Esta revisión explora sistemas de liberación dirigida al colon basados en polisacáridos, utilizando quitosano, pectina, alginato y ácido hialurónico para mejorar la terapia contra el cáncer de colon, destacando las promesas preclínicas, los desafíos y los futuros enfoques personalizados.
Artículo de revisión
Enfoques biopoliméricos para el tratamiento del cáncer de colon: una revisión exhaustiva de los sistemas de administración basados en polisacáridos
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Resumen
Resumen
A nivel mundial, el cáncer de colon sigue siendo una de las principales causas de mortalidad. La resistencia a múltiples fármacos, la toxicidad sistémica y la baja selectividad tumoral limitan significativamente la quimioterapia convencional. Esta revisión destaca la necesidad de una terapia localizada para aumentar la eficacia y minimizar los efectos secundarios sistémicos. Los sistemas de administración dirigida de fármacos al colon (CDDS) están diseñados y desarrollados para superar estos desafíos. Tanto los polisacáridos naturales como sintéticos actúan como vehículos en los CDDS debido a su biodegradabilidad, biocompatibilidad, respuesta al pH y a enzimas, y propiedades mucoadhesivas. Polisacáridos como la quitosana, el dextrano, la pectina, el alginato y el ácido hialurónico se han formulado en nanopartículas, micropartículas e hidrogeles, permitiendo una liberación controlada y específica del sitio. Estos vehículos transportan quimioterápicos, ácidos nucleicos e inmunoterápicos, así como agentes teranósticos que combinan imagen y terapia. Evidencia preclínica demuestra un potencial significativo de traslación para los CDDS basados en polisacáridos. Sin embargo, los ensayos clínicos siguen siendo limitados, lo que evidencia la brecha entre los hallazgos de laboratorio y las aplicaciones clínicas. Los principales desafíos en la administración dirigida de fármacos al colon incluyen la variabilidad en las fuentes y calidad de los polisacáridos, dificultades en la fabricación a gran escala y desafíos regulatorios. Abordar estos retos será esencial para avanzar hacia la comercialización y la adopción clínica. La terapia personalizada mediante el perfilado del microbioma, la integración con nanotecnología y bioinformática, y los vehículos inteligentes y sensibles a biosensores serán el enfoque futuro. Los CDDS basados en polisacáridos ofrecen tratamientos más seguros, eficaces y personalizados, con investigación continua para optimizar la administración y superar las limitaciones existentes.
Introducción
A nivel mundial, el cáncer de colon sigue representando una carga significativa para la salud pública y permanece entre las principales causas de morbilidad y mortalidad relacionadas con el cáncer. Según las estimaciones más recientes de GLOBOCAN 2022 (Agencia Internacional para la Investigación sobre el Cáncer), el cáncer de colon representa aproximadamente 1,14 millones de nuevos casos y más de 0,53 millones de muertes en todo el mundo, ocupando el cuarto lugar en incidencia y el quinto en mortalidad entre todos los tipos de cáncer1. Aunque en los informes globales el cáncer suele agruparse bajo el término cáncer colorrectal, el cáncer de colon por sí solo constituye una proporción importante de esta carga. La incidencia es desproporcionadamente mayor en regiones desarrolladas como Europa y América del Norte; sin embargo, se observa una tendencia en rápido aumento en países de ingresos bajos y medianos, particularmente en Asia, impulsada por la urbanización, los cambios dietéticos y las modificaciones en el estilo de vida. Las proyecciones indican un aumento sustancial en los casos mundiales, con estimaciones que sugieren que la carga del cáncer colorrectal podría alcanzar casi 3,2 millones de nuevos casos para 2040. Además, tendencias epidemiológicas recientes destacan un incremento preocupante del cáncer de colon de aparición temprana en poblaciones más jóvenes (<50 años), especialmente en países de altos ingresos2. El cáncer de colon es más prevalente en hombres que en mujeres, y factores de riesgo modificables como la obesidad, la inactividad física, el tabaquismo, el consumo de alcohol y los patrones dietéticos continúan desempeñando un papel fundamental en la progresión de la enfermedad. Estas tendencias cambiantes subrayan la necesidad urgente de mejorar las estrategias preventivas, los programas de detección temprana y el desarrollo de enfoques terapéuticos más eficaces y dirigidos3.
Los datos epidemiológicos del cáncer de colon a menudo se informan junto con el cáncer de recto bajo la categoría más amplia de cáncer colorrectal (CCR). Factores de riesgo modificables como la inactividad física y otros factores del estilo de vida, como fumar y beber alcohol, afectan el riesgo de desarrollar cáncer de colon. Las personas físicamente inactivas tienen un riesgo un 25 %–50 % mayor de desarrollar cáncer de colon en comparación con las personas físicamente activas. La actividad física reduce el riesgo de cáncer de colon al inhibir la acumulación de grasa, suprimir la inflamación y mejorar la salud humana4. El sobrepeso y la obesidad también son factores de riesgo del cáncer de colon5,6. En comparación con personas de peso normal, el riesgo de cáncer de colon es mayor en hombres obesos (50 %) y mujeres obesas (10 %). Un mayor impacto sobre el riesgo en mujeres y hombres está relacionado con el índice de masa corporal temprano y el aumento de peso tardío, respectivamente5. En pacientes con enfermedad inflamatoria intestinal de larga evolución, el riesgo de cáncer colorrectal aumenta con la duración de la enfermedad. Estimaciones históricas sugieren un riesgo acumulado de aproximadamente 15 %–20 % después de 30 años, especialmente en casos extensos de colitis ulcerosa; sin embargo, el riesgo varía según la extensión de la enfermedad, la carga inflamatoria, los antecedentes familiares, la coexistencia de colangitis esclerosante primaria y las prácticas de vigilancia6. Avances recientes en tecnologías diagnósticas se han centrado en el desarrollo de biosensores electroquímicos altamente sensibles para la detección temprana de células tumorales circulantes en el cáncer de colon, ofreciendo herramientas prometedoras para mejorar el cribado y el monitoreo de la enfermedad7,8. Los retrasos en el diagnóstico y el acceso limitado a un tratamiento multidisciplinario óptimo en países de ingresos bajos y medianos aumentan el riesgo de cáncer de colon9. Múltiples factores, desde sociales hasta culturales y estructurales, contribuyen a la falta de detección temprana de la enfermedad. Estos desafíos se deben a instalaciones de salud inadecuadas, recursos limitados, restricciones socioeconómicas como la pobreza y conceptos erróneos, y acceso restringido en regiones remotas10. El retraso en el diagnóstico dificulta y reduce la eficacia del tratamiento, ya que la cirugía por sí sola puede ser insuficiente. Para reducir la tasa de mortalidad en países de ingresos bajos y medianos, existe una necesidad inmediata de realizar cribados nacionales de cáncer y aumentar la concienciación pública. La escasez de profesionales de la salud, como cirujanos y oncólogos, también puede retrasar o provocar un tratamiento incompleto del cáncer de colon6,10. En los sistemas de liberación de fármacos (CDDS), los polisacáridos se utilizan para mejorar la especificidad y eficacia de los tratamientos contra el cáncer de colon. Son biocompatibles, biodegradables y selectivos para tumores. Estas propiedades permiten la administración específica del fármaco en el sitio deseado, aumentan la apoptosis tumoral, minimizan los efectos adversos sistémicos y mejoran la adherencia del paciente11. Los polisacáridos naturales son de bajo costo, sostenibles y respetuosos con el medio ambiente12. Estos son generalmente reconocidos como seguros (GRAS) por la Administración de Alimentos y Medicamentos, como el quitosano y la celulosa13. Son seguros, no tóxicos, no reactivos y estables. En cuanto a la biodegradabilidad, los polisacáridos son degradados por enzimas producidas por la microbiota colónica, como las dextranasas, lo que permite la liberación dirigida del fármaco en el colon14. Los polisacáridos también dirigen selectivamente las características específicas del tumor para mejorar la administración del fármaco al sitio tumoral y reducir la toxicidad sistémica. Los receptores de folato suelen estar sobreexpresados en la superficie de las células cancerosas, pero subexpresados en células sanas. Un estudio mostró que el conjugado de ácido fólico y quitosano tuvo un mejor desempeño en el direccionamiento selectivo de células tumorales y exhibió una citotoxicidad más alta15.
Este artículo examina críticamente una visión general completa de los avances recientes en sistemas de liberación controlada basados en polisacáridos para el cáncer de colon. Explica el papel del colon como sitio diana, los diferentes tipos de polisacáridos y sus modificaciones, así como los avances recientes desde 2020 hasta 2026. También analiza los sistemas de liberación controlada basados en polisacáridos convencionales y avanzados, junto con sus aplicaciones terapéuticas en el cáncer de colon, respaldadas por evidencia preclínica. Además, se destacan los desafíos, limitaciones y perspectivas futuras para desarrollar sistemas de liberación controlada basados en polisacáridos más seguros y eficaces para el tratamiento del cáncer de colon. A diferencia de revisiones previas, este trabajo integra los avances recientes en el diseño de portadores basados en polisacáridos con la respuesta al microentorno tumoral, sistemas híbridos de liberación y los desafíos de traslación, ofreciendo una perspectiva más completa sobre el potencial clínico de los sistemas de liberación controlada para la terapia del cáncer de colon.
Revisión y perspectiva
Limitaciones de las quimioterapias convencionales
La quimioterapia actúa como terapia adyuvante (postoperatoria) para eliminar enfermedades microscópicas residuales y reducir el riesgo de recurrencia, y como terapia neoadyuvante (preoperatoria) en casos seleccionados (más comúnmente para el cáncer de recto, pero a veces para el cáncer de colon avanzado con el fin de reducir el estadio del tumor o atacar metástasis). Principalmente se utiliza antes (neoadyuvante) y después (adyuvante) de la cirugía para disminuir el número de células tumorales, erradicar micrometástasis y reducir el riesgo de recurrencia. La quimioterapia tiene como objetivo atacar las células cancerosas sensibles a los fármacos. Es muy probable que falle si las células tumorales reaparecen, ya que las células resistentes a los fármacos ya no responderán a ellos. La exposición de las células cancerosas a múltiples fármacos anticancerígenos también puede conducir a resistencia múltiple y, eventualmente, al fracaso de la quimioterapia9. La resistencia a los fármacos puede ser intrínseca o adquirida. La resistencia adquirida se desarrolla durante el tratamiento y disminuye progresivamente la respuesta a los fármacos quimioterapéuticos, lo que a menudo requiere dosis más altas que pueden aumentar la toxicidad sin mejorar la eficacia. La resistencia intrínseca puede observarse en las células cancerosas tras la administración de la primera dosis del fármaco. Ocurre debido a la variabilidad entre individuos, lo que da lugar a una resistencia preexistente9. Diversos mecanismos de resistencia a los fármacos incluyen la evasión de las vías de muerte celular, la sobreexpresión de transportadores de fármacos, la inactivación mejorada del fármaco, la reducción de la activación del fármaco, alteraciones en los blancos del fármaco e interacciones con los componentes del microambiente tumoral9.
Otras limitaciones del uso de agentes quimioterapéuticos en la quimioterapia son la baja solubilidad acuosa, la falta de selectividad, la corta circulación sanguínea y la baja concentración del fármaco en el sitio tumoral16. Su eficacia se ve además limitada por la baja estabilidad en suero, efectos adversos graves en células normales, distribución no específica del fármaco, reacciones inmunitarias, rápida eliminación del cuerpo y altos costos del tratamiento. Con frecuencia, estos grupos de pacientes experimentan efectos adversos como neuropatía, pérdida de cabello, anemia y cambios de peso. Por lo tanto, existe una necesidad urgente de desarrollar estrategias terapéuticas avanzadas que puedan reducir tanto la incidencia como la mortalidad por cáncer17.
Ventajas de los sistemas de administración dirigida de fármacos al colon (CDDS)
El CDDS proporciona un tratamiento localizado para enfermedades del colon como la colitis ulcerosa, la enfermedad de Crohn y el cáncer de colon11,12. Idealmente, estos sistemas permiten la liberación específica del fármaco en el colon. El CDDS posibilita la formulación, el control y la liberación del fármaco, y evita su degradación en el estómago y el intestino12,17. El CDDS debe proteger a los fármacos del ácido gástrico y de las enzimas, así como mejorar su transporte a través de la barrera de moco11. Este proceso genera una concentración local más alta del fármaco, menor exposición sistémica y un riesgo reducido de efectos secundarios y toxicidad sistémicos. Además, el colon presenta una actividad enzimática relativamente baja, un pH neutro y un tiempo de tránsito más prolongado, lo cual ayuda a proteger moléculas sensibles o mal absorbidas, como péptidos y proteínas, de la degradación en el estómago o el intestino delgado. La biodisponibilidad oral de estos fármacos puede mejorarse. El tránsito lento en el colon permite una liberación sostenida y controlada del fármaco debido al mayor tiempo de retención, lo que mejora la adherencia del paciente18,19.
Por la vía rectal, como supositorios y enemas, se alcanza directamente el colon, pero su eficacia es baja debido a una distribución irregular20. Por lo tanto, la vía oral es más recomendada para los sistemas de liberación dirigida al colon (CDDS) debido a su facilidad de uso, asequibilidad y comodidad para el paciente21. Es biodegradable, altamente biocompatible y carece de reacciones proinflamatorias, lo que favorece la adherencia del paciente22. Dichos sistemas también deben proporcionar una acción rápida en el sitio objetivo, permitir una dosis menor del fármaco y garantizar una liberación programada del fármaco23. Figura 1 muestra el perfil ideal de liberación del fármaco para los sistemas de administración dirigida al colon destinados a la terapia específica del sitio
Barreras para una administración eficaz de fármacos dirigidos al colon en la terapia del cáncer de colon
La mucosa colónica es una estructura compleja con muchos tipos celulares. La absorción del fármaco está limitada por el epitelio colónico. El colon tiene un área de superficie menor para la absorción pasiva que el intestino delgado, ya que carece de vellosidades. Se observa una absorción pasiva paracelular reducida porque el epitelio colónico presenta una resistencia eléctrica mayor que la del intestino delgado. La actividad de los transportadores de eflujo y de captación, así como la de las enzimas, también afecta la absorción y el metabolismo del fármaco. Su expresión varía a lo largo del colon, lo que hace que la absorción sea menos predecible24.
Otra barrera es el moco que forma dos capas gruesas en el colon. La capa interna es densa y carece de bacterias. Por otro lado, la capa externa es gruesa y más porosa, conteniendo el microbioma. La penetración del fármaco se vuelve más difícil y su biodisponibilidad puede reducirse. La difusión de los fármacos a través de la capa de moco depende de sus propiedades. La difusión del fármaco a través de la capa de moco depende de las propiedades fisicoquímicas, siendo más fácil para moléculas pequeñas, hidrofílicas y neutras, mientras que los compuestos lipofílicos o cargados interactúan con las mucinas y se difunden más lentamente25,26. El sistema de liberación de fármacos (DDS) es difícil de lograr debido a las condiciones variables y complejas del tracto gastrointestinal (GIT). Las variables gastrointestinales, como el pH gástrico, el tiempo de tránsito, el volumen de fluido y la presencia de alimento y enzimas, complican la administración oral de fármacos y dificultan la estabilidad del fármaco en el estómago y el intestino delgado. La solubilidad del fármaco se ve además influenciada por el pH del colon y el aumento de la viscosidad del contenido colónico a medida que se absorbe el agua. Este entorno viscoso y rico en enzimas desempeña un papel clave en el mantenimiento de la estabilidad del fármaco y en la posibilidad de una liberación controlada en el colon26.
Polisacáridos en la administración de fármacos: características estructurales y clasificación de los polisacáridos para aplicaciones en la administración de fármacos
Los polisacáridos son el tipo más común de carbohidrato, que constituye la tercera clase principal de biopolímeros. Sus fuentes incluyen animales, plantas, algas y microorganismos. Estructuralmente, están formados por unidades de monosacáridos unidas mediante enlaces glucosídicos. Los homopolisacáridos, también conocidos como homoglucanos, están formados por un solo tipo de monosacárido. Los heteropolisacáridos (heteroglucanos) contienen dos o más residuos diferentes de monosacáridos, como glucosa, galactosa, manosa, xilosa y ácidos urónicos. Según su estructura o función, los polisacáridos se agrupan en tres clases principales: polisacáridos estructurales (como la celulosa y la quitina), polisacáridos de almacenamiento (como el almidón y el glucógeno) y polisacáridos formadores de geles (como el ácido alginico y los mucopolisacáridos). Los polisacáridos pueden ser catiónicos, aniónicos o no iónicos, y existen en cadenas lineales o ramificadas27,28. Diferentes estructuras del polisacárido contribuyen a la estabilidad, especificidad de sitio y comportamiento de liberación del fármaco en sistemas de administración controlada de fármacos (CDDS)27. Una capa bioadhesiva se forma mediante interacciones entre grupos hidrófilos (por ejemplo, OH, COOH y NH₂) y los tejidos epiteliales y de membrana mucosa28. Figura 2 muestra los tipos de polisacáridos y sus ventajas funcionales en CDDS.
Sistemas de liberación basados en polisacáridos para el cáncer de colon
Los polisacáridos son versátiles para la administración dirigida de fármacos porque pueden encapsular una amplia gama de ingredientes activos. Estos incluyen proteínas, péptidos, ácidos nucleicos y moléculas pequeñas14. Se han desarrollado en diversos sistemas de liberación, ofreciendo múltiples estrategias para la intervención terapéutica y la administración de fármacos, incluyendo nanopartículas (NPs), hidrogeles, andamios y películas13,19.
Quitosano y sus derivados
El quitosano se obtiene abundantemente de los exoesqueletos de crustáceos y de las paredes celulares de hongos, con un enfoque reciente en la extracción sostenible y de bajo costo a partir de residuos de mariscos para mejorar la escalabilidad y los beneficios ambientales en aplicaciones farmacéuticas. Se ha producido quitosano de alta calidad a partir de caparazones de cangrejo de lodo (Scylla spp.) mediante desmineralización, desproteinización y desacetilación, obteniendo aproximadamente un 26,8 % en peso seco y mostrando excelentes propiedades fisicoquímicas, incluyendo alta capacidad de unión a grasas (200 %–300 %) y al agua (~680,9 %), buena solubilidad en ácido acético y confirmación estructural mediante análisis de FT-IR, TGA y SEM29. Este quitosano derivado de residuos, con un grado de desacetilación cercano al 75 % en estudios relacionados, favorece una producción ecológica manteniendo la biocompatibilidad y biodegradabilidad necesarias para sistemas dirigidos al colon. Revisiones exhaustivas destacan además la versatilidad biomédica del quitosano, incluyendo su aplicación en formulaciones de nanopartículas para terapia oncológica dirigida, como sistemas recubiertos con TPGS que aumentan la eficacia y reducen la toxicidad en modelos de cáncer colorrectal30. Asimismo, la adaptabilidad del quitosano para materiales compuestos se demuestra mediante estrategias de reticulación, incluyendo matrices cargadas con flavonoides preparadas mediante reticulación con glutaraldehído con una eficiencia de carga de ~80 %, que forman estructuras porosas con propiedades funcionales sinérgicas confirmadas por FT-IR, UV–vis y SEM, lo que respalda aplicaciones en compuestos antibacterianos multifuncionales31.
El quitosano puede aplicarse ampliamente, por ejemplo, en ingeniería de tejidos, en diversos apósitos para heridas y como suplementos dietéticos que inhiben la absorción de grasas32,33. En cuanto a la solubilidad, el quitosano no se disuelve a pH neutro ni alcalino. Sin embargo, es soluble en condiciones ácidas debido a la protonación de aminas34. Por lo tanto, no es ideal utilizar quitosano sin modificar por sí solo para sistemas de liberación controlada de fármacos (CDDS). Para lograr un CDDS eficaz, el quitosano debe entrecruzarse (genipina)35, mezclarse con otros polímeros (pectina)36, y utilizarse en sistemas de nanopartículas en micropartículas37. Diversos grupos funcionales en la molécula de quitosano, como –NH2 y –OH, se modifican químicamente para aumentar su bioactividad. Algunos derivados del quitosano incluyen quitosano trimetilado, quitosano carboximetilado y quitosano N-succinilado38.
La distinción entre quitina y quitosano se basa principalmente en el grado de acetilación (GA), donde los polímeros que contienen >Unidades de N-acetil-glucosamina al 50% se clasifican como quitina, y aquellas con <50 % corresponden a quitosano34,38. El peso molecular (PM) es un parámetro dependiente de la formulación. Quitosano de bajo PM (<90 kDa) generalmente ofrece menor viscosidad, mayor solubilidad, degradación enzimática más rápida y mayor facilidad de procesamiento, mientras que el quitosán de alto peso molecular puede proporcionar una mejor adhesión mucosa, mayor resistencia mecánica y una liberación más sostenida del fármaco, aunque puede presentar una viscosidad aumentada y una solubilidad reducida36. Por lo tanto, no existe un peso molecular (PM) ni un grado de desacetilación (GDD) únicos que sean universalmente óptimos para sistemas de liberación de fármacos dirigidos al colon. Aunque la quitosana con un GDD del 70% al 80% y un PM >300 kDa ha mostrado un rendimiento favorable en formulaciones específicas, pero su idoneidad depende del fármaco, la forma farmacéutica, el método de reticulación, el perfil de liberación deseado y los requisitos de fabricación34.
Se ha demostrado que el quitosano posee propiedades anticancerígenas al penetrar las membranas de las células tumorales e inducir apoptosis39. El quitosano modificado con polietilenglicol (PEG) y ácido oleico forma micelas cargadas con camptotecina (CPT). Estudios in vitro utilizando líneas celulares de cáncer colorrectal HCT116, Caco-2 y HT-29 mostraron una fuerte actividad anticancerígena, lo que resultó en una reducción del crecimiento tumoral. La formulación también mejoró la solubilidad del fármaco y el direccionamiento celular, y es segura para los tejidos normales40. Otro estudio mostró que el quitosano modificado con PLGA se formuló en nanopartículas cargadas con extracto de arándano. Esta formulación demostró una mayor permeación, un mejor direccionamiento celular y una mayor eficacia antitumoral41. Sin embargo, a pesar de estas ventajas, los sistemas basados en quitosano enfrentan limitaciones, como la solubilidad dependiente del pH, la variabilidad en los niveles de desacetilación y dificultades para lograr perfiles consistentes de liberación del fármaco, lo que podría afectar la reproducibilidad y la traducción clínica.
Formulaciones de pectina y pectinatos
La pectina es un heteropolisacárido de cadena larga y aniónico que consiste en unidades de ácido D-galacturónico unidas por enlaces glucosídicos α-1-4. Este armazón está unido a ramnosa. Algunos azúcares neutros, como la galactosa y la arabinosa, se unen a la cadena lateral42. La pectina comercial se extrae principalmente de cáscaras de cítricos y bagazo de manzana. La fuente y el método de extracción afectan la estructura de la pectina. Generalmente, la pectina se encuentra en las paredes celulares vegetales y en la lámina media17. Se utiliza ampliamente en los campos de la farmacia y la ingeniería biomédica, por ejemplo, como estabilizante, agente gelificante, espesante y vehículo. La pectina natural y la modificada tienen pesos moleculares alto y bajo, respectivamente42. En los sistemas de liberación controlada de fármacos (CDDS), se emplean pectinas con bajo grado de esterificación y alto grado de amidación debido a sus buenas propiedades gelificantes y a su capacidad para mejorar la hidrofobicidad mediante la introducción de grupos amida17.
Varios estudios han demostrado que las formulaciones basadas en pectina permiten una liberación controlada del fármaco dirigida al colon y presentan una actividad anticancerígena prometedora. Estos sistemas incluyen nanopartículas, microesferas y formulaciones poliméricas híbridas basadas en pectina, que mejoran la estabilidad del fármaco, la eficiencia de direccionamiento y la eficacia terapéutica en el cáncer colorrectal42,43,44. Las microesferas basadas en pectina actúan como vehículos eficaces en sistemas de liberación de fármacos dirigidos al colon (CDDS), donde las proporciones precisas de la formulación son fundamentales para prevenir la hinchazón prematura y garantizar la liberación específica del fármaco en el colon44. Asimismo, la pectina de manzana extraída enzimáticamente (PC) ha mostrado potencial como complemento a la terapia con irinotecán, reduciendo la viabilidad de las células cancerosas colorrectales HCT116 y Caco-2, induciendo apoptosis, aumentando los niveles de especies reactivas de oxígeno (ROS) e inhibiendo la β-glucuronidasa bacteriana (GUS), mitigando así la toxicidad intestinal asociada al irinotecán45.
Un estudio sobre microesferas de timoquinona-pectina (TQ-PB) demostró liberación controlada del fármaco, administración específica al colon y una actividad anticancerígena significativa46. Las microesferas de gel de pectinato de calcio se preparan típicamente introduciendo una solución de pectina cargada con fármaco en una solución agitada de cloruro de calcio, donde la liberación del fármaco está influenciada por la duración del entrecruzamiento, el tipo de pectina y la presencia de enzimas. La modificación de la composición de la pectina protege aún más al fármaco de la degradación en el estómago y el intestino delgado14. A pesar de su biodegradabilidad favorable y su respuesta enzimática específica al colon, los sistemas basados en pectina pueden sufrir hinchazón prematura, resistencia variable del gel según la fuente y el método de extracción, y estabilidad mecánica limitada.
Portadores basados en alginato
El alginato es un polisacárido con carga negativa derivado de algas marinas que se une fuertemente a fármacos y polímeros catiónicos, mejorando la formación de complejos y la eficiencia de encapsulación de fármacos. Es compatible con compuestos hidrófilos e hidrófobos y se vuelve más biodegradable a pH intestinal47, aunque esto puede provocar una liberación súbita del fármaco48. El alginato se ha formulado en nanopartículas, microesferas e hidrogeles, siendo las microesferas las más utilizadas en sistemas de liberación controlada de fármacos (CDDS) debido a su sensibilidad al pH. Permite una administración dirigida y sostenida del fármaco al formar redes de gel estables con otros polímeros, lo que ralentiza la liberación del fármaco y mantiene una entrega controlada49. Estructuralmente, el alginato es un copolímero lineal compuesto por ácido β-D-manurónico (M) y ácido α-L-gulurónico (G) residuos unidos mediante enlaces glucosídicos (1
4) . La proporción de M influye en la eficiencia de encapsulación, la estabilidad de la formulación y el comportamiento de liberación del fármaco. Un mayor contenido de M mejora la elasticidad, la absorción de agua y la estabilidad frente a ciclos de congelación-descongelación, mientras que un mayor contenido de G aumenta la viscosidad, la firmeza del gel y la porosidad de las partículas. Los hidrogeles de alginato se forman mediante entrecruzamiento iónico de bloques G con cationes divalentes como Ca2+. En particular, las microesferas de alginato en emulsión con una relación baja de M/G (1:2) presentan mayor estabilidad, propiedades mecánicas más fuertes, menor carga de aceite y mejor resistencia a la hinchazón y desintegración en condiciones gastrointestinales simuladas, en comparación con aquellas que tienen una relación alta de M/G (2:1). Estos sistemas entrecruzados también muestran una liberación controlada del fármaco, lo que los hace más adecuados para aplicaciones en CDDS50.
En los sistemas de liberación controlada de fármacos (CDDS), el alginato se formula en nanopartículas51,52, microgránulos53,54, gránulos50, microesferas55,56 y micropartículas57. La formación de geles en gránulos ocurre mediante interacción iónica entre el ácido alginico (por ejemplo, alginato de sodio) y cationes divalentes como el Ca2+. Los gránulos de alginato de calcio permanecen relativamente estables en pH ácido con hinchamiento mínimo, mientras que en pH más alto se hinchan y se disuelven rápidamente, permitiendo la liberación de fármacos sensible al pH50,52. También se han desarrollado microesferas de alginato de calcio como sistemas de liberación controlada de fármacos (CDDS) sensibles al microentorno tumoral (TME), que demuestran una actividad antitumoral eficaz, administración dirigida al colon y reducción de la toxicidad del fármaco56. Figura 3 ilustra el sistema de nanopartículas en micropartículas (NPs-en-MPs), en el cual nanopartículas cargadas con fármaco se encapsulan dentro de micropartículas para lograr una administración dirigida al colon. Sin embargo, los sistemas basados en alginato presentan limitaciones debido a la liberación súbita en el pH intestinal, baja resistencia mecánica y sensibilidad a las condiciones ambientales, lo que puede comprometer el rendimiento de la liberación controlada del fármaco.
Derivados de dextrano, pullulana y almidón
El dextrano se produce intra o extracelularmente por bacterias ácido-lácticas (BAL) y sufre degradación enzimática en el colon por acción de la dextranasa (1,6-α-D-glucan 6-glucanohidrolasa, EC 3.2.1.11) proveniente de la microbiota colónica, produciendo oligosacáridos que posteriormente se excretan por los riñones dependiendo del peso molecular. En sistemas basados en nanopartículas, el dextrano actúa como un recubrimiento protector y estabilizante, mejorando la liberación controlada de fármacos, y también se utiliza ampliamente como hidrogel y nanocarrier en sistemas de liberación controlada de fármacos (CDDS)58. Como un exopolisacárido soluble, el dextrano forma hidrogeles al absorber grandes cantidades de agua, y su solubilidad aumenta con el grado de ramificación debido a regiones amorfas mejoradas que favorecen la absorción y retención de agua59. Microgeles cargados con nanopartículas lipídicas con doble diana que incorporan dextrano microfluidificado han demostrado actividad antitumoral al inhibir el crecimiento tumoral y reducir la diseminación del cáncer peritoneal60. Además, el dextrano poliacídico se ha utilizado como recubrimiento micelar para reducir la toxicidad y mejorar la biocompatibilidad61.
La pullulana es un exopolisacárido producido por Aureobasidium pullulans, compuesto por unidades repetitivas de maltotriosa unidas por α-(14) enlaces e interconectados mediante α-(16) enlaces glucosídicos. Actúa como un prebiótico al promover el crecimiento de especies de Bifidobacterium y sirve como un polímero sensible a enzimas para modular la liberación de fármacos. La pullulana es no tóxica, inodora, insípida, altamente soluble en agua y resistente a la degradación enzimática intestinal, además de poseer propiedades adhesivas inherentes. Las películas derivadas de pullulana exhiben buena estabilidad térmica, elasticidad y propiedades antiestáticas, lo que las hace adecuadas para impresión 3D y compresión directa bajo calor y humedad.62,63. La pullulana modificada hidrófobamente, preparada mediante la injertación de ácido quenodesoxicólico (CDCA), ha demostrado actividad anticancerígena junto con liberación sostenida del fármaco63.
El almidón, compuesto por amilosa y amilopectina, se deriva de plantas, es fácil de purificar y se utiliza ampliamente como excipiente farmacéutico (por ejemplo, aglutinante, lubricante, desintegrante y diluyente) debido a su seguridad, biocompatibilidad y disponibilidad17. El almidón resistente químicamente modificado también se aplica en sistemas de liberación controlada de fármacos (CDDS)44. El almidón poroso modificado con ácido hialurónico muestra capacidad de dirigirse a células cancerosas, evidenciada por la acumulación nuclear del fármaco y una apoptosis significativa, lo que lo hace adecuado para fármacos antitumorales hidrófobos destinados a liberación específica en el colon64. El almidón carboximetilado también se ha utilizado como recubrimiento para reducir la liberación prematura del fármaco y mejorar su liberación en condiciones intestinales y colónicas simuladas65.
Sistemas basados en ácido hialurónico
El ácido hialurónico (HA) es un glucosaminoglicano lineal que consiste en unidades disacarídicas repetidas de N-acetil-D-glucosamina y ácido D-glucurónico unidas mediante enlaces glucosídicos β-1,3. Es de carga negativa y no contiene grupos sulfato. Los fragmentos de HA de alto peso molecular, que poseen propiedades antiinflamatorias e inmunosupresoras, son preferibles para sistemas de liberación controlada de fármacos (CDDS)66. Las fuentes de HA incluyen el cuerpo humano (piel, articulaciones, tejido conectivo y cordón umbilical), animales (crestas de gallo), tecnología de ADN recombinante y bacterias (Streptococcus). En particular, a diferencia de otros mucopolisacáridos, el aparato de Golgi no produce HA. Debido a su hidrofilicidad y naturaleza aniónica, también se utiliza como recubrimiento para nanocarriers con el fin de reducir la toxicidad del fármaco66.
El HA tiene una propiedad de direccionamiento celular. Es el ligando de los receptores CD44 que suelen estar sobreexpresados en la mayoría de los tipos de células cancerosas del colon, lo que aumenta su nivel en el microambiente tumoral (TME). Las células cancerosas con alto potencial metastásico muestran una unión y captación más fuerte del HA66,67,68. El oligosacárido de HA (oHA) compite con el HA endógeno e inhibe los receptores CD44v6, reduciendo o invirtiendo así la resistencia al oxaliplatino. Esta interacción mejora la captación de nanopartículas por las células cancerosas, aumentando por tanto la concentración intracelular del fármaco. En consecuencia, el oHA demuestra una citotoxicidad mayor y una mejor supresión tumoral en comparación con el oxaliplatino solo o con liposomas sin oHA68.
Inulina, goma guar, xantana, carragenina y otros polisacáridos emergentes
La inulina se produce naturalmente en diversas plantas como la alcachofa, el ajo y la cebolla. Su estructura comprende unidades de D-fructosa unidas por enlaces β-(21) con un grupo glucosilo terminal en el extremo reductor. Dado que es resistente a la hidrólisis por secreciones del tracto digestivo, permanece intacta al llegar al colon. Posteriormente, es fermentada selectivamente por bacterias colónicas, como Bifidobacteria69,70. La inulina existe en forma de nanopartículas, micropartículas, hidrogeles, complejos, conjugados y dispersiones sólidas en sistemas de liberación controlada de fármacos (CDDS)70. Por ejemplo, el bioconjugado de inulina y β-ciclodextrina mostró degradación enzimática completa en el colon y alta criocompatibilidad con células Caco-2, sin penetrar la monocapa, que simula la barrera intestinal69.
Se obtiene un polisacárido no iónico denominado goma de guar a partir de las semillas de Cyamopsis tetragonolobus. Está compuesto por un armazón lineal de unidades (14)-β-D-manopiranosilo con ramificaciones de α-D-galactopiranosilo unidas mediante enlaces (16). Las cadenas laterales de galactosa favorecen el enredo intermolecular, lo que contribuye a una alta viscosidad. La goma de guar forma matrices hidrófilas al hincharse en medios acuosos y al sufrir degradación enzimática en el colon. Además, se hidrata y se hincha aproximadamente a pH 7 para formar una dispersión coloidal viscosa, o soles71,72. Su capacidad de hinchamiento y su susceptibilidad a la degradación por microorganismos del colon la hacen especialmente adecuada para sistemas de liberación controlada de fármacos (CDDS)71,72. En comparación con el fármaco libre, el hidrogel basado en goma de guar también disminuye la viabilidad celular72.
El goma xantana es un heteropolisacárido que es producido por Xanthomonas campestris bacterias vía fermentación. Dado que no es sensibilizante ni tóxico, puede utilizarse en productos alimenticios con la aprobación de la FDA. Su seguridad y propiedades fisicoquímicas también lo hacen aplicable en la industria farmacéutica, desde las últimas décadas. Esta goma solo se descompone en el colon por acción de las bacterias colónicas.73. En la formulación multiparticulada, la microesfera con una concentración más alta de goma xantana mostró una liberación del fármaco mejor controlada y una mayor eficiencia máxima de atrapamiento del fármaco73. Por lo tanto, tiene el potencial de ser utilizado en el sistema de liberación controlada de fármacos (CDDS).
Los carragenanos son polisacáridos lineales sulfatados obtenidos de algas rojas. Los tipos más utilizados son los carragenanos κ-, ι- y λ-, que difieren principalmente en el número y la posición de los grupos éster sulfato y en su contenido de 3,6-anhidro-D-galactosa. Sus cadenas principales consisten en unidades alternadas de β-(13)-D-galactosa enlazada y α-(14)-D-galactosa o residuos de 3,6-anhidro-D-galactosa. En los sistemas de liberación de fármacos, los carragenanos se formulan como hidrogeles, nanopartículas y conjugados74. Los microcápsulas con carragenano también presentaron un perfil de liberación controlada, estabilidad térmica, alta hinchazón a pH colónico y fuerte resistencia al ácido74.
Mezclas híbridas de polisacáridos
Las mezclas híbridas de polisacáridos combinan dos o más polisacáridos diferentes para mejorar su eficacia y propiedades en sistemas de liberación controlada de fármacos (CDDS). Varios estudios han demostrado un mejor control de la liberación del fármaco, efectos terapéuticos sinérgicos y multifuncionalidad. Por ejemplo, se desarrolló un sistema de nanopartículas con impulso magnético y doble objetivo utilizando pectina y óxido de hierro (Fe3O4-OA) modificado con ácido oleico, cargado con ácido clorogénico. La pectinasa degrada específicamente la pectina en el colon, y el campo magnético externo facilitó la localización y retención dirigidas del sistema de nanopartículas. Este sistema mostró una fuerte actividad anticancerígena y seguridad, así como una buena liberación del fármaco75.
Un estudio mostró que se fabricó un hidrogel biodegradable sensible al pH a partir de una combinación de pectina–poli(ácido metacrílico)/carboximetilcelulosa sódica vía polimerización acuosa de radicales libres. El hidrogel utilizó persulfato de amonio y metileno bisacrilamida como iniciador y agente entrecruzante, respectivamente. Presentó una relación de hinchamiento de 39, una carga de fármaco del 48 %–82 % y una liberación sostenida de citarabina del 83 %–85 % a pH 7,4 durante 24 horas76. Los ácidos poliláctico-polietilenimina (PLA-PEI) y ácido hialurónico-inulina (HA-IN) cargados con paclitaxel formaron nanopartículas con doble diana. En comparación con los fármacos libres, las nanopartículas mostraron mejores efectos antitumorales, incluyendo citotoxicidad e inducción de apoptosis. También se ha demostrado que PLA-PEI/HA-IN es un vector seguro para sistemas de liberación controlada de fármacos (CDDS)77.
Desafíos y limitaciones
Los desafíos en la traducción clínica de sistemas de liberación de fármacos basados en polisacáridos incluyen variaciones en el origen del polisacárido, diferencias en los métodos de procesamiento, dificultades para escalar y reproducir los procesos, heterogeneidad fisiológica entre pacientes y la falta de directrices regulatorias unificadas78,79,80. Para superar estos problemas, se requieren procedimientos estandarizados de extracción y purificación, marcos regulatorios rigurosos y un control de calidad estricto para garantizar la consistencia entre lotes y la fiabilidad terapéutica78. Al mismo tiempo, deben adoptarse tecnologías de fabricación continua rentables y estrategias de escalamiento mejoradas para reducir la variabilidad en la producción y las preocupaciones sobre la seguridad79,80. También es necesario prestar mayor atención a las condiciones gastrointestinales específicas de cada enfermedad, la variabilidad en el tiempo de tránsito y la diversidad de la microbiota, con el fin de mejorar la precisión del direccionamiento y la reproducibilidad entre pacientes22,24,78. Además, se requieren evaluaciones estandarizadas in vitro e in vivo, evaluaciones de seguridad a largo plazo y una supervisión regulatoria estricta por parte de la FDA y la EMA para facilitar la aprobación clínica78,79. A pesar de los resultados prometedores en estudios preclínicos, la traducción clínica sigue siendo limitada, con pocos sistemas de liberación de fármacos basados en polisacáridos que avanzan a ensayos clínicos. Las barreras principales incluyen la incertidumbre regulatoria, la falta de protocolos estandarizados de evaluación y datos insuficientes sobre la seguridad y eficacia a largo plazo en humanos. Para cerrar esta brecha traduccional, será esencial combinar modelos preclínicos complementarios y sistemas relevantes para el paciente con el fin de desarrollar sistemas de liberación de fármacos basados en polisacáridos fiables, eficaces y trasladables a la clínica13,33,78.
Conclusiones
Los sistemas de administración de fármacos dirigidos al colon (CDDS) basados en materiales polisacarídicos tienen un potencial significativo para la terapia personalizada y precisa. El perfilado del microbioma ofrece oportunidades para la liberación específica de fármacos según el paciente, mejora de la eficacia terapéutica y reducción de la toxicidad. La integración con la nanotecnología y la bioinformática, incluyendo inteligencia artificial y aprendizaje automático, permite optimizar el diseño de vehículos, predecir interacciones entre fármacos y el microbioma, y avanzar en la medicina de precisión. Además, los vehículos inteligentes y sensibles basados en biosensores mejoran aún más el direccionamiento al permitir la liberación del fármaco en respuesta a estímulos fisiológicos o patológicos específicos.
A pesar de estos avances, la fabricación a escala, el cumplimiento regulatorio y una evidencia clínica sólida siguen siendo esenciales para una traducción exitosa a la práctica clínica. La colaboración entre instituciones académicas, la industria, agencias regulatorias, médicos y pacientes será fundamental para apoyar la adopción y comercialización efectiva de estos sistemas.
Los sistemas de liberación de fármacos basados en polisacáridos muestran un gran potencial en el tratamiento del cáncer de colon debido a su biodegradabilidad, propiedades mucoadhesivas y respuesta a estímulos ambientales, lo que protege a los fármacos de la degradación en el tracto gastrointestinal superior y permite una liberación controlada en el colon. Estudios con micropartículas y nanopartículas demuestran una retención, estabilidad y absorción mejoradas del fármaco en comparación con los sistemas convencionales. Sin embargo, persisten desafíos como la liberación prematura del fármaco y la variabilidad entre pacientes.
En general, combinar polisacáridos diversos y avanzar en las estrategias de formulación puede mejorar la precisión terapéutica y los resultados clínicos. Las investigaciones futuras deben centrarse en polisacáridos novedosos, plataformas avanzadas de administración y estudios completos in vivo y clínicos para validar la eficacia y seguridad. Con un desarrollo continuo, estos sistemas tienen potencial para administrar terapias más precisas, eficaces y confiables para el cáncer de colon.
Figura 1: Perfil ideal de liberación de fármacos para sistemas de administración dirigida al colon (CDDS). Representación esquemática de la liberación específica de fármacos según el sitio, que muestra una liberación mínima del fármaco en el estómago y el intestino delgado, seguida de una liberación controlada y dirigida en el colon. Este perfil resalta la importancia de proteger al fármaco de la degradación prematura y garantizar una administración localizada para aumentar la eficacia terapéutica y reducir los efectos secundarios sistémicos. Haga clic aquí para ver una versión más grande de esta figura.
Figura 2: Tipos de polisacáridos y sus ventajas funcionales en sistemas de liberación de fármacos dirigidos al colon (CDDS). Resumen de los polisacáridos comúnmente utilizados, incluyendo quitosano, pectina, alginato, dextrano y ácido hialurónico, junto con sus propiedades funcionales clave, como biodegradabilidad, biocompatibilidad, mucoadhesión y comportamiento sensible al pH o a enzimas. Haga clic aquí para ver una versión más grande de esta figura.
Figura 3: Sistema de nanopartículas en micropartículas (NPs-en-MPs) para la administración dirigida de fármacos al colon. Ilustración de un sistema de administración jerárquico en el que nanopartículas cargadas con fármacos están encapsuladas dentro de una matriz de micropartículas más grande. Haga clic aquí para ver una versión más grande de esta figura.
Divulgaciones
Los autores declaran que no existen intereses financieros competitivos ni relaciones personales que pudieran haber influido en el trabajo reportado en este artículo.
Agradecimientos
The authors acknowledge the support of the UCSI University Research Excellence & Innovation Grant (REIG-FPS-2024/008). The authors also thank all contributors for their valuable input and support in this work.
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