Evaluación multifactorial del riesgo y optimización de la estrategia anticoagulante para la trombosis venosa profunda tras una cirugía articular mayor: un estudio retrospectivo

Summary

Este estudio de cohorte retrospectiva multicéntrico compara rivaroxabán y heparina de bajo peso molecular para la prevención de trombosis venosa profunda (TVP) tras una artroplastia total de cadera y una artroplastia total de rodilla. El rivaroxaban redujo el riesgo de TVP pero aumentó el sangrado, subrayando la importancia de la profilaxis individualizada y la toma de decisiones específicas para cada paciente.

Abstract

La trombosis venosa profunda (TVP) es una preocupación importante tras la artroplastia total de cadera (ATC) y la artroplastia total de rodilla (ATG), siendo la anticoagulación profiláctica la base del cuidado postoperatorio. Este estudio de cohorte retrospectivo multicéntrico evaluó la eficacia relativa y seguridad del rivaroxabán y la heparina de bajo peso molecular (LMWH) en la prevención de la TVP tras cirugía de reemplazo articular. También tenía como objetivo identificar factores de riesgo relacionados con los pacientes para eventos trombóticos y hemorrágicos. Se planteó la hipótesis de que el rivaroxaban reduciría la incidencia de TVP en comparación con la LMWH, pero podría aumentar el riesgo de hemorragia, y que factores específicos de cada paciente influirían en estos resultados. El estudio incluyó a 32.512 pacientes sometidos a la ECA o ATA electiva. La categorización de los pacientes se basó en la estrategia de anticoagulación postoperatoria, y se utilizaron puntuaciones de propensión para emparejarlos utilizando la coincidencia de puntaje de propensión al vecino más cercano basada en covariables iniciales, incluyendo edad, sexo, índice de masa corporal, estado de tabaquismo, comorbilidades (por ejemplo, diabetes, tromboembolismo venoso previo [TEV]), clase de la Sociedad Americana de Anestesiólogos (ASA) y tipo de cirugía (THA/TKA). Todos los pacientes se sometieron a una ecografía dúplex estandarizada para detectar la TVP. Los resultados mostraron que el rivaroxaban tenía menos probabilidades de asociarse con TVP a los 30 días que el LMWH (2,3% frente a 3,6%) con una razón de probabilidades ajustada de 0,62 (p < 0,001). Estos valores representan la incidencia acumulada de TVP dentro de los 30 días posteriores a la operación. Sin embargo, el uso de rivaroxaban se asoció con una mayor incidencia de hemorragias graves (1,48% frente a 1,08%) y una caída postoperatoria de hemoglobina. No se observaron diferencias significativas en embolia pulmonar (EP) a 30 días, reingresos o mortalidad entre ambos grupos. El análisis de subgrupos demostró beneficios en grupos clave de pacientes, incluyendo obesidad, ancianos, diabéticos y TKA. La modelización multivariable estableció que la ETV preexistente, la obesidad y la edad mayor a 75 años eran predictores de la TVP, mientras que la anemia basal y el uso de rivaroxaban eran predictores independientes de hemorragias mayores. Estos hallazgos ponen de manifiesto la necesidad de estrategias profilácticas individualizadas que equilibren los riesgos trombóticos y hemorrágicos en pacientes sometidos a una artroplastia articular mayor.

Introduction

La trombosis venosa profunda (TVP) sigue siendo una de las complicaciones postoperatorias más importantes tras la artroplastia total de cadera (AT) y la artroplastia total de rodilla (ATC). Junto con la embolia pulmonar (EP), contribuye significativamente a la morbilidad postoperatoria, la mortalidad y la utilización de la atención sanitaria. Los pacientes que se someten a artroplastia articular de extremidades inferiores son especialmente vulnerables al tromboembolismo venoso (TEV) debido a la estasis venosa, la lesión endotelial y la hipercoagulabilidad postoperatoria. A pesar de la profilaxis moderna, la TEV sintomática ocurre en aproximadamente el 0,6–1,5% de los pacientes en un plazo de 30 días^{postoperatorios.} Dado el alto volumen de procedimientos, con más de un millón de ATC y TKA realizados anualmente en Estados Unidos, esto representa una carga clínica considerable². Históricamente, las tasas de TVP superaban el 40%–50%, principalmente debido a la trombosis asintomática detectada mediante imágenes^{de cribado 3}. Estos resultados indican la naturaleza trombogénica de la cirugía articular mayor y la importancia de una profilaxis eficaz.

La TEV tras una cirugía articular mayor se asocia a hospitalizaciones prolongadas, recuperación retrasada, reingresos y un aumento de los costes sanitarios. Aunque la mortalidad por EVTE es relativamente baja en la artroplastia electiva, la EP es una complicación potencialmente letal, especialmente en personas mayores y pacientes con múltiples comórbidas. En la última década, los avances en la atención perioperatoria, incluyendo la movilización temprana, los dispositivos de compresión mecánica y la profilaxis rutinaria de anticoagulantes, han llevado a una reducción de los eventos sintomáticos de ETV tras la ATM y la ATG. Los estudios contemporáneos informan tasas de EVT de aproximadamente un 1% o menos cuando se utiliza profilaxis recomendada^{por las guías 4}. Sin embargo, la elección óptima del agente farmacológico sigue siendo objeto de debate en curso.

La heparina de bajo peso molecular (LMWH) es un agente profiláctico estándar bien conocido con eficacia y seguridad probadas. Más recientemente, han surgido anticoagulantes orales directos (DOAC), como el rivaroxabán, como alternativas. Los DOAC como el rivaroxaban se han convertido en opciones viables. El rivaroxaban es un inhibidor directo de Xa del factor, con la ventaja práctica de la administración oral, y ha demostrado una eficacia comparable o superior a la LMWH en múltiples ensayos aleatorizados y metaanálisis ^5,6. Sin embargo, sigue existiendo preocupación respecto al riesgo de hemorragia, complicaciones de heridas y adherencia en entornos reales, y no existe ningún agente que haya demostrado una superioridad inequívoca en todos los grupos de pacientes. Además, la aspirina se ha considerado cada vez más como un posible sustituto de bajo coste para la profilaxis de la ETV en pacientes seleccionados de bajo riesgo con artroplastia. Estudios recientes y actualizaciones de las directrices indican una eficacia similar de la aspirina frente a los anticoagulantes en grupos de pacientes cuidadosamente seleccionados y han reforzado la comprensión de que la profilaxis estratificada por riesgo debe favorecerse frente a enfoques de tratamiento^{uniformes 7,8}. Como resultado, los enfoques recientes para la prevención de la ETV están considerando cada vez más factores específicos y procedimentales del paciente, equilibrando el riesgo trombótico con el riesgo de hemorragia.

Un creciente cuerpo de evidencia indica que el riesgo de ETV tras ATT y TKA es heterogéneo. La edad avanzada, la obesidad, el tabaquismo, la diabetes mellitus, los antecedentes de TEV, los estados hipercoagulables, los procedimientos bilaterales y el tiempo quirúrgico prolongado han sido implicados como factores que contribuyen al aumento del riesgo de trombosis^{postoperatoria 9,10,11}. Sin embargo, los datos comparativos sobre rivaroxabán y LMWH en diversas poblaciones de pacientes siguen siendo limitados en entornos reales.

A pesar del uso generalizado de rivaroxaban y LMWH, su eficacia comparativa y seguridad en la práctica clínica rutinaria siguen siendo inciertas, especialmente en entornos reales a gran escala donde la heterogeneidad de los pacientes y la estratificación de riesgos no se abordan de forma suficiente. Los ensayos controlados aleatorizados tienen criterios estrictos de selección de pacientes y pueden no representar completamente la variación real en comorbilidades, adherencia y atención perioperatoria. Además, el creciente interés por el alta precoz y la artroplastia ambulatoria también ha incrementado el valor de factores pragmáticos como la vía de administración y la adherencia del paciente. Es importante destacar que la interacción entre los factores de riesgo específicos del paciente y las estrategias profilácticas sigue insuficientemente definida. Este estudio aborda estas carencias integrando datos reales multicéntricos a gran escala con una modelización integral de riesgo multifactorial, permitiendo estrategias de tromboprofilaxis personalizadas más precisas y clínicamente accionables. Abordar estas carencias es esencial para perfeccionar la toma de decisiones clínicas y optimizar la prevención de la ETV en la práctica moderna de la artroplastia. Es importante destacar que, a diferencia de ensayos aleatorizados y metaanálisis previos, este estudio integra datos reales a gran escala con una evaluación multifactorial de riesgo a nivel de paciente, permitiendo una estratificación de riesgos clínicamente aplicable en lugar de comparaciones uniformes de tratamientos.

El objetivo principal de este estudio fue evaluar la eficacia comparativa y la seguridad de la rivaroxabán frente a la heparina de bajo peso molecular como tromboprofilaxis postoperatoria en pacientes sometidos a artroplastia total de cadera y rodilla, con especial atención a la incidencia de TVP postoperatoria y complicaciones hemorrágicas mayores. Los objetivos secundarios incluían identificar y cuantificar factores clave demográficos, de estilo de vida, comórbidos y quirúrgicos asociados con la TVP postoperatoria; examinar cómo estos factores modifican la eficacia de los distintos regímenes profilácticos; evaluar la adherencia en el mundo real y consideraciones prácticas asociadas con la anticoagulación oral frente a la inyectable; y desarrollar un marco de estratificación de riesgos para apoyar la profilaxis individualizada y basada en la evidencia de la ETV tras una artroplastia articular mayor.

Protocol

Este estudio se llevó a cabo utilizando datos clínicos desidentificados y recogidos rutinariamente. De acuerdo con las políticas institucionales y la normativa nacional, se renunció a la aprobación ética formal y al consentimiento informado, ya que no se utilizó información identificable del paciente ni se realizó ninguna intervención. El estudio se adhiere a los principios de la Declaración de Helsinki.

Diseño del estudio

Este estudio de cohorte retrospectivo multicéntrico se llevó a cabo utilizando datos de registros institucionales de reemplazo articular y registros electrónicos de salud en varios centros ortopédicos de alto volumen. El estudio utilizó datos de registros recogidos prospectivamente complementados con una revisión retrospectiva de la historia. El estudio se ajustó a las directrices STROBE (Fortalecimiento de la Reporte de Estudios Observacionales en Epidemiología) para estudios de cohorte^{observacionales 12}. La calidad de los datos se aseguró mediante comprobaciones internas de validación y auditorías selectivas. Una visión general esquemática del diseño del estudio, incluyendo la selección de pacientes, agrupación y evaluación de resultados, se ofrece en la Figura 1.

Figura 1: Diagrama de flujo del estudio y resumen esquemático del diseño del estudio. Por favor, haga clic aquí para ver una versión ampliada de esta figura.

Población estudiada

Se incluyeron adultos (≥18 años) que se sometieron a ATC primaria electiva o TKA por osteoartritis. Los criterios de exclusión incluyeron terapia anticoagulante preoperatoria, coagulopatía conocida, cirugía de revisión o artroplastia relacionada con traumatismos. En los casos de artroplastia bilateral, solo se analizó el primer procedimiento para evitar duplicaciones. Se identificaron pacientes en varios centros ortopédicos terciarios para mejorar la generalizabilidad.

Recogida de datos

Los datos se extrajeron de historiales médicos electrónicos y bases de datos institucionales utilizando un formulario estandarizado de recogida de datos. Las variables incluían demografía (edad, sexo, índice de masa corporal [IMC]), factores de estilo de vida (estado tabálico y consumo de alcohol), comorbilidades (antecedentes de TEV, diabetes mellitus, hipertensión, dislipidemia, enfermedad renal crónica, cáncer activo y trombofilia), y variables quirúrgicas (tipo de procedimiento, duración de la operación y administración de ácido tranexámico). Se calcularon la clasificación de la Sociedad Americana de Anestesiólogos (ASA) y el Índice de Comorbilidad de Charlson. Las variables de atención perioperatoria incluyeron profilaxis farmacológica y mecánica, movilización temprana (día postoperatorio 0–1) y duración de la estancia hospitalaria.

Grupos de tromboprofilaxis

Los pacientes fueron categorizados según la estrategia de anticoagulación postoperatoria. El grupo de rivaroxaban recibió rivaroxabán 10 mg por vía oral una vez al día, comenzando entre 6 y 10 horas postoperatorias y continuando durante 14 días (TKA) o 35 días (THA), conforme a las directrices^{clínicas 13}. El grupo LMWH recibió heparina de bajo peso molecular (por ejemplo, enoxaparina 40 mg una vez al día o 30 mg dos veces al día según el protocolo institucional), iniciada entre 12 y 24 horas postoperatorias y continuó durante el mismo periodo. La adherencia se evaluó utilizando registros de prescripciones y autoinformes de los pacientes. Se observó que la vía oral de Rivaroxaban podría mejorar la adherencia en comparación con la^{LMWH 14} parenteral.

Pruebas de imagen y protocolos diagnósticos de TVP/EP

Todos los pacientes se sometieron a ecografía bilateral estandarizada dúplex de extremidades inferiores para cribado de TVP entre los días postoperatorios 7 y 10 o en el momento del alta hospitalaria, independientemente del estado sintomático. El diagnóstico de TVP incluyó tanto casos sintomáticos como asintomáticos, identificados mediante ecografía bilateral rutinaria de extremidades inferiores realizada según el protocolo del estudio. Los estudios dúplex fueron realizados por tecnólogos vasculares certificados utilizando criterios de compresión y flujo Doppler. La TVP sintomática se definió en función de la presentación clínica con imagen confirmatoria, mientras que la TVP asintomática se detectó mediante ecografía programada para cribar. Se diagnosticó embolia pulmonar sintomática basándose en sospecha clínica y se confirmó mediante tomografía computarizada y angiografía pulmonar. Los protocolos de imagen se armonizaron entre los centros participantes para garantizar la coherencia en los criterios diagnósticos y el momento.

Evaluación de adherencia y exposición

La exposición a la tromboprofilaxis se verificó mediante un enfoque triangulado que incluyó registros electrónicos de recetas, documentación de renovación de farmacia y autoinforme estructurado del paciente durante las visitas de seguimiento postoperatorias. La adherencia se definió como que el paciente tenía el 80% o más de las dosis prescritas verificadas durante el periodo de profilaxis. Un análisis de sensibilidad por protocolo excluyó a pacientes con interrupción temprana, no adherencia o cruce entre regímenes anticoagulantes.

Medidas de resultado

El desenlace principal fue la incidencia de TVP postoperatoria a los 30 días, confirmada por ecografía dúplex. Todos los pacientes se sometieron a un cribado estandarizado por ultrasonido entre el día 7 y el 10 postoperatorio o al alta, independientemente de los síntomas. Los resultados secundarios incluyeron embolia pulmonar, hemorragia mayor, hemorragia leve, parámetros de laboratorio, complicaciones de heridas, reingresos y mortalidad.

El sangrado mayor se definió según los criterios¹⁵ de la Sociedad Internacional de Trombosis y Hemostasis (ISTH), incluyendo sangrado que conduzca a la reoperación, transfusión ≥ 2 unidades, una disminución de la hemoglobina de ≥2 g/dL en los primeros 5 días postoperatorios o afectación de órganos críticos. El sangrado leve incluyó supuración de heridas, hematomas y drenaje prolongado. Los parámetros de laboratorio, incluyendo el dímero D, la hemoglobina (Hb) y los niveles de glucosa, se registraron antes de la operación y en los días 1, 3 y 5 postoperatorios. El D-dímero elevado se ha asociado con la TVP postoperatoria, aunque su especificidad es limitada. Las complicaciones de la herida incluyeron drenaje prolongado, infección superficial o dehiscencia.

Evaluación de factores de riesgo

Se registró un conjunto completo de factores de riesgo conocidos o sospechosos de TVP, incluyendo edad, obesidad, tabaquismo, diabetes, TEV previa y variables específicas de la cirugía. La edad avanzada, la obesidad y el historial de ETV son factores de riesgo^{establecidos: 16}. Se examinó la diabetes mellitus porque se ha encontrado que está asociada con un mayor riesgo de TVP en la artroplastia de reemplazo^{articular 17}. También se comparó la influencia de los procedimientos bilaterales, la extensión del tiempo de operación¹⁶ y el uso de^{TXA 18} en los resultados trombóticos y hemorragianos.

Manejo de variaciones a nivel central

Se utilizó modelado de efectos aleatorios para probar la heterogeneidad, que podría ocurrir entre las instituciones participantes, incluyendo el centro de tratamiento como variable de agrupación. Se aplicaron modelos de regresión logística multinivel con efectos mixtos para eliminar variaciones a nivel central en el volumen quirúrgico, la práctica perioperatoria y la práctica de imagen. Se realizaron análisis de sensibilidad que incorporaron interceptos aleatorios específicos de cada centro para asegurar la robustez de las estimaciones de resultado primario y secundario.

Análisis estadístico

Las características basales se compararon utilizando la prueba t de Student o la prueba Mann–Whitney U para variables continuas y la prueba chi-cuadrada o la prueba exacta de Fisher para variables categóricas. La regresión logística multivariable identificó predictores independientes de TVP y hemorragia. Se incluyeron variables significativas en el análisis univariante (p < 0,10) o fuertemente respaldadas por la literatura, incluyendo tromboembolismo venoso preexistente (TEV), definido como cualquier historial documentado de trombosis venosa profunda o embolia pulmonar antes de la cirugía índice, y anemia inicial, definida según los criterios de la Organización Mundial de la Salud (OMS) como un nivel preoperatorio de hemoglobina < 13 g/dL en hombres y <12 g/dL en mujeres. Los valores preoperatorios de hemoglobina se obtuvieron mediante pruebas de laboratorio rutinarias realizadas en las 48 horas previas a la cirugía.

El efecto de los agentes profilácticos sobre la incidencia de la TVP se evaluó mediante ajuste multivariante, donde se reportaron razones de probabilidades ajustadas (OR) con intervalos de confianza (IC) del 95%; Emparejamiento de la puntuación de propensión (emparejamiento del vecino más cercano con restricción de caliper), donde los pacientes fueron emparejados en covariables basales clave como edad, sexo, índice de masa corporal (IMC), estado de tabaquismo, comorbilidades (por ejemplo, diabetes, TEV previo), clase ASA y tipo de cirugía (THA/TKA) para minimizar la confusión, seguida de pruebas estadísticas emparejadas. El equilibrio entre grupos se evaluó utilizando diferencias medias estandarizadas, con valores <0,1 que indicaban un equilibrio adecuado de covariables.

El análisis de supervivencia se realizó utilizando curvas de Kaplan-Meier y modelos de riesgos proporcionales de Cox para evaluar la supervivencia libre de TVP en un plazo de 30 días. Los análisis de sensibilidad incluyeron la exclusión de casos asintomáticos de TVP, análisis por protocolo (excluyendo pacientes con interrupción temprana o crossover) y modelado de efectos aleatorios para tener en cuenta el agrupamiento a nivel de centro. La significación estadística se estableció en dos caras p < 0,05, y los análisis se realizaron utilizando un software estadístico adecuado.

Results

Cohorte de pacientes y características basales

Un total de 38.745 pacientes fueron evaluados en los centros participantes. De estos, 6.233 pacientes fueron excluidos debido a anticoagulación preoperatoria, coagulopatía conocida, artroplastia relacionada con traumatismos, cirugía de revisión o datos incompletos. Esto dio lugar a una cohorte final de 32.512 pacientes incluidos en el análisis ajustado por la puntuación de propensión comparativa. El proceso de selección de pacientes se ilustra en la Figura 2.

Figura 2: Diagrama de flujo estilo CONSORT. Por favor, haga clic aquí para ver una versión ampliada de esta figura.

Tras el ajuste de la puntuación de propensión (propensión), 16.210 pacientes recibieron rivaroxabán y 16.302 pacientes recibieron LMWH. El equilibrio entre grupos se evaluó utilizando diferencias medias estandarizadas (DMS), con valores <0,1 que indicaban un equilibrio adecuado de covariables. La edad media era de 66,8 ± 8,9 años en el grupo rivaroxaban y 67,1 ± 9,0 años en el grupo LMWH, y el 58,8% y el 58,4% de los pacientes eran mujeres, respectivamente. El IMC medio fue de 29,3 ± 4,5 kg/^m2 en el grupo rivaroxaban y 29,0 ± 4,6 kg/^m2 en el grupo LMWH. Las características basales fueron comparables entre grupos, incluyendo edad, sexo, IMC, historial de tabaquismo, clase ASA, índice de comorbilidad de Charlson, TEV previa y tipo de artroplastia realizada (todas p > 0,05). En la Tabla 1 se ofrece un resumen detallado de las características demográficas, de comorbilidad y perioperatorias.

Resultado principal: incidencia de TVP a 30 días

En un plazo de 30 días postoperatorios, 948 pacientes (2,92%) desarrollaron TVP. Las tasas fueron menores en el grupo de rivaroxaban (2,3%) que en el grupo LMWH (3,6%) (OR ajustado 0,62, IC 95%: 0,55–0,70, p < 0,001). Tras ajustar por variables clínicas y quirúrgicas, el rivaroxaban se mantuvo asociado de forma independiente con un riesgo reducido. Las tasas de resultados completos y las comparaciones se detallan en la Tabla 2.

Embolia pulmonar

La EP sintomática apareció en 184 pacientes (0,57%) en un plazo de 30 días. Las tasas no difirieron significativamente entre los grupos: 0,53% en el grupo rivaroxaban y 0,60% en el grupo LMWH (OR ajustado 0,88, IC 95%: 0,69–1,13, p = 0,31). Estos resultados también se resumen en la Tabla 2.

Resultados del sangrado

Un total de 416 pacientes (1,28%) experimentaron sangrados importantes en un plazo de 30 días. El grupo con rivaroxaban tuvo una tasa significativamente mayor de sangrado mayor (1,48%) que el grupo LMWH (1,08%), con un OR ajustado de 1,36 (IC 95%: 1,14–1,62, p = 0,001). El sangrado leve también fue más común en el grupo de rivaroxaban (4,5% frente a 3,2%, p < 0,001). Los parámetros de laboratorio demostraron una disminución media significativamente mayor de la hemoglobina postoperatoria en el grupo rivaroxaban (2,0 g/dL) en comparación con el grupo LMWH (1,6 g/dL, p < 0,01). Las razones de probabilidad ajustadas para los resultados de EVV y sangrado se resumen visualmente en el gráfico forestal de la Figura 3.

Figura 3: Gráfico forestal de las ratios de probabilidades ajustadas para la TVP, EP y tendencias de biomarcadores de resultados de sangrado. Haga clic aquí para ver una versión ampliada de esta figura.

Los niveles postoperatorios de D-dímero fueron más altos en pacientes con eventos (3,1 ± 1,2 μg/mL frente a 1,7 ± 0,9 μg/mL, p < 0,001). Los valores de hemoglobina tendieron a la baja durante los primeros 5 días postoperatorios, con mayores reducciones en el grupo de rivaroxababan. Las trayectorias de biomarcadores postoperatorios se muestran en la Figura 4A (D-dímero) y la Figura 4B (hemoglobina).

Figura 4: Biomarcadores de laboratorio postoperatorio. (A) Niveles de dímeros D (días 1–5). (B) Niveles de hemoglobina (g/dL) (días 1–5). Las barras de error indican error estándar. Por favor, haz clic aquí para ver una versión ampliada de esta figura.

Reingresos, mortalidad y resultados a 90 días

La tasa de readmisión a 30 días fue del 5,6% en general, sin diferencias significativas entre grupos (5,8% rivaroxaban vs 5,5% LMWH, p = 0,26). La mortalidad por todas las causas a los 30 días fue del 0,42%, sin observar diferencia estadísticamente significativa. A los 90 días, la incidencia acumulada de EVT fue significativamente menor en el grupo rivaroxaban (2,7% frente a 4,1%, p < 0,001). Los resultados extendidos de 90 días, incluyendo hemorragias y mortalidad, se presentan en la Tabla 3. Las curvas de Kaplan-Meier para la supervivencia sin TVP a 30 días, estratificadas por tipo de profilaxis, se muestran en la Figura 5A, y para la supervivencia acumulada sin EVTE a 90 días se muestran en la Figura 5B.

Figura 5: Curvas de Kaplan-Meier. (A) supervivencia sin TVP a 30 días y (B) supervivencia acumulada sin EVT a 90 días entre grupos. Por favor, haz clic aquí para ver una versión ampliada de esta figura.

Riesgo acumulado a 90 días de hemorragias graves y reingresos

Para visualizar el patrón temporal de los eventos adversos tardíos, analizamos la incidencia acumulada de hemorragias mayores y reingresos hospitalarios durante el periodo postoperatorio de 90 días utilizando curvas de Kaplan-Meier. En el grupo de rivaroxababan, los eventos acumulados de hemorragia mayor durante el periodo de seguimiento postoperatorio fueron consistentemente mayores que los observados en el grupo LMWH, y la divergencia entre los grupos de rivaroxaban y LMWH comenzó en el periodo postoperatorio temprano. A los 90 días, aproximadamente entre el 1,8% y el 1,9% de los pacientes en el brazo de rivaroxaban y aproximadamente entre el 1,6% y el 1,7% en el grupo LMWH experimentaron sangrados importantes, consistente con las estimaciones de riesgo ajustadas previas (p < 0,001) (Figura 6A). En la Figura 6B, la tasa acumulada de readmisión hospitalaria a 90 días fue aproximadamente del 8,8%–9,0% con rivaroxaban y aproximadamente del 8,0%–8,2% con LMWH, y no hubo diferencia estadísticamente significativa en la tasa acumulada durante el periodo de seguimiento (p = 0,26). Las curvas se mantuvieron paralelas, indicando trayectorias similares de rehospitalización entre grupos. Estas tendencias se ilustran en la Figura 6.

Figura 6: Incidencia acumulada de resultados a 90 días. (A) Sangrado importante. (B) Reingresos hospitalarios. Por favor, haz clic aquí para ver una versión ampliada de esta figura.

Análisis de sensibilidad

Para evaluar la robustez de nuestros hallazgos primarios, se realizaron múltiples análisis de sensibilidad. En primer lugar, excluimos las TVP asintomáticas detectadas solo en el cribado postoperatorio rutinario. La incidencia de TVP sintomática a 30 días se mantuvo significativamente más baja en el grupo rivaroxaban (1,7% frente a 2,6%, OR ajustado 0,64, IC 95%: 0,55–0,75, p < 0,001), reflejando el análisis principal. En segundo lugar, se realizó un análisis por protocolo, incluyendo solo a pacientes con adherencia confirmada al agente profiláctico asignado (uso documentado durante el ≥80% de los días indicados sin interrupción cruzada ni interrupción temprana). El efecto protector del rivaroxabán frente a la TVP persistió (OR ajustado 0,59, IC 95%: 0,51–0,68, p < 0,001), aunque el riesgo elevado de hemorragia mayor también se mantuvo (OR ajustado 1,41, IC 95%: 1,16–1,72, p = 0,001). Por último, se utilizó regresión logística de efectos aleatorios para explicar el agrupamiento por centro. La variación a nivel central en la incidencia de TVP osciló entre el 1,8% y el 4,5%, y las tasas de sangrado mayor oscilaron entre el 0,9% y el 2,1%. Incluso tras ajustar por esta heterogeneidad, el rivaroxaban siguió asociado con menores probabilidades de TVP (OR ajustado 0,66, IC 95%: 0,57–0,76, p < 0,001) y mayor riesgo de hemorragia mayor (OR ajustado 1,33, IC 95%: 1,12–1,58, p = 0,002). Estos hallazgos confirman que los principales resultados son sólidos a través de diferentes supuestos metodológicos respecto a distintas definiciones de eventos, adherencia al tratamiento y variación entre centros.

Análisis de factores de riesgo

La regresión logística multivariable identificó varios predictores independientes. Para TVP, EVT previo: OR ajustado 4,25, p < 0,001; Obesidad: (IMC ≥ 30 kg/^{m 2}) OR 1,78, p < 0,01, y edad > 75 años: OR 1,56, p < 0,01. Para sangrados mayores, uso de Rivaroxababan: OR 1,36, p = 0,001, y anemia basal: OR 1,42, p < 0,01. Los resultados completos del modelo multivariable, incluyendo razones de probabilidad ajustadas e intervalos de confianza, se proporcionan en la Tabla 4.

Análisis de subgrupos

Los análisis de subgrupos mostraron que el efecto protector del rivaroxaban sobre el riesgo de TVP fue consistente en una variedad de características de los pacientes. El mayor beneficio se observó en pacientes de ≥ 75 años (OR ajustado 0,54, IC 95%: 0,44–0,66; p = 0,01), aquellos con obesidad (IMC ≥ 30 kg/^{m 2}; OR ajustado 0,58, IC 95%: 0,48–0,71; p = 0,02), pacientes con diabetes mellitus (OR ajustado 0,61, IC 95%: 0,49–0,76; p = 0,03) y aquellos sometidos a procedimientos de TKA (OR ajustado 0,60, IC 95%: 0,51–0,71; p = 0,04). Se realizaron análisis de interacción para evaluar la modificación de efectos entre subgrupos, y no se observó interacción estadísticamente significativa (p para interacción > 0,05). Los resultados de los análisis de subgrupos se presentan en la Tabla 5.

DISPONIBILIDAD DE DATOS:

El estudio se llevó a cabo utilizando datos clínicos analizados retrospectivamente y desidentificados recogidos de los registros institucionales. Todos los datos agregados relevantes que respaldan los hallazgos de este estudio se incluyen en el manuscrito. No se utilizó información identificable del paciente en ninguna fase del estudio.

Variable	Rivaroxaban (n = 16.210)	Heparina de bajo peso molecular (LMWH) (n = 16.302)	valor p
Edad (años), media ± SD	66,8 ± 8,9	67.1 ± 9.0	0.12
Femenina, n (%)	9,533 (58.8%)	9,521 (58.4%)	0.48
IMC (kg/m²), media ± SD	29,3 ± 4,5	29.0 ± 4.6	0.06
Fumar (años de paquete), significa ± SD	12,5 ± 7,1	12,8 ± 7,3	0.21
Consumo de alcohol, n (%)	5,011 (30.9%)	5,127 (31.5%)	0.32
Diabetes mellitus, n (%)	2,942 (18.2%)	2,889 (17.7%)	0.27
Hipertensión, n (%)	8,944 (55.2%)	8,998 (55.2%)	0.94
ERC, n (%)	834 (5.1%)	816 (5.0%)	0.72
Anterior VTE, n (%)	321 (2.0%)	342 (2.1%)	0.59
ASA Clase III/IV, n (%)	6,107 (37.7%)	6,233 (38.2%)	0.37
Índice de Charlson, mediana (IQR)	2 (1–3)	2 (1–3)	0.88
THA, n (%)	7,980 (49.2%)	7,914 (48.5%)	0.42
TKA, n (%)	8,230 (50.8%)	8,388 (51.5%)	0.42
Cirugía bilateral, n (%)	1,142 (7.0%)	1,179 (7.2%)	0.49
Tiempo operativo (min), media ± SD	94.2 ± 21.4	95.1 ± 21.0	0.08
TXA utilizada, n (%)	14,622 (90.3%)	14,599 (89.5%)	0.09

Tabla 1: Características de referencia de la cohorte del estudio.

Resultado	Rivaroxaban	Heparina de bajo peso molecular (LMWH)	Operación ajustada (IC 95%)	valor p
TVP	2.30%	3.60%	0.62 (0.55–0.70)	<0,001
EP (sintomática)	0.53%	0.60%	0.88 (0.69–1.13)	0.31
Sangrado importante	1.48%	1.08%	1.36 (1.14–1.62)	0.001
Sangrado leve	4.50%	3.20%	1.44 (1.29–1.61)	<0,001
Caída de hemoglobina > 2 g/dL	11.30%	8.60%	1.37 (1.28–1.47)	<0,001
Reingresos (30 días)	5.80%	5.50%	1.05 (0.96–1.14)	0.26
Mortalidad (30 días)	0.41%	0.44%	0.93 (0.66–1.31)	0.68

Tabla 2: Resultados a treinta días por grupo de tromboprofilaxia.

Resultado	Rivaroxaban	Heparina de bajo peso molecular (LMWH)	valor p
TVP acumulada (sintomática + asintomática)	2.70%	4.10%	<0,001
EP acumulada (sintomática)	0.67%	0.74%	0.37
Sangrado importante (90 días)	1.61%	1.24%	0.004
Mortalidad por todas las causas (90 días)	0.69%	0.75%	0.47
Readmisión (90 días)	7.30%	7.50%	0.53

Tabla 3: Resultados clínicos a noventa días.

Predictor	aOR para trombosis venosa profunda (TVP) (IC 95%)	valor p	aOR para sangrado (IC 95%)	valor p
Rivaroxaban vs heparina de bajo peso molecular (LMWH)	0.62 (0.55–0.70)	<0,001	1.36 (1.14–1.62)	0.001
Edad > 75	1.56 (1.30–1.88)	<0,01	1.22 (0.99–1.50)	0.06
IMC ≥ 30	1.78 (1.45–2.18)	<0,01	1.21 (1.01–1.45)	0.04
Tromboembolismo venoso previo (TEV)	4.25 (3.39–5.31)	<0,001	1.08 (0.78–1.50)	0.43
Anemia basal	1.10 (0.92–1.33)	0.17	1.42 (1.15–1.76)	<0,01

Tabla 4: Predictores multivariables de TVP y hemorragias mayores.

Subgrupo	aOR para trombosis venosa profunda (TVP) (IC 95%)	valor p
Edad < 65 años	0.70 (0.56–0.88)	Grupo de referencia
Edad ≥ 75 años	0.54 (0.44–0.66)	0.01
IMC < 30 kg/m²	0.69 (0.57–0.83)	Grupo de referencia
IMC ≥ 30 kg/m²	0.58 (0.48–0.71)	0.02
Diabetes mellitus: No	0.66 (0.55–0.79)	Grupo de referencia
Diabetes mellitus: Sí	0.61 (0.49–0.76)	0.03
Pacientes con artroplastia total de cadera	0.67 (0.55–0.81)	Grupo de referencia
Pacientes de artroplastia total de rodilla	0.60 (0.51–0.71)	0.04

Tabla 5: Análisis de subgrupos del riesgo de TVP a 30 días (Rivaroxaban vs LMWH)

Discussion

Este estudio de cohorte evaluó la efectividad comparativa y la seguridad de rivaroxaban frente a LMWH para la profilaxis de ETV tras una artroplastia total de cadera y rodilla, proporcionando evidencia clínica relevante del mundo real que complementa y amplía los hallazgos de ensayos controlados incorporando heterogeneidad a nivel de paciente y estratificación de riesgo. Los hallazgos de este estudio demuestran una incidencia significativamente menor de TVP a 30 días con rivaroxaban en comparación con LMWH, consistente con estudios aleatorizados y observacionales previos. Es importante señalar que los ensayos RECORD, especialmente RECORD1 y RECORD2, mostraron que rivaroxabán, en comparación con la enoxaparina, redujo la incidencia de TVP en pacientes sometidos a una artroplastia total de cadera entre un 1,1% y un 2,7% frente a un 3,7%–4,9% en los brazos de LMWH, respectivamente^19,20. El tamaño del efecto observado coincide con ensayos previos, con diferencias que probablemente reflejen criterios de inclusión más amplios y variabilidad en el mundo real.

En contraste con la TVP, no encontramos diferencias estadísticamente significativas en la EP sintomática entre ambos grupos. Esto es congruente con un metaanálisis de Gómez-Outes et al., que no encontró diferencias significativas en las tasas de EP entre rivaroxaban y LMWH en múltiples ensayos²¹. Esto sugiere que la reducción de eventos trombóticos no necesariamente se traduce en diferencias en la incidencia de EP.

Las complicaciones hemorrágicas fueron más frecuentes con rivaroxabán, incluyendo sangrado mayor y mayor disminución de la hemoglobina. Los hallazgos respaldan los problemas anteriores tratados en revisiones sistemáticas y metaanálisis²². Estos hallazgos destacan la importancia de equilibrar los riesgos trombóticos y hemorrágicos al seleccionar agentes profilácticos. Estos hallazgos sugieren que la decisión clínica no es simplemente una comparación de agentes, sino un equilibrio dependiente del contexto entre eficacia y seguridad, donde las características específicas del paciente determinan el beneficio clínico neto.

Desde una perspectiva clínica, estos resultados ponen de manifiesto que un enfoque "talla única" para la tromboprofilaxis es subóptimo y que las estrategias individualizadas pueden mejorar tanto la seguridad como la eficacia en la práctica rutinaria. No se observaron diferencias significativas en las tasas de readmisión o mortalidad a 30 días. Este hallazgo coincide con estudios^{previos 23}. El alto uso de ácido tranexámico (>89%) podría haber mitigado el riesgo de^{hemorragia 24}.

Los hallazgos de este estudio son coherentes con otros estudios anteriores que también han revelado que el rivaroxaban presenta un mayor riesgo de sangrado en pacientes quirúrgicos ortopédicos. En una revisión sistemática de Eikelboom et al., se descubrió que el rivaroxaban está asociado con una tasa elevada de sangrado clínicamente significativo en comparación con la enoxaparina en pacientes que se someten a una artroplastia total de cadera o^{rodilla 25}.

Una mayor reducción de la hemoglobina favorece además un mayor riesgo de hemorragia con rivaroxabán. Estos patrones son consistentes con el estudio^{XAMOS 26}. Los niveles elevados de D-dímero fueron coherentes con su papel establecido en el diagnóstico y monitorización de la^{ETV 27}. La importancia clínica del riesgo de sangrado también se ve respaldada por la disminución constante y mayor de la hemoglobina en el grupo rivaroxababan, especialmente en pacientes con factores de riesgo predisponentes como anemia basal o insuficiencia renal.

A los 90 días, la incidencia acumulada se mantuvo más baja con rivaroxaban (2,7% frente a 4,1%, p < 0,001), consistente con ensayos^{previos 20,28}. Sin embargo, este beneficio venía acompañado de tasas de sangrado más altas. El sangrado mayor acumulado a 90 días fue mayor con rivaroxabán, con las curvas de Kaplan–Meier mostrando divergencia más allá del día 10. Esto puede reflejar las diferencias en la exposición a anticoagulantes, adherencia o perfiles de riesgo del paciente que pueden haber contribuido a los patrones de sangrado^{observados 29}. No se observaron diferencias significativas en mortalidad o readmisión a 90 días. Estos resultados indican que, a pesar de la morbilidad elevada causada por el sangrado con rivaroxabán, las complicaciones asociadas no afectan necesariamente a la supervivencia a corto plazo ni a la carga de hospitalización, un hallazgo que está en línea con los datos del registro^{ORTHO-TEP 30}.

La solidez de nuestros hallazgos se confirmó mediante múltiples análisis de sensibilidad. Los resultados se mantuvieron consistentes entre los modelos. Estos hallazgos son consistentes en todas las suposiciones metodológicas, reforzando la validez y generalizabilidad de los mismos. La modelización multivariable también confirmó que el rivaroxabán es un predictor independiente de hemorragias mayores (OR ajustado 1,36, p = 0,001), especialmente en pacientes con anemia basal (OR 1,42, p < 0,01). Esto indica la importancia de la profilaxis individualizada en línea con la estratificación del riesgo de hemorragia, especialmente en personas mayores y en quienes tienen hemoglobina basal baja.

El análisis de subgrupos reveló que la disminución comparativa del riesgo de TVP con rivaroxaban fue mayor en grupos de alto riesgo, como pacientes de ≥75 años, pacientes obesos y quienes se someten a ATT. Estos hallazgos apoyan la toma de decisiones estratificada por riesgo. Nuestros hallazgos son coherentes con las recomendaciones de las directrices del American College of Chest Physicians (ACCP) que apoyan la profilaxis^{individualizada 31}. En general, el presente estudio aporta una visión clínica significativa al tender puentes entre la evidencia de ensayos controlados y la práctica real, apoyando un cambio hacia estrategias de anticoagulación personalizadas y adaptadas al riesgo. Este estudio traslada el enfoque de la eficacia comparativa sola hacia la toma de decisiones individualizada e aplicable clínicamente en tromboprofilaxis postoperatoria.

Este estudio tiene varias implicaciones clínicas para la profilaxis de la ETV tras una artroplastia articular mayor. Para empezar, el rivaroxaban ofrece una alternativa oral eficaz y conveniente al LMWH, que es más eficaz para prevenir la TVP, especialmente en pacientes de alto riesgo (por ejemplo, pacientes con obesidad, edad avanzada y diabetes). También es fácil de administrar, lo que puede mejorar la adherencia en situaciones donde los tratamientos por inyección resultan logísticamente complicados, como en entornos ambulatorios. Sin embargo, el mayor riesgo en el contexto de hemorragia asociado al rivaroxaban es un asunto que debe considerarse cuidadosamente, especialmente en situaciones donde se ha evaluado la anemia basal en el paciente o donde hay pacientes de alto riesgo. Estos hallazgos refuerzan la necesidad de estrategias profilácticas individualizadas frente a enfoques uniformes, especialmente en poblaciones de alto riesgo. Al seleccionar un agente, los profesionales deben emplear herramientas integrales de evaluación de riesgos para equilibrar el beneficio trombótico del rivaroxabán y el riesgo de hemorragia. Además, el uso de TXA fue bastante alto en ambos grupos y podría haber ayudado a prevenir el riesgo de hemorragia, por lo que debe considerarse una valiosa adición a las operaciones quirúrgicas. Estos hallazgos proporcionan orientación basada en la evidencia para que los clínicos optimicen la tromboprofilaxis y mejoren los resultados para los pacientes.

A pesar de sus fortalezas, este estudio presenta algunas limitaciones. Es un estudio observacional retrospectivo y, por tanto, está predispuesto a posibles sesgos de confusión y selección, aunque se utilizaron emparejamientos de puntuaciones de propensión y ajustes multivariables. También pudo haber sobrestimado el impacto clínico de los eventos trombóticos al incluir casos asintomáticos (detectados por ecografía rutinaria), aunque los análisis de sensibilidad que excluyeron estos casos arrojaron resultados similares. Además, la información de cumplimiento se basaba parcialmente en el autoinforme del paciente, lo que introdujo el riesgo de sesgo de recordatorio y subnotificación. Se utilizaron centros de atención terciaria de alto volumen como población del estudio, lo que podría limitar la generalizabilidad de los resultados a entornos pequeños o con recursos limitados. Además, la información limitada sobre el momento y la exhaustividad de la movilización, los cursos de cicatrización de heridas y el seguimiento posterior al alta podría influir en la interpretación de las complicaciones hemorrágicas. Aunque hemos considerado la variabilidad intercéntrica con modelos de efectos aleatorios, es posible que las prácticas institucionales no medidas puedan afectar a los resultados. Finalmente, el seguimiento no se realizó después de 90 días, excluyendo la posibilidad de sacar conclusiones sobre eventos tromboembólicos o hemorragicos tardíos que pudieran ocurrir tras la suspensión de la profilaxis.

Es necesario realizar más estudios para desarrollar y validar algoritmos individualizados de tromboprofilaxis que combinen diversas variables clínicas, quirúrgicas y de laboratorio en un marco dinámico de evaluación del riesgo. El aprendizaje automático y los métodos de inteligencia artificial tienen el potencial de mejorar la precisión de estos modelos al descubrir complejas interrelaciones entre factores de riesgo. Futuros ensayos aleatorizados que comparen rivaroxabán, LMWH, aspirina y regímenes profilácticos híbridos con subgrupos de pacientes estratificados también serían útiles para demostrar la efectividad y seguridad real de estos agentes. Además, se obtendría un análisis más detallado de los riesgos y beneficios a largo plazo mediante un seguimiento más largo del resultado más allá de 90 días, como TVP tardía, insuficiencia venosa crónica y síndrome posttrombótico. La relación coste-eficacia de los diferentes anticoagulantes, los costes de los medicamentos, los efectos adversos y la adherencia a los anticoagulantes podrían analizarse para informar la póliza y la cobertura del seguro. Además, la investigación cualitativa sobre las preferencias y experiencias de los pacientes relacionadas con la profilaxis oral e inyectable puede mejorar la comprensión de los patrones de adherencia y apoyar la toma de decisiones compartida en la práctica clínica.

Este estudio de cohorte multicéntrico demuestra que el rivaroxabán se asoció con una menor incidencia de TVP postoperatoria en comparación con LMWH en pacientes sometidos a artroplastia total de rodilla o cadera. Sin embargo, este beneficio se compensa con un mayor riesgo de hemorragia, lo que pone de manifiesto la importancia de la evaluación de riesgos específica para cada paciente al seleccionar la anticoagulación. A pesar de la reducción de las tasas de eventos, no se observaron diferencias en la EP ni en la mortalidad, lo que sugiere beneficio principalmente en resultados no fatales. Tasas más altas de sangrado no se tradujeron en un aumento de la readmisión ni de la mortalidad. Estos hallazgos son coherentes con las directrices actuales que apoyan a ambos agentes y enfatizan la estratificación del riesgo. Optimizar la anticoagulación requiere un enfoque personalizado que equilibre los riesgos trombóticos y de hemorragia.

Materials

List of materials used in this article

Name	Company	Catalog Number	Comments
Analizador Automatizado de Hematología	Corporación Sysmex	Serie XN	Monitorización de hemoglobina y hematocrito antes y después de la operación (POD 1, 3, 5).
Sistemas de Angiografía Pulmonar por TC	Siemens Healthineers AG	Fuerza SOMATOM	Imágenes confirmatorias para eventos sintomáticos de EP.
D-Dimer ELISA Kit	BioMedica Diagnostics Inc.	BI-20752	D-dímero de plasma medido en POD 1, 3, 5; Utilizado para análisis de tendencias y evaluación del riesgo trombótico.
Máquinas de ultrasonografía dúplex	GE HealthCare Technologies Inc.	LOGIQ E9	Utilizado para el cribado estandarizado de TVP entre POD 7 y ndash; 10, independientemente de los síntomas.
Sistema de Historias Médicas Electrónicas	Corporación Epic Systems	N/A	Datos extraídos retrospectivamente utilizando plantillas estándar de EMR y registros conjuntos.
Enoxaparina (LMWH)	Sanofi S.A.	Protocolos institucionales	Inyección subcutánea; 30 mg de difusión diaria o 40 mg de sobredosis dependiendo del protocolo del centro.
Rivaroxaban (comprimidos de 10 mg)	Bayer Aktiengesellschaft (Bayer AG)	NDC 50419-576-01	Inhibidor oral del factor Xa; administrada una vez al día postoperatorio (14 días para la ATC, 35 días para la ATC).
Software estadístico SPSS	Corporación Internacional de Máquinas de Negocios (IBM)	Versión 27	Se utiliza para todos los análisis estadísticos, incluyendo regresión logística, PSM y curvas de supervivencia.
Ácido tranexámico (TXA)	Pfizer Inc.	NDC 0143-9684-01	Se usa intraoperatoriamente por vía intravenosa o tópica para reducir el sangrado.