaciones del mundo real, y que los predictores clínicos y tomográficos de referencia específicos dictan fuertemente estos resultados. Por tanto, el objetivo principal de este análisis retrospectivo es evaluar las trayectorias visuales a los 24 meses, la resolución del líquido anatómico y el perfil de seguridad de la administración anti-VEGF a nivel de clase. Al analizar una cohorte sustancial de un hospital regional representativo y de alto volumen, este estudio refleja auténticamente la demografía heterogénea de los pacientes y las limitaciones prácticas características de la oftalmología cotidiana. En última instancia, estos hallazgos tienen como objetivo caracterizar la brecha entre eficacia y efectividad y ofrecer predictores basados en la evidencia para optimizar estrategias individualizadas de manejo a largo plazo del edema macular diabético.
Acceso restringido. Inicie sesión o comience una prueba gratuita para ver este contenido.
El estudio se ajustó a los principios de la Declaración de Helsinki y recibió la aprobación del comité de ética institucional (01-133-KY2025). Se obtuvo el consentimiento informado por escrito para el uso de datos de todos los participantes. El estudio siguió las directrices STROBE para la investigación observacional e incorporó elementos clave de la lista de verificación RECORD (Archivo Suplementario 1).
Consulta de bases de datos y algoritmo de cribado de pacientes
Se realizó un cribado digital inicial del sistema de historial médico electrónico (EMR) del hospital para identificar a los posibles participantes tratados entre enero de 2021 y diciembre de 2023. Se utilizó un algoritmo de consulta basado en los códigos diagnósticos de la CIE-10 para diabetes mellitus tipo 1 (E10.3) o tipo 2 (E11.3) acompañada de edema macular.
Un oftalmólogo certificado realizó la verificación manual de los expedientes clínicos identificados. Se confirmó la presencia de DME afectado al centro, que se definió estrictamente como un grosor central de la retina (CRT) ≥ 300 μm en OCT en dominio espectral, acompañado de líquido intrarretiniano o subretiniano.
Durante la revisión de la historia se aplicaron los siguientes puntos de exclusión de la historia: (1) se identificaron y excluyeron edemas maculares secundarios a condiciones no diabéticas (por ejemplo, oclusión de la vena retiniana); (2) se excluyeron los ojos con antecedentes de cirugía vitreorretiniana o inflamación ocular activa; (3) la calidad de imagen OCT se verificó mediante un punto de control cuantitativo de intensidad de señal ≥ 20 (estándar de Heidelberg); (4) Se excluyeron pacientes con > 20% de datos de seguimiento faltantes.
Se implementó una regla estandarizada de selección ocular para estudios en casos bilaterales. Se seleccionó el ojo con la peor agudeza visual mejor corregida (BCVA) basal. Si el BCVA era idéntico, se seleccionaba el ojo con el CRT más alto. Si ambos parámetros estaban vinculados, se utilizaba un generador de números aleatorios preprogramado para asignar el ojo de estudio.
Asignación de grupos y procedimientos de tratamiento estandarizados
La asignación de grupos se documentó en base a los registros clínicos. Los pacientes se clasificaron en el grupo anti-VEGF (n = 166) o en el grupo control no biológico (n = 137). Los criterios del grupo control se definieron claramente como pacientes que recibieron láser focal/rejilla o observación debido a contraindicaciones médicas documentadas, limitaciones económicas o la negativa del paciente a las inyecciones.
Protocolo estandarizado de inyección anti-VEGF: Los agentes farmacológicos preparados incluían ranibizumab (0,5 mg / 0,05 mL), aflibercept (2,0 mg / 0,05 mL) o conbercept (0,5 mg / 0,05 mL). Se administró anestesia tópica utilizando proparacaína clorhidrato 0,5%. Se realizó la antisepsia del saco conjuntival y los párpados con un 5% de povidona-yodo. Se realizó una inyección transescleral a 3,5 - 4,0 mm del limbo utilizando una aguja calibre 30 en una sala estéril dedicada. Se implementó un régimen de "3 + PRN". Se activaba el retratamiento si se cumplían alguno de los siguientes puntos de control: aumento de CRT ≥ 50 μm, pérdida de ≥ 5 letras ETDRS o líquido persistente en OCT.
Intervenciones de control estandarizadas: Para la fotocoagulación láser, se utilizó un láser de estado sólido de 532 nm. El tamaño del punto se ajustó a 50–100 μm y la duración a 0,1 s. La potencia se ajustó para lograr una quemadura blanca apenas visible, leve. Para la observación, se monitorizó la regulación sistémica de la glucémica y la presión arterial bajo un protocolo estandarizado del departamento de endocrinología.
Flujo de trabajo de evaluación longitudinal y corrección de imágenes
Se organizaron visitas de seguimiento a los 1, 3, 6, 12 y 24 meses. Se implementaron ventanas de tolerancia de ± de 7 días para visitas mensuales y ± 14 días para visitas anuales para garantizar la coherencia temporal de los datos.
El BCVA se midió utilizando un gráfico ETDRS retroiluminado estandarizado a una distancia de 4 m. Se aseguró una luminancia controlada en la sala y se utilizaron técnicos certificados enmascarados para la asignación de tratamiento.
La imagen OCT se ejecutaba utilizando el dispositivo OCT Spectralis. El protocolo de adquisición se ajustó a un escaneo de volumen macular de 20° × 20° con 49 escaneos B continuos. El modo Automático en Tiempo Real (ART) estaba activado con una configuración media de 9 fotogramas.
Se implementó un flujo de trabajo de corrección enmascarado, en el que dos especialistas independientes gradaban manualmente todas las imágenes. En caso de desacuerdo sobre la presencia de fluidos o biomarcadores estructurales, un tercer especialista senior participaba como adjudicador para establecer consenso.
Flujo de trabajo avanzado de implementación estadística
Normalidad y análisis descriptivo: La distribución de datos se probó mediante la prueba de Shapiro-Wilk. Los datos continuos se resumieron como media ± DS.
Procedimiento de ponderación de puntuaciones de propensión (Propensity Score): Se construyó un modelo de regresión logística para calcular las puntuaciones de propensión (Propensity Score). Las covariables incluidas fueron edad, sexo, duración de la diabetes, HbA1c y características basales de la OCT. Se implementó la ponderación inversa de probabilidad de tratamiento (IPTW) utilizando el método del Efecto Medio del Tratamiento (ATE). Como punto de verificación de verificación, el balance de covariables se evaluó utilizando Diferencias Medias Estandarizadas (SMD), considerando que se alcanzó el equilibrio robusto si la SMD < 0,10.
Implementación del Modelo de Efectos Mixtos: Los cambios longitudinales se analizaron utilizando un Modelo de Efectos Mixtos para Medidas Repetidas (MMRM). Se especificó una matriz de covarianza no estructurada e incluyó un intercepto aleatorio para cada paciente. El análisis se realizó utilizando el software R (versión 4.2.2) con los paquetes WeightIt y cobalt.
Acceso restringido. Inicie sesión o comience una prueba gratuita para ver este contenido.
Criterios de cribado y diagnóstico del paciente
Tras la consulta estandarizada de la EMR (Paso 1.1), inicialmente se marcaron 366 pacientes. Tras la verificación manual (Paso 1.2), 303 individuos (303 ojos) cumplieron los criterios clínicos y tomográficos para DME con centros y fueron incluidos en la cohorte analítica final (Figura 1). Las características demográficas y clínicas de referencia de estos participante...
Acceso restringido. Inicie sesión o comience una prueba gratuita para ver este contenido.
Nuestro análisis retrospectivo demuestra que la terapia anti-VEGF intravítrea, evaluada como una clase farmacológica colectiva, confiere ventajas funcionales y anatómicas sostenidas frente a la atención estándar no biológica en una cohortereal de DME 11. Durante los 24 meses, la intervención biológica produjo mejoras significativas en la agudeza visual y la resolución del líquido macular, manteniendo un perfil de seguridad establecido12. Es...
Acceso restringido. Inicie sesión o comience una prueba gratuita para ver este contenido.
Los autores no tienen conflictos de interés que declarar.
| Nombre | Empresa | Número de catálogo | Comentarios |
|---|---|---|---|
| Aflibercept | Bayer AG/Regeneron | Agente anti-VEGF intravítreo utilizado en el estudio | |
| Conbercept | Chengdu Kanghong | Agente anti-VEGF intravítreo utilizado en el estudio | |
| Ranibizumab | Genentech/Novartis | Agente anti-VEGF intravítreo utilizado en el estudio | |
| Faricimab | Genentech/Roche | Inhibidor dual de Ang-2/VEGF-A (terapia de próxima generación) | |
| Ranibizumab PDS | Genentech | Implante de administración sostenida de fármacos (se renueva cada 24 semanas) |