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Artículo de método

Protocolo NetDecoder para construir redes de interacción proteica específicas de contexto a partir de datos transcriptómicos utilizando modelado de flujo de información

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DOI:

10.3791/70869

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31 de julio de 2026

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1Department of Molecular Pharmacology and Experimental Therapeutics, Mayo Clinic College of Medicine and Science, 2Department of Biochemistry and Molecular Biology, Mayo Clinic College of Medicine and Science, 3Division of Gastroenterology and Hepatology, Department of Medicine, Mayo Clinic, 4Paul F. Glenn Center for Biology of Aging Research, Mayo Clinic

En este artículo

Resumen

Aquí presentamos un protocolo para usar NetDecoder, una herramienta de modelado de redes, para construir redes de interacción proteica específicas del contexto y construir modelos de utilidad génica (GUMs). Utilizando datos transcriptómicos, en combinación con redes de interacción proteína-proteína (PPI) seleccionadas, NetDecoder permite identificar objetivos y subredes clave.

Resumen

El análisis de expresión diferencial es una técnica comúnmente utilizada para determinar posibles objetivos terapéuticos, pero pasa por alto la complejidad de las redes génicas a través de las vías biológicas. A menudo, los genes altamente expresados no explican necesariamente las propiedades de un fenotipo biológico. NetDecoder, una herramienta de biología de redes que integra datos transcriptómicos con redes de interacción proteína-proteína (PPI) para modelar el flujo de información específico del contexto, la utilidad génica y los bordes clave y redes génicas utilizadas diferencialmente, se desarrolló para abordar esta limitación del análisis de expresión diferencial.

Este protocolo es una guía paso a paso para principiantes y accesible para el uso de NetDecoder, con directrices completas que abarcan el preprocesamiento de datos, la ejecución de NetDecoder y el análisis de salidas. El flujo de trabajo incluye la configuración de software, la construcción de redes y el análisis de modelado basado en flujos para cuantificar diferencias de interacción génica (nodo) y entre genes (a nivel de borde) entre condiciones biológicas. Los resultados resultantes incluyen objetivos y routers clave, subredes de flujo diferencial y distribuciones de flujo en los bordes, lo que permite identificar genes reguladores clave y vías asociadas a estados biológicos específicos. Tras seguir los pasos dobtuos, los investigadores podrán realizar investigaciones independientes para descubrir el flujo fenotípico de genes entre fenotipos utilizando datos transcriptómicos y redes de IBP seleccionadas.

Introducción

La selección de genes y las vías asociadas para la investigación terapéutica suele estar impulsada por análisis de expresióndiferencial. Este método de análisis es eficaz para determinar cómo difiere la expresión génica entre dos o más condiciones. Sin embargo, los genes funcionan dentro de redes biológicas complejas e interconectadas, lo que significa que la expresión génica individual no captura completamente cómo interactúan los genes en una red ni sus relacionesgen-gen. Los métodos de propagación de redes integran la expresión génica con redes de interacción para identificar genes biológicamente importantes que podrían pasar desapercibidos solo por la expresióndiferencial 3. Los enfoques actuales no cuantifican explícitamente la importancia funcional de los genes ni cómo la información biológica se redistribuye dentro de las redes de interacción proteína-proteína (PPI) a través de condiciones biológicas. Por ello, era necesario un método para modelar el comportamiento específico de la red y cuantificar los cambios en el flujo de información entre sistemas biológicos. Para explicar cómo interactúan los genes dentro de una red biológica más amplia, se desarrolló NetDecoder, una plataforma de biología de redes, para descubrir genes con la mayor diferencia de flujo de información entre condiciones. NetDecoder utiliza un algoritmo de flujo guiado por procesos para traducir el conocimiento existente de la red humana PPI, en combinación con datos de secuenciación masiva de ARN, para construir un modelo de interacciones impulsadas por flujo de información4.

Utilizando datos de flujo de información para redes fenotípicas, se puede desarrollar un modelo de utilidad génica (GUM)5 para identificar genes con alto flujo de información como los que tienen la mayor utilidad génica global dentro de una red, independientemente de sus valores diferenciales de expresión. Este enfoque apoya estrategias de priorización de objetivos y la identificación más efectivas, proporcionando conocimientos que el análisis tradicional a menudo pasa por alto. A diferencia de los métodos tradicionales de expresión diferencial o redes basadas en correlación, NetDecoder cuantifica tanto los cambios génicos (a nivel de nodo) como los de interacción (a nivel de borde) en el flujo de información, permitiendo la identificación de genes funcionalmente importantes, incluso en ausencia de cambios de expresióngrandes 4,5. NetDecoder es ampliamente aplicable a conjuntos de datos de secuenciación masiva de ARN que implican análisis comparativos entre dos condiciones biológicas, permitiendo la identificación de cambios en el flujo de información y la organización de la red. Aunque NetDecoder soporta la integración de otros conjuntos de datos ómicos, incluyendo proteómica y epigenómica, el presente protocolo demuestra específicamente el flujo de trabajo utilizando datos transcriptómicos. En estas aplicaciones, los usuarios pueden definir genes fuente basándose en proteínas o genes regulados epigenéticamente, permitiendo iniciar el análisis del flujo de información a partir de estas características moleculares. Esta flexibilidad permite la incorporación de evidencia multiómica en análisis basados en redes y facilita el descubrimiento de mecanismos regulatorios intermodales que subyacen a las diferencias fenotípicas.

Los diseños comunes de estudio incluyen comparaciones binarias, incluyendo pero no limitándose a enfermedad frente a condiciones saludables, respondedores al tratamiento frente a no respondedores, tratamientos farmacológicos, experimentos knockdowns o knockouts frente a experimentos control, y análisis de transiciones de estado del desarrollo o celulares. El objetivo de este protocolo es ilustrar un marco reproducible para aplicar NetDecoder y descubrir genes con influencia alterada de la red a través de condiciones biológicas. Esto se consigue mediante pasos fáciles de seguir para configurar y ejecutar NetDecoder, así como ejemplos a seguir, técnicas básicas de resolución de problemas y métodos para la interpretación de resultados que también se detallan en el protocolo.

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Protocolo

Este estudio utilizó conjuntos de datos de secuenciación de ARN disponibles públicamente y no involucró directamente a sujetos humanos o animales. Por lo tanto, no se requería la aprobación del comité de revisión institucional ni el consentimiento informado.

NOTA: NetDecoder requiere los siguientes archivos de entrada: expresión génica normalizada a través de dos condiciones biológicas definidas; un archivo de metadatos que describe las condiciones biológicas; una lista de genes fuente para la construcción y modelado de redes; una red de interacción proteína-proteína (IBP) del dominio público; y una red ponderada por bordes (EWN) construida para cada condición biológica.

1. Preparación de datos

  1. Recuperar datos y metadatos de la secuenciación de ARN a granel
    1. Descarga datos de secuenciación de ARN (matriz de recuentos de expresión génica en bruto y nombres de muestras) y metadatos correspondientes (nombres de muestras, condiciones, etc.) de un repositorio público, como el Gene Expression Omnibus (GEO), o utiliza conjuntos de datos experimentales generados en laboratorio. Normalmente, se trata de una matriz en la que las filas corresponden a nombres de genes y columnas a nombres de muestras.
      NOTA: El conjunto de datos de ejemplo utilizado para demostrar este protocolo se obtuvo del repositorio de la National Omics Data Encyclopedia (NODE) (base de datos BioSino) bajo la OEP0011056. Los usuarios pueden sustituir sus propios conjuntos de datos de secuenciación de ARN a granel.
    2. Generar un archivo de anotación de muestra (metadatos) incluyendo nombres de muestras y sus grupos o condiciones asociadas; Por ejemplo, "control" y "enfermedad" son tipos de condiciones comunes. Confirma que los nombres de las muestras coinciden entre los archivos de metadatos y expresión.
  2. Datos agregados de expresiones y metadatos
    1. Asegúrese de que la matriz de datos generada incluya recuentos de expresiones, nombres de genes y un archivo de metadatos con nombres de muestras y condiciones. Si es necesario, usa un paquete R como org. Hs.eg.db (humano) o AnnotationDbi para coincidir con diferentes identificadores génicos.
    2. Elimina la información no esencial del archivo de metadatos usando R o un lenguaje de programación similar.
    3. Combina la información de los archivos de conteo de expresiones en un solo archivo para facilitar la manipulación.
  3. Datos de expresión de filtros
    1. Preprocesa la matriz de datos de expresión génica excluyendo duplicados génicos, valores nulos (NA), bajas expresiones (<10 conteos totales) y/o genes de baja varianza, etc.
  4. Preprocesamiento de datos
    1. Normalización por secuenciación de ARN y análisis de expresión diferencial
      NOTA: Este paso es uno (1.4.1) de dos (1.4.2) enfoques para seleccionar genes para la creación de redes ponderadas en bordes (EWN) y la selección de genes fuente (pasos 1.5–1.6) al comenzar el análisis a partir de datos de secuenciación masiva de ARN. Como alternativa, se puede utilizar la coincidencia de plantillas basada en correlación de Pearson saltando al paso 1.4.3.
      1. Realiza conversiones de identificación génica en esta etapa usando el paquete R, AnnotationDbi, en conjunto con los paquetes individuales de organismos. NetDecoder utiliza símbolos genéticos (es decir, ID Genético) que coinciden con el PPI de ejemplo.
      2. Realizar normalización y análisis de expresión diferencial entre dos condiciones utilizando los paquetes R limma, edgeR, DESeq2 o herramientas similares.
      3. Si usas DESeq2, construye un conjunto de datos DESeq usando la función DESeqDataSetFromMatrix() con una matriz de recuento (genes y muestras) y metadatos de muestra (condiciones) como entrada.
      4. Utiliza la función DESeq() con los ajustes predeterminados en el objeto creado en el paso 1.4.1.3 para calcular valores diferenciales de expresiones.
      5. Guarda los resultados en una matriz de datos con identificadores de genes (ID de gen) como nombres de filas y salidas clave incluyendo el cambio de fold log2 (log2FC), el valor p y el valor p ajustado como columnas.
      6. Opcionalmente, filtrar los resultados por valores p ajustados (<0,05) y/o valores log2FC (por ejemplo: |log2FC| > 1) usando dplyr o una herramienta similar.
      7. Asegúrese de que todas las listas de genes procesadas y matrices de cambio de fold log2 se exporten como archivos delimitados por tabulación (.txt o .csv) para su entrada en NetDecoder.
      8. Realizar comparaciones por pares para el paso 1.4.1 si se usan más de 2 condiciones biológicas y obtener resultados por pares usando la función results() del objeto DESeq generado en el paso 1.4.1.5.
    2. Normalización de expresión en microarrays - Opcional
      NOTA: Si se utilizan datos de microarrays, realice este paso para la normalización de datos.
      1. Normaliza los datos abriendo el script de normalización NetDecoder (HuLiLab/NetDecoder_Example/raw_data/NetDecoder_normalize. R), accesible desde https://github.com/HuLiLab/NetDecoder_Example/tree/main, en una plataforma de desarrollo R y editar la parte en cursiva para que coincida con el directorio de trabajo que contiene archivos de intensidad de celda (CEL).
        setwd(~/NetDecoder_Example/raw_data/CEL_files)
    3. Coincidencia de plantillas - Opcional
      NOTA: Este es el segundo enfoque opcional si no se realiza el análisis diferencial de expresión (como se expone en los pasos 1.1–1.4.1 de "Preparación de Datos").
      1. Para datos de secuenciación de ARN que no se procesan mediante limma, edgeR y DESeq2, realice la normalización externamente antes de aplicar la compatibilidad de plantillas. Para los datos de microarrays, utilice directamente los valores de expresión normalizados generados en los pasos 1.1–1.4.2.
      2. Elige la condición de control como plantilla base para la expresión génica y compara los valores normalizados de expresión génica de todas las demás condiciones de interés.
      3. Calcular los coeficientes de correlación de Pearson entre el perfil de expresión de cada gen y la plantilla seleccionada. Se recomienda conservar genes que presenten correlaciones estadísticamente significativas (p < 0,05) y un coeficiente absoluto de correlación por encima de un umbral definido por el usuario (como |r| > 0,7).
  5. Selección de genes fuente
    NOTA: La entrada para este paso consiste en la matriz de expresión génica normalizada desarrollada en los pasos 1.1–1.4.
    1. Elige un conjunto de genes significativos para usarlos como genes fuente. Para flujos de trabajo diferenciales basados en expresiones, elige umbrales ajustados de valor p y log2FC (como el valor p adj < 0,05 y |log2FC| > 2). Para los flujos de trabajo de emparejamiento de plantillas, selecciona los genes fuente de los genes significativamente correlacionados identificados en el paso 1.4.3.3 utilizando los umbrales de correlación y significancia elegidos. Se deben elegir umbrales para obtener aproximadamente entre 300 y 1.000 genes para la construcción de redes aguas abajo.
      NOTA: Los genes fuente son donde comienza y se propaga el flujo de información a través de la red.
  6. Construye una red ponderada por bordes (EWN) para cada fenotipo
    NOTA: Se requieren las siguientes entradas para este paso: la matriz de expresión génica normalizada desarrollada en los pasos 1.1–1.4; una red de interacción proteína-proteína (PPI) formateada como una lista de aristas (pares geneA-geneB); un archivo de anotación de muestra (metadatos) que especifica etiquetas de condiciones biológicas para cada muestra. La red PPI se comparte como un objeto R y fue construida a partir de la base de datos de proteínas iRefIndex. La versión utilizada en este protocolo incluye todas las interacciones directas, pero se excluyeron los autobucles y múltiples aristas. La red de IBP contiene 15.608 proteínas y 180.044 interacciones. Para más detalles, véase la sección4 de NetDecoder-Methods.
    1. Abre el script NetDecoder Edge Weighted Network (EWN) (HuLiLab/NetDecoder_Example/input/NetDecoder_Create_EWN. R, accesible desde https:/github.com/HuLiLab/NetDecoder_Example/tree/main)4, en una plataforma de desarrollo R.
    2. Edita las partes del script, indicadas por comentarios (y en cursiva abajo), para establecer rutas y archivos de entrada específicos para el usuario y el desarrollo de EWN.
      camino<~/NetDecoder_Example/entrada/
      Este es el camino hacia el directorio de trabajo
      expQuery <- get(load("expBreastCancer_15Set2014.R"))
      Este es un ejemplo de un objeto Rdata de matriz de expresión normalizada
      stQuery < read.csv("stBreastCancer.csv")
      Estos son los metadatos de muestra
    3. Filtra la matriz de expresión para conservar solo los genes presentes en la red PPI.
    4. Para cada condición, subconjunto muestrea por fenotipo y calcula correlaciones gen-gen par a par en todas las aristas definidas en la red PPI usando correlación Pearson. Calcula las correlaciones usando la matriz de expresión procesada y normalizada generada en el paso 1.4.
    5. Para cada par de genes, calcula el coeficiente de correlación, la correlación absoluta y el valor p asociado.
    6. Elimina casos incompletos (por ejemplo, valores NA).
    7. Exporta una red ponderada por aristas por condición como un archivo delimitado por tabulación (sin cabecera) con las siguientes columnas: proteinA, proteinB, abs_cor, cor y pvalue.
    8. Ejecuta el script R para crear redes de coexpresiones para todas las condiciones relevantes.

2. Instalación y configuración de NetDecoder

  1. Descargar NetDecoder
    1. Accede al software NetDecoder en (https://netdecoder.hulilab.org/#ver), eligiendo R o Java.
  2. Instala el software necesario
    1. Instala Oracle JDK y R para entornos de trabajo/análisis.
    2. Instala los paquetes R necesarios según la documentación de NetDecoder, usando Bioconductor (https://netdecoder.hulilab.org/#ver)4.
  3. Dependencias de descarga
    1. Descarga las dependencias necesarias para NetDecoder, que incluyen datos de ontologías génicas (accesibles desde https://geneontology.org/docs/download-ontology/), así como la guía de referencia de asociaciones génicas (accesible desde https://www.ebi.ac.uk/GOA/human_release).
  4. Configurar el directorio de trabajo
    1. Mueve todos los archivos descargados (datos de expresión, redes de coexpresiones generadas para cada condición, datos de ontología génica y guía de referencia de asociaciones) a una sola carpeta, que será el directorio de trabajo NetDecoder.
  5. Añadir la carpeta necesaria
    1. Descarga la carpeta NetDecoder (https://netdecoder.hulilab.org/wp-content/uploads/2025/07/NetDecoder_Example.zip) en el directorio de trabajo NetDecoder.
    2. Descomprime la carpeta NetDecoder.

3. Ejecutar NetDecoder

  1. Abre el script de análisis bash
    1. Abre un terminal que ejecute GNU Bash y navega hasta el directorio de trabajo NetDecoder.
    2. Ejecuta el comando nano NetDecoder_Analysis.sh para abrir el script bash.
  2. Modificar los scripts
    NOTA: La mayor parte del código ya está escrito. En este paso, los parámetros requeridos se especifican en el script en las ubicaciones indicadas.
    1. Haz un nombre corto:
      Edita la parte en cursiva para que sean las condiciones que se están comparando: minombrecorto='Your_shortname_here'
    2. Establecer rutas de software:
      Edita las siguientes tres definiciones de camino para las rutas correctas editando las partes en cursiva:
      JAVA="/tu/path/here"
      exportar: R="/tu/camino/aquí"
      alias R="/tu/camino/aquí"
    3. Definir directorio de trabajo:
      Edita la parte en cursiva para que sea el directorio de trabajo desde donde se accederá a todos los archivos: INPUT_DIR="/tu/ruta/aquí"
    4. Set NetDecoder:
      Edita la parte en cursiva para que sea la ruta a la biblioteca NetDecoder instalada en el paso 2.4 desde el archivo zip: LIB_DIR="/tu/camino/aquí/netdecoder_lib"
    5. Ontología genética de conjunto y rutas de asociación:
      Edita las siguientes porciones en cursiva de los dos directorios para las ubicaciones de la ontología/archivos de asociación genética preferidos.
      SYMBOL=$LIB_DIR/gene_association_file
      GO=$INPUT_DIR/gene_ontology_ archivo
    6. Argumentos de entrada de conjunto:
      Actualizar las partes en cursiva de las siguientes cinco líneas según los datos, según las instrucciones comentadas que se encuentran en el script de referencia NetDecoder.
      geneList=$INPUT_DIR/gene_file
      state_trt=Condición tratada
      state_ref=Condición de referencia
      PPI_trt=$INPUT_DIR/treated_co_expression_network_file
      PPI_ref=$INPUT_DIR/reference_co_expression_network_file
    7. Establece el escenario adecuado:
      Elimina el comentario (eliminando el símbolo #) de la etapa deseada de ejecución y vuelve a comentarla una vez que la etapa esté completada. La primera etapa es gen_net_trt, seguida de gen_net_ref, luego la etapa de análisis y finalmente la etapa de recogida.
      Establece la fase deseada para ejecutarse, empezando por la primera fase.
      #STAGE="gen_net_trt"
      #STAGE="gen_net_ref"
      #STAGE="análisis"
      #STAGE="recoger"
    8. Navega hasta la terminal principal de Bash:
      Pulsa Ctrl+X, luego Y, para guardar y salir del script bash.
  3. Ejecutar NetDecoder
    NOTA: Si se ejecuta correctamente, aparecen mensajes de registro en el terminal.
    1. Navega hasta la terminal y corre ./NetDecoder_Analysis.sh.
    2. Ejecuta las etapas en el orden indicado en el paso 3.2.7 hasta que las cuatro se hayan completado individualmente.
  4. Resultados de recuperación
    1. Navega a los archivos de salida y resúmenes gráficos.

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Resultados

Como se muestra en la Figura 1, NetDecoder opera mediante un flujo de trabajo estructurado que consiste en procesamiento de datos, configuración de red y análisis basado en flujos, con salidas organizadas en directorios distintos correspondientes a cada etapa de la canalización. Esta estructura modular permite una validación sistemática de los resultados, asegurando que los resultados puedan rastrearse hasta cada paso computacional y apoyando la reproducibil...

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Discusión

Este protocolo describe la implementación de NetDecoder, un marco de red-biología que integra datos de expresión génica con redes de interacción proteína-proteína (PPI) para modelar el flujo de información específico de la condición y priorizar genes según su influencia funcional dentro de los sistemas biológicos. La aplicación exitosa de este método depende de varios pasos críticos, elecciones metodológicas cuidadosas y una correcta interpretación de los resultados.

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Divulgaciones

Los autores no tienen intereses financieros en competencia.
Las ilustraciones de las Figuras 1 y 2 se crearon con BioRender (BioRender.com).

Agradecimientos

Este trabajo fue apoyado por subvenciones del Centro de Descubrimiento Biomédico de la Clínica Mayo, del Centro Integral de Cáncer de la Clínica Mayo (NIH; P30 CA015083), el Centro de Señalización Celular en Gastroenterología de la Clínica Mayo (NIH: P30DK084567), la Fundación Glenn para la Investigación Médica, la Fundación V para la Investigación del Cáncer (S.Z.), el Programa de Investigación en Nutrición y Obesidad de la Clínica Mayo, el Programa de Inmunología e Inmunoterapia del Cáncer David F. y Margaret T. Grohne, Schmidt Sciences e Innovación y los Institutos Nacionales de Salud (NIH; U19AG74879, P50CA136393, R01CA240323, R03OD038392).

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Materiales

Lista de materiales utilizados en este artículo
NombreEmpresaNúmero de catálogoComentarios
AnnotationDbiBioconductorversión 1.68.0Anotación y mapeo de genes
BioconductorBioconductorversión 3.19Marco para análisis de datos transcriptómicos y ecosistema de paquetes que soporta DESeq2, edgeR, limma, AnnotationDbi y bases de datos de organismos, etc.
CytoscapeThe Cytoscape Consoritumversión 3.10.4Visualización y análisis de redes
DESeq2Bioconductorversión 1.46.0Análisis de expresión diferencial (con modelado binomial negativo)
dplyrPosit Software, PBC formerly RStudio, PBCversión 1.1.4Manipulación y transformación de datos
edgeRBioconductorversión 4.4.2Análisis de expresión diferencial basado en conteo
ggplot2Posit Software, PBC formerly RStudio, PBCversión 4.0.0Visualización de datos y trazado  
GNU BashGNU ProjectPredeterminado del sistemaBash, Ejecución de scripts del pipeline NetDecoder
igraphigraph Development Teamversión 2.1.4Construcción de redes y análisis gráfico
LimmaBioconductorversión 3.62.2Modelado lineal para análisis de expresión génica
NetDecoderHu Li Laboratory, Mayo Clinic(2024 Hu Li Lab)Construcción de redes de interacción proteica específicas al contexto mediante modelado de flujo de información
org.Hs.eg.dbBioconductorversión 3.20.0Base de datos de anotación génica humana
Oracle JDKOracle Corporation≥ versión 1.8Entorno de ejecución para la ejecución de NetDecoder
pheatmapRaivo Koldeversión 1.0.13Visualización de la estructura de expresión y correlación
RThe R Foundationversión 4.4.2Entorno principal para análisis transcriptómico y de redes

Referencias

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