Artículo de investigación
Este artículo sistemático y el metaanálisis de cuatro ensayos controlados aleatorizados (366 participantes) muestran que el metotrexato oral reduce moderadamente el dolor, la rigidez y el deterioro de la función física en la osteoartritis de rodilla en comparación con el placebo.
La osteoartritis de rodilla (KOA) es una enfermedad degenerativa articular prevalente entre las personas mayores, que puede provocar dolor severo y deterioro funcional. El metotrexato (MTX), un fármaco antirreumático modificador de la enfermedad con propiedades antiinflamatorias, puede aliviar el dolor y la rigidez en pacientes con KOA y mejorar el estado funcional. Este metaanálisis tiene como objetivo evaluar la eficacia de la MTX oral en pacientes con KOA. Se realizó una búsqueda exhaustiva en las bases de datos de PubMed, Embase, el Registro Central Cochrane de Ensayos Controlados y la Infraestructura Nacional del Conocimiento de China (CNKI) para la literatura publicada hasta el 1 de mayo de 2026, sin restricciones lingüísticas. Se incluyeron ensayos controlados aleatorizados que comparaban MTX oral con placebo en pacientes adultos con KOA sintomático. El resultado principal fue el cambio en la puntuación total de WOMAC. Los resultados secundarios incluyeron cambios en el dolor, la rigidez y la función de WOMAC. Se incluyeron cuatro ensayos controlados aleatorizados que abarcararon a 366 participantes aleatorizados. Para el resultado principal, se disponían de datos de 343 participantes para su análisis. Los resultados secundarios (dolor, rigidez, función física) se basaron en tres ensayos (281 pacientes), todos mostrando mejorías. MTX redujo moderadamente la puntuación total de WOMAC en comparación con los grupos placebo o control (diferencia media [DM] = −8,69; intervalo de confianza [IC] del 95%: −16,92 a −0,46). También se observaron mejorías moderadas en el dolor WOMAC (DM = −2,66; IC 95%: −3,34 a −1,97), rigidez (DM = −0,51; IC 95%: −0,87 a −0,15) y función (DM = −7,10; IC 95%: −13,39 a −0,80). Los análisis de sensibilidad confirmaron la robustez de estos hallazgos. El metotrexato oral alivia moderadamente el dolor y la rigidez en pacientes con osteoartritis de rodilla y mejora el estado funcional. Estos resultados preliminares sugieren que el metotrexato puede tener un efecto beneficioso sobre el dolor y la función en la KOA, proporcionando alivio sintomático sin evidencia de modificación estructural. Sin embargo, la evidencia es actualmente limitada y no respalda el uso clínico rutinario. Se justifican más ECA a gran escala.
La osteoartritis de rodilla (KOA) es uno de los trastornos degenerativos articulares más prevalentes en todo el mundo, especialmente común en la población mayor, y una de las principales causas de dolor y discapacidad. A nivel mundial, se estima que 654,1 millones de personas vivían con osteoartritis de rodilla en 2020, con una tasa de prevalencia estandarizada por edad del 8,3%. A medida que avanza la enfermedad, los pacientes suelen experimentar dolor significativo y deterioro funcional, acompañados de un aumento notable en la carga del tratamiento, lo que representa 21,3 millones de años vividos con discapacidad2; El impacto funcional es profundo: más del 80% de los pacientes con KOA presentan algún grado de limitación de movimiento, y el 25% no puede realizar actividades principales de la vida diaria. Aunque tradicionalmente se ha considerado la KOA como una enfermedad no inflamatoria causada por el desgaste mecánico, estudios recientes han destacado el papel fundamental de la sinopolitis en la patogénesis 3,4,5. La sinopolitis no solo está estrechamente asociada con el dolor y la rigidez en pacientes con KOA, sino que también acelera el deterioro del cartílago y la progresión de la enfermedad. Por ello, dirigirse a la sinopolitis ha surgido como una estrategia terapéutica prometedora para el manejo de la KOA.
Las directrices clínicas actuales del American College ofRheumatology 6 se centran principalmente en el alivio de los síntomas, incluyendo tratamientos tópicos (por ejemplo, geles AINE), analgésicos orales (por ejemplo, paracetamol y AINEs) e intervenciones no farmacológicas como la fisioterapia y el control del peso. Aunque estos enfoques proporcionan alivio a corto plazo, no detienen eficazmente los procesos inflamatorios persistentes. Aunque los AINEs son actualmente el tratamiento más recomendado para la AKO en las guías internacionales y en la práctica clínica, sus posibles efectos adversos y contraindicaciones los hacen inadecuados para muchospacientes 7. Esto ha llevado a una necesidad creciente de nuevas opciones terapéuticas que puedan aliviar los síntomas.
El metotrexato, como fármaco antirreumático modificador de la enfermedad, es la terapia estándar para tratar la artritis inflamatoria. MTX inhibe la dihidrofolato reductasa, reduciendo así la síntesis de purinas y pirimidinas, lo que suprime la proliferación y activación de las célulasinflamatorias. Además, el MTX incrementa las concentraciones de adenosina, modulando aún más las respuestas inmunitarias y reduciendo la producción de citocinas proinflamatorias (por ejemplo, TNF-α e IL-6)9. Estas acciones inhiben efectivamente la sinovita, un componente patológico clave de la KOA. Dado el papel central de la sinopolitis en la KOA, la MTX tiene el potencial de reducir el dolor, aliviar la rigidez y mejorar la función articular al modular la inflamación.
A pesar de la eficacia bien establecida de la MTX en el tratamiento de la artritis reumatoide, su eficacia en el manejo de la KOA sigue siendo un tema de debate constante. Algunos ensayos controlados aleatorizados no han demostrado beneficios clínicos moderados de la MTX frente al placebo, mientras que otros estudios han mostrado mejoras notables en el alivio del dolor, la reducción de la rigidez y la mejora funcional. En pacientes adultos con osteoartritis sintomática de rodilla, ¿mejora el metotrexato oral comparado con placebo o control sin metotrexato el dolor, la rigidez y la función física según la escala WOMAC?
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El estudio se realizó siguiendo las directricesPRISMA (PRISMA) de Elementos Preferidos para Reportar Informes Preferentes y Meta-Análisis. El protocolo del estudio fue registrado en PROSPERO (CRD42024584767). Las bases de datos, el software, la herramienta de riesgo de sesgo, el enfoque GRADE y los recursos metodológicos utilizados en esta revisión sistemática y metaanálisis están listados en la Tabla de Materiales.
1. Criterios para considerar estudios
Se consideraron elegibles los estudios si incluían adultos de ≥18 años diagnosticados con osteoartritis sintomática de rodilla. Las intervenciones elegibles implicaron el uso de metotrexato administrado por vía oral, independientemente de la formulación, la dosis o la duración del tratamiento. Los estudios solo se incluyeron si se administraron medicamentos o cointervenciones concomitantes de forma equitativa en todos los grupos de estudio. La intervención de comparación fue placebo, y los estudios fueron elegibles cuando la única diferencia entre los grupos de intervención y control fue la adición de metotrexato. Si se utilizaban tratamientos adicionales como antiinflamatorios no esteroideos, debían ser idénticos en ambos grupos para evitar efectos de confusión.
El resultado principal de interés fue el cambio en la puntuación total del Índice de Artrosis de las Universidades de Western Ontario y McMaster (WOMAC). Los resultados secundarios de eficacia incluyeron cambios en el dolor WOMAC, la rigidez WOMAC y las puntuaciones de función física WOMAC. Todos los estudios incluidos informaron resultados utilizando la misma escala WOMAC estandarizada de 0 a 100; por lo tanto, no se requirió conversión de puntuación. Para los estudios que reportaron múltiples puntos de seguimiento, se seleccionó el periodo más cercano a las 24 semanas porque representaba la duración del tratamiento más común entre los ensayos incluidos. Las duraciones disponibles para el seguimiento fueron de 16 y 24 semanas, y cuando se reportaron ambas, los datos de 24 semanas se incluyeron preferentemente en el análisis. Solo se consideraron elegibles los ensayos controlados aleatorizados, mientras que los ensayos cruzados.
2. Estrategia de búsqueda
Un revisor (YT) realizó búsquedas sistemáticas en PubMed, Embase, Cochrane Central Register of Controlled Trials (CENTRAL) e Infraestructura Nacional de Conocimiento de China (CNKI) desde su inicio hasta el 1 de mayo de 2026, sin restricciones lingüísticas. Los términos principales de búsqueda combinaban "Osteoartritis de Rodilla" (MeSH y texto libre: osteoartritis de rodilla, OA de rodilla, gonartrosis) y "Metotrexato" (MeSH y texto libre: metotrexato, MTX, reumatrex) usando el operador booleano AND. Se aplicó un filtro de ensayo controlado aleatorizado y un filtro de estudios en humanos. Todas las búsquedas se realizaron en los campos de título, resumen y palabra clave. Se realizaron adaptaciones específicas para bases de datos: PubMed utilizó MeSH y sintaxis de título/resumen; Embase utilizó términos EMTREE; CENTRAL utilizaba el filtro RCT estándar de Cochrane; CNKI utilizó palabras clave chinas. Además, se buscó en la Plataforma Internacional de Registro de Ensayos Clínicos de la OMS (ICTRP) utilizando los términos "artritis de rodilla" Y "metotrexato" para identificar ensayos en curso o no publicados (literatura gris). La fecha exacta de ejecución para todas las bases de datos fue el 1 de mayo de 2026. Para garantizar la exhaustividad, las listas de referencias de ensayos identificados y revisiones sistemáticas se revisaron manualmente. La estrategia de búsqueda completa se proporciona en la Tabla Suplementaria 1.
3. Selección de estudios
Tras eliminar los estudios duplicados, la relevancia de todos los títulos y resúmenes fue evaluada de forma independiente por dos revisores (YT y NW). Además, se obtuvieron textos completos de los artículos seleccionados para evaluar su elegibilidad para la inclusión. Los desacuerdos entre los revisores se resolvían bien por consenso o mediante la consulta con un tercer revisor (SH).
4. Proceso de recopilación de datos
Dos revisores (YT y NW) emplearon un formulario estandarizado para la extracción de datos de los ensayos incluidos de forma independiente. Cuando no se reportaron los SD de cambio, se imputaron usando la fórmula SD_change = √(SD_baseline² + SD_final² – 2r· SD_baseline· SD_final) con un coeficiente de correlación conservador r = 0,5. Además, se contactó a los autores correspondientes por correo electrónico para obtener cualquier dato necesario que faltara. Las discrepancias se resolvieron ya sea por consenso o mediante la invitación de un tercer revisor (SH) para que le prestara ayuda.
5. Resultados de seguridad
Se extrajeron además resultados de seguridad de cada ensayo incluido, incluyendo eventos adversos, eventos adversos graves, interrupciones o retiradas del tratamiento, anomalías en la función hepática, anomalías en el hemograma y otras anomalías reportadas en laboratorio. Estos resultados se resumieron en una tabla descriptiva estructurada porque los ensayos incluidos diferían en definiciones de seguridad-resultado, formatos de informe y completitud de los datos de anomalías de laboratorio.
6. Evaluación de la calidad
Dos revisores independientes (YT y NW) evaluaron el riesgo de sesgo según la herramienta Cochrane en ensayos clínicosaleatorizados 11, que consta de cinco dominios. A cada ensayo se le asignó un riesgo a nivel de estudio para cada dominio, indicando el nivel de riesgo de sesgo como bajo, alto o con algunas preocupaciones. La certeza de la evidencia en el metaanálisis se evaluó utilizando la metodología de Calificación de Recomendaciones, Evaluación, Desarrollo y Evaluación (GRADE), basada en las directricesestablecidas 12. Cualquier desacuerdo en las evaluaciones se resolvía por consenso o invitando a un tercer revisor (SH) a tomar la decisión final cuando no se pudiera alcanzar el consenso.
7. Síntesis de datos
La síntesis de datos se realizó utilizando RevMan (The Cochrane Collaboration). Para mantener la coherencia y tener en cuenta posibles sesgos, todos los análisis se realizaron bajo el principio de intención de tratar, que incluye a todos los participantes aleatorizados independientemente de su adherencia a la intervención. Para variables continuas, se utilizó el modelo de efectos aleatorios de varianza inversa para agrupar los datos. La varianza entre estudios (τ²) se estimó utilizando el estimadorDerSimonian-Laird 13, el método por defecto en RevMan 5.4. Los cuatro ensayos incluidos informaron puntuaciones WOMAC en una escala estandarizada de 0 a 100; por lo tanto, se utilizaron diferencias medias (DM) en lugar de diferencias medias estandarizadas (DME), ya que la DM es más interpretable clínicamente cuando se utiliza la misma métrica. Los resultados se informan como DM con los correspondientes intervalos de confianza (IC) del 95%. Se consideró estadísticamente significativo un valor p inferior a 0,05. La heterogeneidad se cuantificó mediante la prueba I². Como solo se incluyeron cuatro estudios (k < 10), el sesgo de publicación no se evaluó formalmente (por ejemplo, diagrama embudo o prueba de Egger), ya que tales pruebas carecen de potencia suficiente y no son recomendadas por la guía Cochrane en este contexto. Estos rigurosos métodos y principios estadísticos se adoptaron para proporcionar un análisis exhaustivo y sólido de los datos disponibles. Además, como solo se incluyeron cuatro estudios, no se realizaron pruebas formales de sesgo de publicación (por ejemplo, asimetría de diagramas embudo o prueba de Egger), que son poco fiables cuando el número de estudios es inferior a 10 y podrían conducir a conclusiones engañosas.
8. Análisis de subgrupos
Se realizaron análisis de subgrupos según la duración del seguimiento (<6 meses y ≥6 meses).
9. Análisis de sensibilidad
Los análisis de sensibilidad se realizaron en este metaanálisis mediante (1) el uso de modelos de efectos fijos, (2) excluyendo ensayos con alto o desconocido riesgo de sesgo, (3) excluyendo ensayos con menos o igual a 6 meses, y (4) incluyendo solo literatura inglesa. Estos análisis tenían como objetivo evaluar la solidez de los hallazgos y mejorar la fiabilidad de los mismos.
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Estudios incluidos y características del estudio
La Figura 1 presenta el diagrama PRISMA que representa el proceso del metaanálisis. Se identificaron un total de 538 registros a partir de las bases de datos. Tras eliminar 32 duplicados, se revisaron 506 registros. De estos, 499 fueron excluidos por título y resumen. Se evaluaron los textos completos de los 7 artículos restantes para comprobar su elegibilidad; 3 fu...
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Esta revisión sistemática y metaanálisis incluyó un total de 366 participantes de cuatro ensayos. El estudio demostró que el metotrexato oral alivia moderadamente el dolor y la rigidez asociados con la osteoartritis de rodilla y mejora el estado funcional en comparación con los grupos placebo o control. En general, estos hallazgos apoyan el posible papel del metotrexato en el tratamiento de la osteoartritis de rodilla.
Ensayos controlados aleatorizados
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Los autores no declaran conflictos de interés.
| Nombre | Empresa | Número de catálogo | Comentarios |
|---|---|---|---|
| China National Knowledge Infrastructure (CNKI) | CNKI https://oversea.cnki.net/index/ | Fecha de búsqueda: 1 de mayo de 2026 | Búsqueda de literatura en idioma chino |
| Cochrane Central Register of Controlled Trials (CENTRAL) | Cochrane Library https://www.cochranelibrary.com/central/about-central | Fecha de búsqueda: 1 de mayo de 2026 | Búsqueda de ensayos controlados aleatorios |
| Cochrane Handbook | Cochrane https://www.cochrane.org/authors/handbooks-and-manuals/handbook/current | Versión en línea actual utilizada por autores | Orientación metodológica para revisión sistemática y metaanálisis |
| Embase | Elsevier https://www.elsevier.com/products/embase https://www.embase.com/ | Fecha de búsqueda: 1 de mayo de 2026 | Búsqueda en base de datos bibliográfica |
| Enfoque GRADE | GRADE Working Group https://www.gradeworkinggroup.org/ | Marco GRADE | Evaluación de la certeza de la evidencia |
| Microsoft Excel | Microsoft | Microsoft Excel 2021 | Extracción de datos y preparación de tablas |
| Lista de comprobación PRISMA 2020 | PRISMA https://www.prisma-statement.org/ | Declaración de 2020 | Lista de comprobación de informes |
| PubMed | National Library of Medicine https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/ | Fecha de búsqueda: 1 de mayo de 2026 | Búsqueda en base de datos bibliográfica |
| RevMan | The Cochrane Collaboration https://revman.cochrane.org/ | Versión 5.4 | Metaanálisis y gráficos forest |
| Herramienta RoB 2 | Cochrane https://www.riskofbias.info/welcome/rob-2-0-tool/current-version-of-rob-2 | Versión en línea actual utilizada por autores | Evaluación de riesgo de sesgo |
| Plataforma Internacional de Registro de Ensayos Clínicos de la OMS (ICTRP) | Organización Mundial de la Salud https://trialsearch.who.int/ | Fecha de búsqueda: 1 de mayo de 2026 | Identificación de ensayos en curso o no publicados |
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