El óxido nítrico exhalado predice la respuesta glucocorticoide en exacerbaciones agudas de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica

Resumen

Este estudio tuvo como objetivo investigar las diferencias en las respuestas a la terapia sistémica con glucocorticoides entre pacientes con exacerbaciones agudas de enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EAEPD) y niveles fraccionados de óxido nítrico exhalado (FeNO). Los hallazgos de esta investigación proporcionan una valiosa referencia para la aplicación clínica de los glucocorticoides.

Resumen

Este estudio retrospectivo evaluó el valor clínico del óxido nítrico exhalado fraccionado para predecir la respuesta glucocorticoide en pacientes con exacerbaciones agudas de enfermedad pulmonar obstructiva crónica. Basándose en el valor crítico de los niveles fraccionados de óxido nítrico (FeNO) exhalados ≥25 ppb al ingresar, los pacientes se clasificaron en dos grupos: el grupo con FeNO alto (n = 61) y el grupo con FeNO bajo (n = 61). Todos los pacientes recibieron tratamiento básico estándar, que incluía corticosteroides inhalados (ICS), agonistas de los receptores β2 de acción corta (SABA) y fármacos anticolinérgicos de acción corta (SAMA). Al subgrupo de tratamiento se le administró terapia adicional sistémica con glucocorticoides. Los resultados principales de este estudio fueron mejoras en el volumen espiratorio forzado en 1 s (_{FEV 1}% pred) y la puntuación de la prueba de evaluación de EPOC (CAT). Los resultados secundarios incluyeron cambios en la duración de la estancia hospitalaria y en los niveles de óxido nítrico exhalado. Los niveles iniciales de óxido nítrico exhalado (FeNO) se correlacionaron positivamente con los recuentos de eosinófilos en sangre. En el grupo de FeNO de alto nivel, los pacientes del grupo de tratamiento mostraron mejoras significativas en la función pulmonar, una reducción en la puntuación de la prueba de evaluación de EPOC (CAT) y niveles más bajos de óxido nítrico exhalados en comparación con el grupo control. Por el contrario, en el grupo de FeNO de bajo nivel no se observaron diferencias significativas entre los subgrupos de tratamiento y control. Estos hallazgos indican que el óxido nítrico exhalado fraccionado al inicio puede identificar la inflamación de las vías respiratorias eosinofílicas y predecir la respuesta a la terapia con glucocorticoides, apoyando la selección personalizada de tratamientos con glucocorticoides en exacerbaciones agudas de enfermedad pulmonar obstructiva crónica. Este estudio retrospectivo muestra que el óxido nítrico exhalado fraccionado de base identifica la inflamación de las vías respiratorias eosinofílica y predice la respuesta glucocorticoide en exacerbaciones agudas de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica, apoyando un tratamiento personalizado y reduciendo la estancia hospitalaria.

Introducción

La enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) es una condición prevalente, prevenible y tratable, caracterizada por una limitación persistente del flujo de aire. Pueden producirse cambios patológicos en las vías respiratorias, parénquima pulmonar y vasculatura pulmonar de los pacientes, incluyendo alteraciones estructurales e inflamatorias. La gravedad de estos cambios aumenta con el empeoramiento de la obstrucción del flujo de aire. Cabe destacar que, incluso después de que un paciente deje de fumar, estos cambios pueden persistir. En la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), la patología inflamatoria se caracteriza por una proliferación significativa de macrófagos en las vías respiratorias distales, el tejido alveolar y la vasculatura pulmonar, acompañada de una expansión de neutrófilos y linfocitos activados. Estas células efectoras inmunitarias interactúan con las células epiteliales bronquiales y las células intersticiales, lo que conduce a la secreción de varios factores^{proinflamatorios 1}. Estos factores tienen un efecto proinflamatorio bien establecido: no solo reclutan células inflamatorias de la circulación mediante quimiotaxia, sino que también amplifican sus efectos mediante cascadas de citocinas proinflamatorias.

Actualmente, basándose en el espectro celular inflamatorio, se han identificado dos fenotipos inflamatorios^{prominentes de 1,2} de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC): el fenotipo neutrófilo y el fenotipo eosinófilo. Aunque la perspectiva tradicional sostiene que la EPOC es principalmente una enfermedad no eosinofílica, un subconjunto significativo de pacientes con EPOC presenta características de eosinofilia e inflamación tipo^{2 3,4,5}. Específicamente, aproximadamente entre el 20% y el 40^{% de}los pacientes con EPOC presentan recuentos elevados de eosinófilos en sangre y/o esputo. Este subtipo inflamatorio influye significativamente en la progresión de la enfermedad, la frecuencia de exacerbaciones agudas y las respuestas al tratamiento. Por ello, a estos pacientes se les denomina acertadamente 'EPOC fenotípica eosinofílica' o 'EPOC inflamatoria tipo 2'. Cabe destacar que los mecanismos fisiopatológicos en estos pacientes se asemejan a los del^{asma 7}, caracterizados por infiltración de eosinófilos de las vías respiratorias, niveles elevados de citocinas tipo 2 (como la interleucina 4 e interleucina 5) y niveles notablemente elevados de óxido nítrico exhalado.

Los pacientes con niveles altos de FeNO y asma tienen más probabilidades de beneficiarse del tratamiento con el SII, y el monitoreo de FeNO puede optimizar los ajustes de dosis del SII. Sin embargo, los niveles de FeNO varían significativamente en pacientes con EPOC. En pacientes con EPOC, los niveles elevados de FeNO se asocian significativamente con un aumento del recuento de eosinófilos tanto en sangre como en esputo. Por ejemplo,⁸ estudios han demostrado que por cada 50 células/μL de aumento en el recuento de eosinófilos en sangre, los niveles de FeNO aumentan un 3,2%. Otro estudio⁹ encontró que los niveles fraccionados de óxido nítrico exhalado (FeNO) en pacientes con solapamiento asma-EPOC (ACO) eran significativamente más altos que en pacientes con EPOC únicamente. Además, FeNO mostró una correlación moderadamente positiva con el porcentaje de eosinófilos en el esputo inducido (r = 0,521). Esto sugiere que un aumento de la FeNO puede indicar un fenotipo de EPOC caracterizado por exacerbaciones agudas impulsadas por inflamación eosinofílica.

El recuento de eosinófilos ha sido reconocido como un biomarcador terapéutico significativo en el manejo de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC). Un recuento basal de eosinófilos (EOS)¹⁰ más alto puede predecir de forma fiable una mejor respuesta al tratamiento con SCI. Por lo tanto, el uso racional y adecuado de la EOS en la práctica clínica rutinaria beneficia a los clínicos al permitirles aplicar la ICS a grupos de pacientes específicos que tienen más probabilidades de beneficiarse de este tratamiento.

El valor de aplicación más destacado del óxido nítrico exhalado fraccionado (FeNO) en la práctica clínica radica en su papel como biomarcador para la inflamación y las respuestas inmunitarias tipo 2. En particular, en condiciones inflamatorias tipo 2 como el asma alérgica y la sinusitis crónica con pólipos^{nasales 11}, las células epiteliales de las vías respiratorias se activan mediante citocinas como la interleucina-4 (IL-4) e interleucina-13 (IL-13). Esta estimulación conduce a la regulación al alza de la síntesa inducible de óxido nítrico (iNOS), lo que resulta en un aumento notable en la producción de óxido nítrico (NO) en las vías respiratorias.

En los últimos años, se han logrado avances significativos en el estudio de la tecnología de detección de óxido nítrico exhalado fraccionado (FeNO). En 2005, la Sociedad Torácica Americana y la Sociedad Europea de Respiración (ATS/ERS)¹² desarrollaron conjuntamente una guía estandarizada para medir el óxido nítrico exhalado. En 2011, ATS/^{ERS 13} aclaró además que este biomarcador no solo refleja el grado de inflamación mediada por eosinófilos de las vías respiratorias, sino que también sirve como una herramienta predictiva fiable para la sensibilidad a la terapia con glucocorticoides. Además, los estándares de detección establecieron umbrales claros y diferenciados para adultos y niños: si el valor de FeNO en adultos supera los 50 ppb (niños >35 ppb), indica inflamación de las vías respiratorias eosinofílica. Valores que oscilan entre 25 y 50 ppb (niños 20–35 ppb) requieren un juicio exhaustivo y un seguimiento dinámico junto con la eficacia clínica. Los resultados por debajo de 25 ppb (niños <20 ppb) generalmente pueden excluir la posibilidad de inflamación de las vías respiratorias eosinofílica.

Existe una evidencia sustancial¹⁴ que indica que los niveles de FeNO están altamente correlacionados con los recuentos de eosinófilos, lo que convierte a FeNO en un biomarcador muy práctico y no invasivo para la inflamación de las vías respiratorias tipo 2.

Una revisión sistemática y un metaanálisis¹⁵ resumieron que el tratamiento con SII puede reducir significativamente los niveles fraccionados de óxido nítrico exhalado (FeNO) en pacientes con EPOC. Cabe destacar que la reducción de FeNO es más pronunciada en pacientes con niveles basales más altos de FeNO, lo que corresponde a una mejora más significativa en la función pulmonar, medida por el volumen espiratorio forzado en 1 s (_{FEV 1}), durante el mismo periodo de tratamiento. Sin embargo, sigue faltando una conclusión unificada respecto a la variabilidad y repetibilidad de las mediciones de FeNO en pacientes con EPOC. Además, la literatura existente enfatiza predominantemente la respuesta de los pacientes con EPOC estable al tratamiento de la ECI. Por lo tanto, aún no existe una respuesta definitiva sobre la utilidad de FeNO para guiar la administración de glucocorticoides sistémicos en pacientes con EAEP.

La ventaja relativa del óxido nítrico exhalado fraccionado frente a biomarcadores tradicionales, como los eosinófilos de la sangre periférica, para identificar pacientes sensibles a glucocorticoides sigue siendo incierta. Por ello, este estudio tuvo como objetivo evaluar el valor predictivo del óxido nítrico exhalado fraccionado para la respuesta al tratamiento con glucocorticoides en pacientes con exacerbaciones agudas de enfermedad pulmonar obstructiva crónica y explorar su relación con los eosinófilos periféricos de la sangre. Al comparar los resultados clínicos entre grupos de óxido nítrico exhalados altos y fraccionarios bajos y analizar su asociación con la respuesta al tratamiento, este estudio busca proporcionar evidencia para una selección más precisa e individualizada de la terapia con glucocorticoides.

Este estudio se centra en pacientes que experimentan exacerbaciones agudas de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EAEPD). El objetivo principal es investigar sistemáticamente la correlación entre los niveles de FeNO y el grado de inflamación respiratoria, así como la gravedad de la enfermedad. Además, esta investigación tiene como objetivo comparar el FeNO con los recuentos de eosinófilos como posibles biomarcadores. En última instancia, el objetivo es esclarecer el valor predictivo de la FeNO en relación con la respuesta a la terapia con glucocorticoides, proporcionando así una base científica para optimizar las estrategias diagnósticas y terapéuticas para la EAEPD. Este enfoque busca minimizar el uso excesivo de glucocorticoides y facilitar un tratamiento personalizado en la práctica clínica.

Protocolo

El protocolo del estudio fue revisado y aprobado por el Comité de Ética del Hospital Tianshui First People (número de aprobación: 2025-054; fecha de aprobación: 28 de octubre de 2025). Dado que se trata de un estudio retrospectivo, solo se utilizaron datos clínicos anonimizados y no se aplicaron intervenciones a los pacientes. El consentimiento informado de los pacientes fue renunciado con la aprobación del comité de ética.

1. Objeto de investigación

Este estudio es una investigación clínica retrospectiva y monocéntrica de 122 pacientes con exacerbaciones agudas de enfermedad pulmonar obstructiva crónica (AECOPD) que fueron ingresados en el Departamento de Medicina Respiratoria y de Cuidados Críticos del Hospital Tianshui First People's desde julio de 2024 hasta septiembre de 2025. Como un importante centro médico regional en el sureste de la provincia de Gansu, el hospital atiende a una población de aproximadamente 3 millones de personas.

1. Criterios de inclusión
   De acuerdo con los criterios diagnósticos propuestos por la 'Iniciativa Global para la Enfermedad Pulmonar Obstructiva Crónica 2023', se establecen los siguientes criterios: (1) Las manifestaciones principales incluyen síntomas respiratorios crónicos como tos crónica, expectoración, sibilancias y opresión torácica, que suelen ocurrir durante las transiciones estacionales (principalmente en otoño e invierno); (2) El examen físico revela un aumento en el diámetro anteroposterior del tórax (tórax barril) y la presencia de enfisema, evidenciado por la auscultación de la disminución de los sonidos respiratorios; (3) Antecedentes de posibles factores de riesgo, incluyendo tabaquismo prolongado, exposición prolongada a gases irritantes como la negra de lámpara y deficiencia de α1-antitripsina; (4) Los resultados de la prueba de función pulmonar indican FEV1/CVF <0,7 tras la administración de broncodilatadores, lo que sugiere una limitación persistente del flujo de aire. El paciente fue hospitalizado debido a una exacerbación aguda caracterizada por disnea, tos o aumento de la producción de esputo. Se realizó una evaluación exhaustiva considerando el historial de exposición del paciente a gases o polvo nocivos, la predisposición genética y otros factores de riesgo, junto con manifestaciones clínicas, hallazgos del examen físico y resultados de pruebas de laboratorio. Además, es fundamental diferenciar otras enfermedades que puedan presentarse con síntomas similares y una función pulmonar anormal.
2. Criterios de exclusión
   (1) La presencia de comorbilidades que pueden afectar la función respiratoria, incluyendo neumonía, neumotórax, enfermedad pulmonar intersticial, edema pulmonar cardiogénico y embolia pulmonar; (2) Pacientes con función inmunitaria comprometida, como aquellos con insuficiencia cardíaca grave, enfermedades autoinmunes (incluidas enfermedades reumáticas), trastornos hematológicos, SIDA y personas tras un trasplante de órgano; (3) Pacientes con insuficiencia respiratoria que requieren ventilación mecánica y que no pueden cooperar con las pruebas de función pulmonar y FeNO; (4) Las condiciones que pueden provocar un aumento anormal de eosinófilos incluyen infecciones parasitarias, enfermedades alérgicas (como rinitis alérgica, asma y alergias a medicamentos), trastornos hematológicos y efectos relacionados con fármacos; (5) Pacientes que no pueden participar en la Prueba de Evaluación de Enfermedad Pulmonar Obstructiva Crónica (CAT); (6) Pacientes con datos de casos incompletos; (7) Pacientes con niveles elevados de eosinófilos inexplicables.

2. Agrupación y asignación de tratamientos

Basándose en el valor crítico de los niveles fraccionados de óxido nítrico (FeNO) exhalados ≥25 ppb al ingresar, los pacientes se clasificaron en dos grupos: el grupo con FeNO alto (n = 61) y el grupo con FeNO bajo (n = 61). Cada grupo se subdividió además en un subgrupo de tratamiento, que recibió terapia sistémica con glucocorticoides, y un subgrupo control, que no recibió terapia hormonal sistémica, con 36 y 25 casos en cada subgrupo, respectivamente. Todos los pacientes recibieron tratamiento básico estándar, que incluía corticosteroides inhalados (ICS), agonistas de los receptores β2 de acción corta (SABA) y fármacos anticolinérgicos de acción corta (SAMA). Al subgrupo de tratamiento se le administró terapia adicional sistémica con glucocorticoides. Si recibir terapia sistémica con glucocorticoides depende de la gravedad de los síntomas clínicos del paciente. Tanto en la admisión como en el alta, se registraron y analizaron los recuentos de eosinofilos (EOS), los niveles de FeNO, los índices de función pulmonar (FEV1, FVC, FEV1/FVC predicho, FEV1% predicho), las puntuaciones de TAC y la duración de la hospitalización para comparación.

Para la administración de glucocorticoides, se utilizó el inhalante compuesto budesonida-formoterol en dos formulaciones: (1) Cada pulverización contiene 160 μg de budesonida y 4,5 μg de fumarato de formoterol, con una dosis recomendada de 1–2 pulverizaciones dos veces al día; (2) Cada pulverización contiene 320 μg de budesonida y 9 μg de fumarato de formoterol, con una pulverización administrada dos veces al día. Para la administración intravenosa, se administró metilprednisolona en una dosis de 40–80 mg/día. El régimen de tratamiento se adaptó a los síntomas clínicos de los pacientes. El estudio realizó un análisis de equilibrio de línea base entre los grupos para excluir los efectos de la dosis y la duración del tratamiento en los indicadores primarios. En cuanto al uso de antibióticos, el tratamiento empírico se inició en las primeras etapas, seguido de ajustes individualizados basados en los resultados del cultivo de esputo y la sensibilidad al fármaco. Se excluyeron los casos que requirieron terapia hormonal durante el estudio, específicamente aquellos pacientes que no recibieron terapia hormonal y cuyos síntomas clínicos no mejoraron (Figura 1).

3. Recogida de datos

1. Recogida de datos de referencia
   La información general del paciente se obtuvo del sistema de historias clínicas electrónicas del hospital, incluyendo edad, género, índice de masa corporal (IMC), historial de tabaquismo (años de paquete y días de paquete), clasificación GOLD y comorbilidades como hipertensión, diabetes, enfermedad coronaria y enfermedad pulmonar. Se registraron las puntuaciones de TAC en el ingreso para evaluar la gravedad de los síntomas del paciente.
2. Exámenes de laboratorio
   Se recogió sangre venosa periférica de todos los pacientes en un plazo de 24 horas tras su ingreso. Los parámetros sanguíneos rutinarios, incluyendo el recuento de eosinófilos (EOS), glóbulos blancos (leucocitos) y neutrófilos (Neut), se evaluaron utilizando un analizador automático de glóbulos sanguíneos. La rutina de sangre se evaluó utilizando el analizador automático de sangre y fluidos corporales mediante el método de impedancia eléctrica. Se midieron los niveles de proteína C reactiva (CRP) y amiloide sérica A (SAA) utilizando un analizador bioquímico con turbidimetría de transmisión. La procalcitonina (PCT) se detectó mediante inmunoturbidimetría. El óxido nítrico exhalado (FeNO) se midió usando un detector de óxido nítrico exhalado.
3. Indicadores de resultados clínicos
   Se registraron la función pulmonar, los niveles fraccionados de óxido nítrico exhalado (FeNO), las puntuaciones de la prueba de evaluación de EPOC (CAT) y la duración de hospitalización de todos los pacientes tanto antes como después del tratamiento. Posteriormente se compararon las diferencias entre los grupos. Los efectos terapéuticos y la respuesta hormonal se evaluaron mediante cambios en diversos indicadores clínicos.

4. Análisis estadístico

Las estadísticas se realizaron mediante un software de análisis. Se excluyeron variables con tasa de ausencia >35%. Para variables continuas con una tasa de tasa ausente del <5%, se aplicó la imputación múltiple; para variables categóricas con tasa de ausencia del <5%, se utilizó imputación en modo. Los datos de medición se evaluaron para determinar la normalidad, con datos normalmente distribuidos expresados como media ± desviación estándar (x̄ ± s). Los datos que no se ajustan a una distribución normal se presentan como mediana (rango intercuartílico) (M, IQR).

1. Para comparaciones entre grupos
   Para datos distribuidos normalmente, se empleó una prueba t de muestra independiente, con el tamaño del efecto d de Cohen y su intervalo de confianza del 95% reportados. Para datos no distribuidos normalmente, se aplicó la prueba U de Mann-Whitney y se documentó el tamaño del efecto r (r = z / sqrt{N}).
2. Para comparaciones dentro de los grupos
   Se utilizó la prueba de rango por signo de Wilcoxon para analizar diferencias antes y después de la intervención, informando del tamaño del efecto r junto con su intervalo de confianza del 95%.
3. Para datos clasificados
   Los datos se expresaron como frecuencia (porcentaje) (n, %), y se utilizó la prueba del chi-cuadrado para comparaciones entre grupos, reportándose el tamaño del efecto V de Cramér.
4. Para el análisis de correlación
   La prueba de correlación de Spearman se realizó para evaluar la relación entre variables, reportándose el coeficiente de correlación y su intervalo de confianza del 95%. Todas las pruebas estadísticas fueron bidireccionales y se consideró estadísticamente significativo un valor p de <0,05.

Resultados

En este estudio, no se utilizaron análisis de regresión ni otros métodos multifactoriales para corregir los factores anteriores. La razón principal es que el grupo de estudio ha logrado el equilibrio de factores de confusión de base. Estos factores no interfiren estadísticamente con el resultado del estudio y no necesitan corrección adicional. La base específica es la siguiente:

En este estudio, 122 pacientes con EAECPOC se dividieron en grupos de FeNO alto y ...

Discusión

En este estudio, los pacientes con exacerbaciones agudas de enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EAEPD) fueron tratados con una combinación de corticosteroides inhalados ICS, SABA y SAMA. Dentro de esta triple terapia, los pacientes se clasificaron en grupos altos y bajos según los niveles basales de FeNO, y se añadieron corticosteroides sistémicos a cada subgrupo. El objetivo era investigar y evaluar la importancia clínica de FeNO en la estratificación de pacientes con EAEPD, identi...

Materiales

Lista de materiales utilizados en este artículo

Nombre	Empresa	Número de catálogo	Comentarios
Analizador Automatizado de Hematología	Mindray	CAL-8000	Hemograma completo, incluyendo EOS
Analizador bioquímico automático	Mindray	BS-2800M	Cuantificación de la PCR y aguda sérica; SAA
Analizador bioquímico automático	Mindray	CL-8000i	Detección de PCT
Sistema de Historias Médicas Electrónicas	Zhejiang Heren Technology Co., Ltd.	Hola asistente	Extracción de datos clínicos de pacientes
Analizador FeNO	Weigu Medical	HFWG-F013	Medición del óxido nítrico exhalado fraccionado
Sistema de pruebas de función pulmonar	Jaeger	Ganshorn	Evaluación de FEV1, FVC, FEV1/FVC