Comparando los perfiles de seguridad del misoprostol y el dinoprostone administrados vaginalmente: un estudio retrospectivo de farmacovigilancia

Resumen

Este estudio compara los perfiles de seguridad del misoprostol y la dinoprostone administrados vaginalmente utilizando datos de FAERS desde 2004 hasta 2023.

Resumen

El misoprostol y la dinoprostone son los agentes más utilizados para la maduración cervical durante la inducción del parto. Sin embargo, los datos comparativos de seguridad siguen siendo limitados, especialmente en lo relativo a eventos adversos raros y al uso fuera de indicación. Los datos se obtuvieron de la base de datos del Sistema de Notificación de Eventos Adversos de la FDA (FAERS) para el periodo comprendido entre el primer trimestre de 2004 y el cuarto trimestre de 2023. Se extrajeron los informes de eventos adversos (EA) relacionados con la administración vaginal de misoprostol y dinoprostone, seguidos de la deduplicación y exclusión de casos sin una vía de administración especificada. Se incluyeron un total de 3.925 AEs relacionados con misoprostol y 1.191 relacionados con dinoprostone. Posteriormente se compararon las características clínicas entre ambos grupos. La detección de señales de farmacovigilancia se realizó tanto a nivel de clase de órganos del sistema (SOC) como de término preferido (PT) utilizando enfoques de desproporcionalidad y bayesianos, incluyendo ratios de reporte de probabilidades (RORs), ratios proporcionales de reporte (PRR), componentes de información (ICs) y medias geométricas bayesianas empíricas (EBGM). Se observaron perfiles de seguridad distintos entre ambos agentes. La dinoprostone se asoció principalmente con complicaciones relacionadas con el embarazo, incluyendo señales más fuertes de ruptura uterina y hemorragia posparto. En cambio, el misoprostol se asoció con mayor frecuencia con eventos relacionados con la interrupción del embarazo, incluyendo abortos incompletos, así como efectos adversos gastrointestinales como dolor abdominal. El misoprostol también demostró una señal más fuerte para uso fuera de indicación. Estos hallazgos sugieren que el misoprostol y la dinoprostone administrados vaginalmente presentan diferentes perfiles de seguridad, lo que puede influir en la toma de decisiones clínicas durante la inducción del parto al destacar los posibles riesgos asociados a cada agente. Sin embargo, dado que FAERS es un sistema de reporte espontáneo sujeto a la subnotificación, sesgo de reporte y la incapacidad para establecer causalidad, los resultados deben interpretarse con cautela. Se justifican estudios prospectivos adicionales para validar estas observaciones de seguridad.

Introducción

La inducción del parto desempeña un papel crucial en la gestión del parto, especialmente en los casos en los que es necesario iniciar el parto. La promoción de la maduración cervical es esencial para garantizar un proceso de parto^{fluido 1}. Una maduración cervical insuficiente puede prolongar el parto, aumentando el riesgo de complicaciones maternas y neonatales. Por lo tanto, el uso de agentes farmacológicos adecuados para facilitar la maduración cervical mejora tanto la seguridad como la eficiencia de la inducción del^{parto 2}. Sin embargo, los métodos de inducción y agentes farmacológicos existentes presentan variaciones significativas en eficacia y^{seguridad 3}, lo que requiere más investigación para optimizar y estandarizar su aplicación clínica.

Las prostaglandinas se utilizan ampliamente para la inducción del parto, siendo el misoprostol y la dinoprostone los agentes más utilizados para la maduración cervical, especialmente mediante administración^{vaginal 4,5}. Sin embargo, estos fármacos difieren significativamente en sus mecanismos de acción, propiedades farmacocinéticas y perfiles^{de seguridad 6,7}. El misoprostol, un análogo de la prostaglandina E1 (PGE1), actúa sobre los receptores de prostaglandinas en el cuello uterino y el músculo liso uterino cuando se administra vaginalmente, promoviendo el ablandamiento y la dilatación cervical mientras simultáneamente induce contracciones^{uterinas 8}. Su rápida introducción de la acción y las vías administrativas flexibles pueden apoyar su uso en entornos seleccionados de inducción del^{parto 9}. En cambio, la dinoprostone, un análogo de la prostaglandina E2 (PGE2), se administra principalmente como una formulación vaginal de liberación sostenida, facilitando la degradación del colágeno en el estroma cervical, aumentando así la suavidad y dilatación cervical, y estimulando también las contracciones^{uterinas 10,11}. Debido a su efecto farmacológico prolongado, la dinoprostonea puede ser útil en entornos clínicos donde se prefiere una maduración cervical sostenida y una administración controlada.

En la práctica clínica, la seguridad y tolerabilidad de los fármacos son factores críticos en la toma de decisiones, especialmente en la medicina obstétrica, donde la salud materna y neonatal está directamente influenciada por intervenciones farmacológicas. Aunque estudios previos han reportado eventos adversos (EA) comunes y riesgos potenciales asociados con el misoprostol y la dinoprostone, se justifica un análisis y comparación adicionales de sus perfiles^{de seguridad12}. Estudios existentes indican que las reacciones adversas más comunes asociadas al misoprostol son de naturaleza gastrointestinal, incluyendo náuseas, vómitos, diarrea y^{fiebre 13,14}. Además, el misoprostol puede causar contracciones uterinas excesivas, aumentando el riesgo de rotura uterina, especialmente en mujeres con antecedentes de cesárea^{de primera} instancia. Por otro lado, los EAs reportados de dinoprostone incluyen dolor de cabeza, dolor abdominal, náuseas y sangrado^{vaginal 15}. Además, los estudios han sugerido que la dinoprostonena puede inducir contracciones uterinas excesivas y anomalías en la frecuencia cardíaca^fetal. En comparación con la dinoprostone, el misoprostol oral se ha asociado con menores tasas de cesárea, hiperestimulación uterina y cambios en la frecuencia cardíaca fetal, aunque se producen menos partos vaginales en un plazo de 24^{h 17}. Sin embargo, la mayor parte de la evidencia proviene de ensayos clínicos o estudios monocéntricos con tamaños de muestra limitados y capacidad insuficiente para detectar eventos raros, que pueden no reflejar completamente la seguridad en el mundo real. Además, los datos comparativos directos sobre el uso vaginal siguen siendo limitados. Por ello, se necesitan más estudios para caracterizar mejor los perfiles de AE y los riesgos asociados. Esto es especialmente relevante para los EA obstétricos raros pero graves, que son difíciles de detectar adecuadamente en ensayos o estudios monocéntricos debido al tamaño limitado de la muestra y al seguimiento restringido.

El Sistema de Notificación de Eventos Adversos de la FDA (FAERS) es una gran base de datos de notificación espontánea ampliamente utilizada para la farmacovigilancia^{post-comercialización 18}. A pesar de limitaciones inherentes como la infranotificación, el sesgo de reporte y la falta de inferencia causal, sigue siendo una herramienta clave para la detección de señales y complementa la evidencia clínica proporcionando datos de seguridad del mundo real. A diferencia de los ensayos clínicos tradicionales, el FAERS puede ayudar a identificar patrones de AE raros, inesperados o poco reconocidos tras el uso de fármacos en entornos clínicos más amplios, aunque las señales detectadas deben interpretarse como asociaciones de reporte y no como evidencia causal. La evidencia comparativa sobre la seguridad del misoprostol vaginal y la dinoprostone en FAERS sigue siendo limitada. Por lo tanto, pueden existir diferencias entre ambos agentes en sus perfiles de AE, así como en la distribución y intensidad de las señales de seguridad entre clases de órganos del sistema y tipos de eventos. Utilizando datos de FAERS de 2004 a 2023, este estudio comparó sistemáticamente los EAs asociados con el misoprostol vaginal y la dinoprostone, para abordar las lagunas en la evidencia existente y proporcionar una evaluación más completa de su seguridad. Los hallazgos pueden ayudar a los clínicos a reconocer posibles señales de seguridad durante la inducción del parto, guiar un seguimiento más cercano de los EAs graves maternos y fetales, y apoyar una validación adicional en estudios prospectivos y otras fuentes de datos del mundo real.

Protocolo

Esta investigación utilizó datos públicos y no involucró a sujetos animales ni humanos. Por lo tanto, no se requería aprobación ética.

Fuente de datos
Este estudio retrospectivo de revisión de historias clínicas utilizó informes de AE disponibles públicamente de la base de datos FAERS para realizar un análisis comparativo de los EA asociados con la administración vaginal de misoprostol y dinoprostone. Como sistema global de informes para los AEs relacionados con fármacos, la base de datos FAERS sirve como un recurso crucial para las agencias reguladoras e investigadores en el seguimiento y evaluación de la seguridad de medicamentos en entornos reales. Para este análisis, se extrajeron datos exhaustivos sobre misoprostol y dinoprostone administrados vaginalmente de FAERS, cubriendo el periodo desde el primer trimestre de 2004 hasta el cuarto trimestre de 2023. Este conjunto de datos incluía información clave como detalles demográficos, datos específicos de fármacos, informes de AE, resultados de los pacientes y fuentes de los informes. Estos extensos datos facilitaron una investigación exhaustiva de los EAs relacionados con la administración vaginal de misoprostol y dinoprostone, contribuyendo a una evaluación detallada de la seguridad de estos fármacos. Todos los AEs estaban codificados según el Diccionario Médico para Actividades Regulatorias (MedDRA, versión 26.1). Se realizaron análisis de extracción de datos, limpieza y detección de señales utilizando el software R (versión 4.5.1).

Informes de AE e identificación de fármacos
Como FAERS no estandariza los nombres de los medicamentos, se utilizaron tanto nombres de marca como genéricos para identificar los registros asociados con los fármacos objetivo. Durante el proceso de minería de datos, se realizaron búsquedas de cadenas de texto en la base de datos pública de la FDA utilizando tanto nombres de marca como genéricos para identificar informes relacionados con ambos medicamentos. Los informes de AE indicados explícitamente como "misoprostol", "dinoprostone" o se extrajeron sus respectivos nombres comerciales como los principales casos sospechosos (véase la Tabla Suplementaria 1 y la Tabla Suplementaria 2 para los nombres específicos de medicamentos usados en el cribado). Para identificar los registros de administración vaginal, los informes se examinaron utilizando la información de la vía de administración disponible en FAERS. Solo se incluyeron informes que indicaban administración vaginal de misoprostol o dinoprostone en el análisis final. Se excluyeron los informes con vías de administración ausentes, desconocidas o no vaginales.

Tabla suplementaria 1: Nombres genéricos y comerciales utilizados para identificar informes relacionados con misoprostol en la base de datos FAERS. Por favor, haga clic aquí para descargar este archivo.

Tabla suplementaria 2: Nombres genéricos y comerciales usados para identificar informes relacionados con la dinoprostone en la base de datos FAERS. Por favor, haga clic aquí para descargar este archivo.

Extracción de datos
Para el análisis de datos de la base de datos FAERS, el procesamiento de datos se realizó según el procedimiento de deduplicación recomendado por la FDA. Inicialmente, se extrajeron 19.842.493 registros demográficos (DEMO). Tras la eliminación de 3.174.322 registros duplicados, se conservaron 16.668.171 registros únicos. Además, se recuperaron 80.716.249 registros relacionados con medicamentos y 48.387.071 registros de reacciones. Entre estos, los informes de EA que identificaban explícitamente la dinoprostone como el principal fármaco sospechoso (PS) sumaron 1.316, correspondiendo a 4.068 registros de AE a nivel de término preferido (PT) asociados con EA inducidos por dinoprostone. De manera similar, los informes de AE que identifican explícitamente el misoprostol como PS sumaron 9.884, lo que corresponde a 37.297 registros de AE a nivel de PT vinculados a EAs inducidos por misoprostol. Estos números representan la identificación inicial específica del fármaco antes de una restricción adicional por vía de administración. Durante la limpieza de datos se excluyeron los informes con identificadores de casos faltantes, registros duplicados o información incompleta sobre medicamentos. Cuando se identificaban varias versiones del mismo caso, solo se conservaba la versión más reciente según las recomendaciones de la FDA. Tras excluir aún más los casos sin administración vaginal especificada, se incluyeron en el análisis estadístico final un total de 3.925 EAs relacionadas con misoprostol administrado vaginalmente y 1.191 EAs relacionadas con dinoprostone administrado vaginalmente. Los procedimientos detallados de identificación, deduplicación, inclusión y exclusión de casos se ilustran en los diagramas de flujo de trabajo (Figura 1 y Figura 2).

Figura 1: El diagrama de flujo para seleccionar informes AE relacionados con dinoprostone de la base de datos FAERS. Diagrama de flujo que muestra el proceso de identificación, deduplicación y detección de señales para informes AE relacionados con dinoprostone, según FAERS. Por favor, haz clic aquí para ver una versión ampliada de esta figura.

Figura 2: El diagrama de flujo para seleccionar informes de AE relacionados con misoprostol de la base de datos FAERS. Diagrama de flujo que muestra el proceso de identificación, deduplicación y detección de señales para informes de AE relacionados con misoprostol de FAERS. Por favor, haz clic aquí para ver una versión ampliada de esta figura.

Para facilitar la reproducibilidad y permitir a los lectores verificar las salidas intermedias de cada paso, también se proporcionaron puntos de control clave en la Tabla Suplementaria 3. Estos incluían el número de registros extraídos inicialmente, los registros conservados tras la deduplicación, los informes principales de fármacos sospechosos, los registros de AE a nivel PT y los informes finales de administración vaginal incluidos en el análisis (Tabla Suplementaria 3).

Tabla suplementaria 3: Flujo de trabajo computacional y puntos de verificación intermedios para el procesamiento de datos de FAERS y la detección de señales. Por favor, haga clic aquí para descargar este archivo.

Análisis estadístico
Este estudio empleó múltiples métodos de detección de señales basados en la base de datos FAERS, incluyendo el ratio de probabilidades de reporte (ROR) y el ratio proporcional de reporte (PRR), para evaluar la fuerza de la asociación entre los EAs en poblaciones expuestas y no expuestas. El ROR y el PRR fueron seleccionados porque están entre los métodos de análisis de desproporcionalidad más utilizados en farmacovigilancia y han demostrado buen desempeño para la detección de señales en bases de datos de informes espontáneos. Valores más altos de ROR y PRR indican señales de desproporcionalidad más fuertes y una mayor frecuencia de notificación de un AE específico para el fármaco objetivo. Una señal positiva se definió como: (1) ROR intervalo de confianza más bajo del 95% (ROR025) > 1 con al menos tres informes; (2) PRR ≥ 2, χ² ≥ 4, y número de informes ≥ 3; (3) IC025 > 0; y (4) EBGM05 > 2. Las fórmulas para calcular ROR, PRR y EBGM son las siguientes:

'a' representa el número de informes para el fármaco objetivo y el AE objetivo.
'b' representa el número de informes para el fármaco objetivo y los AEs no objetivo.
'c' representa el número de informes para fármacos no objetivo y el AE objetivo.
'd' representa el número de informes de fármacos no objetivo y EAs no objetivo.

La 'O' representa la frecuencia observada de los informes de AE para un fármaco dado.
La frecuencia esperada de 'E' basada en datos de fondo.

Resultados

Análisis descriptivo
Según datos de FAERS desde el primer trimestre de 2004 hasta el cuarto trimestre de 2023, se incluyeron un total de 1.567 informes de EAs relacionados con misoprostol y 388 informes de EAs relacionados con dinoprostone, tras la deduplicación y exclusión de casos sin administración vaginal específica.

La tendencia temporal ilustrada en la Figura 3 muestra una fluctuación significativa específica de fase en los informes de AE para el misoprostol. Entre 2004 y 2007, el número de informes disminuyó drásticamente de 299 al año a 49 al año (una disminución del 83,6%). En los 16 años siguientes, el número de denuncias se mantuvo relativamente bajo, oscilando entre 22 y 82 casos anuales. En cambio, el volumen anual de informes de dinoprostone se mantuvo relativamente estable, oscilando consistentemente entre 8 y 36 casos al año.

Figura 3: Tendencias en los informes de AE para misoprostol y dinoprostone desde el primer trimestre de 2004 hasta el cuarto trimestre de 2023. Por favor, haz clic aquí para ver una versión ampliada de esta figura.

La Tabla 1 presenta las características clínicas de las pacientes que experimentaron EAs tras la administración vaginal de misoprostol o dinoprostone. La mayoría de los EAs de ambos fármacos se concentraron en mujeres en edad reproductiva, con una edad mediana de 28 años (rango intercuartil: 23-34) para los casos relacionados con misoprostol y 32 años (rango intercuartíl: 27–35) para los casos relacionados con la dinoprostone. En cuanto al tipo de reportero, los EAs relacionados con el misoprostol fueron reportados predominantemente por otros profesionales sanitarios (1.974 casos, 50,29%), mientras que los EAs relacionados con la dinoprostone, que fueron reportados principalmente por farmacéuticos (335 casos, 28,13%).

Entre los casos con resultados clínicos claramente documentados, se observaron resultados graves —incluyendo hospitalización, discapacidad, eventos potencialmente mortales o muerte— en el 54,47% de los casos de dinoprostone y el 69,64% de los casos de misoprostol. La hospitalización fue el resultado grave más frecuentemente reportado, representando el 34,91% de los casos relacionados con el misoprostol y el 23,96% de los casos relacionados con la dinoprostone. Los análisis de resultados se basaron en la información clínica disponible registrada en la tabla FAERS OUTC. Los informes sin resultados documentados fueron tratados como ausentes y excluidos de los cálculos específicos de resultado. Las proporciones de resultados se calcularon utilizando únicamente los datos disponibles. Dado que un único informe FAERS podría incluir múltiples códigos de resultado, las proporciones reportadas no representan tasas de incidencia reales.

El análisis de distribución geográfica reveló que los EAs relacionados con la dinoprostone, procedentes de regiones no estadounidenses, se concentraron principalmente en Alemania (9,06%), mientras que los informes relacionados con misoprostol procedían predominantemente de Canadá (24,62%). Estos hallazgos ponen de manifiesto la necesidad de investigar más a fondo la heterogeneidad geográfica de las señales de farmacovigilancia y el posible impacto de los sesgos en la notificación en las evaluaciones de seguridad. Estos patrones geográficos deben interpretarse con cautela, ya que pueden reflejar sesgos de notificación, diferencias en las prácticas regionales de farmacovigilancia y accesibilidad a los sistemas de notificación.

Tabla 1: Características clínicas de pacientes con EAs tras la administración vaginal de misoprostol y dinoprostone. Por favor, haz clic aquí para descargar esta tabla.

Análisis de desproporcionalidad
La Tabla 2 muestra los SOCs asociados con la Dinoprostone y el Misoprostol. Los SOCs con componentes de información (IC > 0) revelan cinco sistemas principales comúnmente asociados a ambos fármacos: "Embarazo, puerperio y condiciones perinatales" (Dinoprostone: 359 casos; Misoprostol: 981 casos, "Lesiones, Intoxicación y Complicaciones Procedimentales" (206 casos frente a 543 casos), "Trastornos del Sistema Reproductivo y Mama" (72 casos frente a 163 casos), "Trastornos Vasculares" (47 casos frente a 401 casos) y "Trastornos sanguíneos y del sistema linfático" (38 casos frente a 138 casos). Además, la dinoprostone se asocia específicamente con "Trastornos Cardíacos" (43 casos), mientras que el misoprostol muestra una señal única para "Trastornos Congénitos, Familiares y Genéticos" (18 casos).

El análisis de intensidad de señal debe interpretarse como señales de desproporcionalidad más que como evidencia de causalidad. En los SOCs relacionados con el embarazo, la Dinoprostone tiene una intensidad de señal significativamente mayor en comparación con el Misoprostol (ROR = 68,93 frente a 53,74; PRR = 48,46 frente a 40,56; EBGM05 = 48,35 frente a 40,33), con un valor de Chi cuadrado de 16.752,45, lo que indica una fuerte asociación. En trastornos del sistema reproductor, la dinoprostone también mantiene una señal de mayor riesgo (ROR = 6,24 frente a 4,20, EBGM05 = 5,92 frente a 4,07). Cabe destacar que el misoprostol muestra una señal más significativa en enfermedades vasculares (ROR = 5,19 frente a 1,87), mientras que también tiene una señal ligeramente más fuerte en trastornos sanguíneos y del sistema linfático (ROR = 2,43 frente a 2,19). No se detectaron señales significativas en otras categorías de SOC, lo que sugiere diferencias en los patrones de notificación de AE entre fármacos más que toxicidad específica de órgano confirmada. Se debe prestar especial atención a la toxicidad cardiovascular de la dinoprostone y a los posibles riesgos de complicaciones vasculares relacionadas con el misoprostol.

Para explorar las diferencias en la PT entre ambos fármacos, reflejando sus perfiles de seguridad distintos en el uso clínico, la Tabla 3 indica que clasificamos los AEs por su frecuencia para ambos fármacos y seleccionamos los 15 mejores AEs en 10 categorías de SOC para un análisis más detallado.

En el caso de la dinoprostone, las señales de EA se asociaron predominantemente con complicaciones del embarazo y el parto, especialmente una actividad uterina excesiva, desprendimiento placentario y hemorragia. Por ejemplo, el desprendimiento placentario mostró una señal fuerte (ROR = 621,85, IC 95% = 430,68–897,88, EBGM05 = 589,80), lo que indica un posible riesgo de separación prematura de la placenta con uso de dinoprostone, lo que merece una investigación más profunda. Además, la rotura uterina (ROR = 476,03, IC 95% = 321,43–704,99, EBGM05 = 455,92), una complicación grave probablemente vinculada a un exceso de taquisistol uterino inducido por dinoprostonera (ROR = 2774,51, EBGM05 = 2436,81). Cabe destacar que el hipertón uterino elevado (ROR = 4821,76, EBGM05 = 3843,10) y la hiperestimulación uterina (ROR = 13760,22, EBGM05 = 8313,82) apoyan aún más la posibilidad de contracciones excesivas. Además, la hemorragia posparto mostró una intensidad de señal extremadamente alta (ROR = 826,54, IC 95% = 578,10–1181,75, EBGM05 = 775,70), lo que sugiere un mayor riesgo de sangrado posparto grave. La dinoprostone también se asoció con niveles bajos de hemoglobina (ROR = 13,21, EBGM05 = 12,95), lo que indica posibles riesgos de pérdida excesiva de sangre o efectos hematológicos. Sin embargo, debido a las limitaciones inherentes de la base de datos FAERS, estos hallazgos reflejan asociaciones de reporte basadas en la desproporcionalidad más que en relaciones causales confirmadas entre la exposición a dinoprostonea y los EAs observados.

Para el misoprostol, las señales de EA estuvieron estrechamente relacionadas con eventos de interrupción del embarazo y reacciones adversas gastrointestinales. El aborto incompleto fue uno de los EAs más destacados asociados con el misoprostol (ROR = 3274,53, IC 95% = 2943,17–3643,20, EBGM05 = 2020,57), indicando un riesgo de expulsión incompleta del saco gestacional durante la interrupción del embarazo. Además, la señal de embarazo en curso (ROR = 93,92, IC 95% = 81,59–108,12, EBGM05 = 87,92) demuestra patrones de notificación desproporcionados consistentes tanto con el uso intencionado como con el fuera de indicación. Cabe destacar que el misoprostol demostró señales fuertes para "uso de producto en indicación no aprobada" (ROR = 6,43, EBGM05 = 6,32) y uso fuera de indicación (ROR = 3,92, EBGM05 = 3,79), destacando posibles aplicaciones clínicas no estándar más que resultados de seguridad confirmados.

En cuanto a los EAs gastrointestinales, el dolor abdominal inducido por misoprostol mostró una fuerza de señal significativa (ROR = 5,12, IC 95% = 4,14–6,34, EBGM05 = 5,03), posiblemente relacionada con sus efectos uterotónicos. Además, el fármaco se asoció con pirexia (ROR = 4,28, EBGM05 = 4,20) y escalofríos (ROR = 5,22, EBGM05 = 5,17), lo que indica una posible respuesta inflamatoria sistémica. Además, la hemorragia (ROR = 64,08, EBGM05 = 58,33), la hemorragia vaginal (ROR = 8,41, EBGM05 = 8,32) y la anemia (ROR = 9,26, EBGM05 = 9,02) sugieren que el misoprostol puede suponer cierto grado de riesgo de pérdida de sangre.

En general, el análisis de 3.925 EAs de administración vaginal de misoprostol y 1.191 de dinoprostone, demuestra patrones de desproporcionalidad muy marcados. La dinoprostone se asocia con señales más fuertes de complicaciones en el embarazo y el parto, mientras que el misoprostol muestra señales más altas de eventos relacionados con la interrupción del embarazo y gastrointestinales, así como de uso fuera de indicación. Estos hallazgos apoyan la hipótesis de que ambos fármacos tienen perfiles de seguridad diferentes en los datos de informes del mundo real. Sin embargo, los resultados deben interpretarse a la luz de las limitaciones inherentes a los sistemas de notificación espontánea, incluyendo la infranotificación, el sesgo de reporte y las variaciones regionales en las prácticas de farmacovigilancia. El presente estudio ofrece información útil para los clínicos sobre los posibles patrones de EA asociados con la administración vaginal de misoprostol y dinoprostone. Sin embargo, las señales de seguridad identificadas deben interpretarse como hallazgos que generan hipótesis en lugar de evidencia de causalidad o riesgo absoluto. Por lo tanto, futuros estudios deberían integrar los datos de FAERS con registros prospectivos, historiales electrónicos de salud, conjuntos de datos reales a gran escala y estudios clínicos multicéntricos para validar aún más estas señales y aclarar su relevancia clínica.

Tabla 2: Señales de AE a nivel SOC para dinoprostone y misoprostol. Por favor, haz clic aquí para descargar esta tabla.

Tabla 3: Señales de AE a nivel PT para dinoprostone y misoprostol. Por favor, haz clic aquí para descargar esta tabla.

DISPONIBILIDAD DE DATOS:
Los datos de este estudio se derivaron del Sistema de Notificación de Eventos Adversos (FAERS) de la FDA. Todos los conjuntos de datos de FAERS son accesibles públicamente a través del sitio web de Datos Abiertos de la FDA (https://open.fda.gov/data/faers).

Discusión

Este estudio, basado en el análisis de datos de la base de datos FAERS, comparó los perfiles de AE de misoprostol y dinoprostone cuando se administran por vía vaginal. Los resultados revelaron diferencias significativas en la asociación de los EAs entre ambos fármacos. Estos hallazgos apoyan la hipótesis de que el misoprostol y la dinoprostone presentan perfiles de EA distintos y ayudan a abordar la limitada disponibilidad de datos comparativos de seguridad a gran escala para estos agentes de maduración cervical comúnmente utilizados. Sin embargo, las señales observadas representan asociaciones de reporte más que relaciones causales confirmadas. El número de informes de EA para misoprostol mostró fluctuaciones periódicas, mientras que los informes anuales para la dinoprostone se mantuvieron relativamente estables. Tanto el misoprostol como la dinoprostone se asociaron con complicaciones del sistema reproductor y perinatales, especialmente dentro del SOC de "Embarazo, Puerperio y Condiciones Perinatales". La dinoprostonea mostró una asociación más fuerte con EAs graves como hiperreactividad uterina, desprendimiento placentario y hemorragia, mientras que el misoprostol estuvo más estrechamente vinculado a eventos relacionados con la interrupción del embarazo y reacciones adversas gastrointestinales. Además, las señales de "uso fuera de indicación y uso de productos en indicación no aprobada" fueron notablemente más fuertes para el misoprostol, lo que sugiere cierto grado de aplicación clínica no estándar. Desde una perspectiva metodológica, estos hallazgos también destacan la importancia de una rigurosa estandarización de nombres de fármacos, la deduplicación, el cribado por vía de administración y la identificación de fármacos principales sospechosos al utilizar datos FAERS para comparar perfiles de seguridad de fármacos.

Investigaciones existentes han demostrado que el misoprostol y la dinoprostone se utilizan ampliamente en obstetricia y ginecología, principalmente para la interrupción del embarazo, inducción del parto y el manejo de la hemorragia^{posparto 19}. Sin embargo, los datos de seguridad de estos agentes se derivan en gran medida de ensayos controlados aleatorizados y estudios clínicos observacionales a pequeña escala, con análisis sistemáticos de datos reales a gran escala que siguen siendo relativamente limitados. Estudios internacionales indican que el misoprostol se utiliza ampliamente para abortos médicos y interrupción del embarazo, mientras que la dinoprostone se emplea principalmente para la inducción del^{parto 20,21} . En cuanto a los EA, los estudios sugieren que el misoprostol se asocia predominantemente con riesgos relacionados con la interrupción del embarazo, como abortos incompletos, mientras que la dinoprostonena está más fuertemente vinculada a complicaciones del embarazo, incluyendo contracciones uterinas anormales, desprendimiento placentario y rotura^{uterina 4}. Los hallazgos del presente estudio aportan cierto grado de apoyo a estas observaciones.

En cuanto a EE específicos, la dinoprostonena demostró una asociación más fuerte con complicaciones perinatales graves, como la hiperestimulación uterina (ROR = 13.760,22), la rotura uterina (ROR = 476,03) y el desprendimiento placentario (ROR = 621,85). Estos hallazgos coinciden con un estudio que indicó que la dinoprostonena puede aumentar significativamente el riesgo de hiperestimulación uterina durante la inducción del parto, lo que conduce a complicaciones obstétricas^{graves 22}, lo cual es coherente con su papel farmacológico como potente agente^{uterotónico 23}. Desde una perspectiva farmacológica, el efecto más fuerte de la dinoprostonea puede atribuirse a su prolongada duración de acción y al impacto sostenido en el^{útero 24}. Sus propiedades de liberación sostenida (mantener la liberación de PGE2 durante 24 horas) activan continuamente los receptores EP3 en el músculo liso uterino, lo que puede provocar un tono uterino excesivo y un mayor riesgo de rotura uterina, desprendimiento placentario y malestar^fetal. Este estudio también identificó una asociación significativa entre la dinoprostonena y el malestar fetal (ROR = 296,5), así como la bradicardia fetal (ROR = 544,05). Un análisis demostró que, en comparación con la oxitocina, la dinoprostone acortó significativamente la duración del parto pero al mismo tiempo aumentó la incidencia de hiperestimulación uterina y malestar^{fetal 26}. De manera similar, una revisión sistemática y un metaanálisis informaron que la taquisístole uterina inducida por dinoprostone, y la hiperestimulación, pueden contribuir a patrones anormales de frecuencia cardíaca fetal, incluyendo bradicardia^{fetal 27}. Por ello, en la práctica clínica, es esencial un seguimiento cuidadoso de las contracciones uterinas al utilizar dinoprostone, y los regímenes dosificados deben ajustarse según las condiciones individuales del paciente para minimizar el riesgo de complicaciones graves. No obstante, estos hallazgos deben interpretarse con cautela, ya que las señales de desproporcionalidad de FAERS no establecen causalidad ni cuantifican el riesgo absoluto. Además, este estudio encontró una asociación significativa entre la dinoprostone y la hemorragia posparto (ROR = 826,54). Aunque este hallazgo es coherente con la mayoría de los estudios previos, algunos ensayos controlados aleatorizados no han observado este riesgo. Esta discrepancia puede deberse al periodo de observación en los ensayos clínicos (normalmente limitado a 24 horas posparto), que puede no captar los eventos de hemorragia posparto (HPP) tardía, mientras que los datos FAERS abarcan periodos de seguimiento más largos. Cabe destacar que la dinoprostone mostró señales ligeramente más fuertes que el misoprostol en relación con trastornos hematológicos, que pueden estar relacionados con complicaciones relacionadas con la hemorragia como niveles bajos de hemoglobina y hemorragia posparto.

En cambio, los EAs asociados al misoprostol están más estrechamente relacionados con la interrupción del embarazo y los efectos secundarios^{gastrointestinales 28}. Este estudio encontró que el misoprostol mostraba señales fuertes para los EAs mayores, incluyendo aborto incompleto (ROR = 3.274,53), dolor abdominal (ROR = 5,12) y pirexia (ROR = 4,28), lo que sugiere un posible riesgo de expulsión incompleta del embrión y reacciones inflamatorias sistémicas durante la interrupción del embarazo, lo que respalda aún más esta conclusión. Desde una perspectiva farmacológica, estos efectos pueden estar relacionados con su mecanismo como análogo PGE1. El misoprostol ejerce sus efectos uniéndose a los receptores de prostaglandina E (EP), facilitando las contracciones uterinas y la maduración cervical. Además, la activación del receptor EP en el tracto gastrointestinal puede potenciar la actividad muscular lisa, contribuyendo a las reacciones adversas gastrointestinales más comunes asociadas con el^{misoprostol 29}. Además, este estudio encontró que, en comparación con la dinoprostone, el misoprostol mostró una señal más fuerte para trastornos vasculares (ROR = 5,19 vs. 1,87), consistente con informes previos que sugerían que el misoprostol podría aumentar el riesgo de trombosis e^{hipertensión 30}. Además, el misoprostol mostró señales fuertes de "uso fuera de indicación y uso de productos en indicaciones no aprobadas", lo que indica una posible alta proporción de aplicaciones fuera de indicación en la práctica clínica. Las variaciones en las indicaciones, los regímenes de dosificación y las características de los pacientes asociadas al uso fuera de indicación pueden haber influido en los patrones de notificación observados. Por lo tanto, es necesario reforzar la farmacovigilancia para garantizar el uso racional y regulado del misoprostol.

Este estudio, basado en un análisis a gran escala de la base de datos FAERS, ha revelado el espectro de la AE y el perfil de seguridad del misoprostol y la dinoprostone cuando se administran por vía vaginal. Una ventaja práctica de este flujo de trabajo es que proporciona un enfoque eficiente y escalable para el cribado de datos de farmacovigilancia reales a gran escala, sin perder la aplicación a otros fármacos o vías de administración con las modificaciones adecuadas. Sin embargo, como sistema de informes espontáneos, la base de datos FAERS tiene ciertas limitaciones. En primer lugar, la infranotificación de los EA leves puede llevar a una sobreestimación de las diferencias de gravedad, y el FAERS también está sujeto a sesgos de notificación, informes duplicados, información clínica incompleta y datos ausentes. En segundo lugar, dado que la información del denominador no está disponible, no se puede calcular la incidencia real de los AEs. En tercer lugar, la falta de información detallada sobre dosis y exposición dificulta el análisis dosis-respuesta, y el sesgo de indicación puede afectar la interpretación. Además, los sesgos residuales de confusión y de notificación siguen siendo inevitables, y los análisis de desproporcionalidad no pueden explicar completamente las diferencias en las características del paciente o en las indicaciones clínicas, y solo pueden detectar posibles señales de seguridad en lugar de establecer relaciones causales. Para mitigar estas limitaciones, aplicamos el procedimiento de deduplicación recomendado por la FDA, restringimos el análisis a informes en los que el fármaco objetivo se registraba como principal sospechoso, estandarizamos los EA usando PTs de MedDRA y empleamos múltiples algoritmos de detección de señales para mejorar la robustez de los hallazgos. No obstante, el FAERS debe considerarse una herramienta complementaria de generación de señales en lugar de un sustituto de los ensayos controlados aleatorizados, los historiales electrónicos de salud, las bases de datos de reclamaciones o los registros prospectivos, que son más adecuados para estimar incidencias, controlar la confusión y validar asociaciones causales. Por lo tanto, la investigación futura debería integrar historiales médicos electrónicos (EHR), datos del mundo real (RWD), registros prospectivos y estudios clínicos prospectivos, empleando métodos como la coincidencia de puntuaciones de propensión, para controlar los factores de confusión clínica, identificar poblaciones de alto riesgo y optimizar estrategias de medicación personalizadas para mejorar la seguridad de los fármacos relacionados con el embarazo. Además, la combinación de estudios observacionales multicéntricos y ensayos controlados aleatorizados proporcionaría una evaluación más completa de los perfiles de seguridad del misoprostol y la dinoprostone, ofreciendo un apoyo más sólido basado en la evidencia para la toma de decisiones clínicas.

En conclusión, aunque el misoprostol y la dinoprostone se utilizan ampliamente para la maduración cervical y la inducción del parto, mostraron perfiles de señales de seguridad distintos en la base de datos FAERS. Las preocupaciones de seguridad relacionadas con la dinoprostonea se asociaron principalmente con el manejo perinatal, especialmente complicaciones graves relacionadas con el embarazo que podrían estar relacionadas con una actividad uterina excesiva, mientras que el misoprostol mostró señales relativamente más fuertes de eventos relacionados con la interrupción del embarazo y reacciones adversas gastrointestinales. Estos hallazgos sugieren que los profesionales deben monitorizar cuidadosamente la actividad uterina, las anomalías en la frecuencia cardíaca fetal, las hemorragias posparto y otros EAs graves relacionados con el embarazo cuando usan prostaglandinas vaginales para la maduración cervical y la inducción del parto. La selección del fármaco debe individualizarse según los perfiles de riesgo materno y fetal, la indicación clínica y las directrices locales de práctica. Sin embargo, dadas las limitaciones inherentes a las bases de datos de informes espontáneos, las señales de farmacovigilancia identificadas deben interpretarse como evidencias generadoras de hipótesis más que como evidencia causal. Los estudios futuros deberían integrar los datos de FAERS con registros prospectivos y análisis a gran escala del mundo real para validar mejor estas señales, identificar poblaciones de alto riesgo y optimizar los protocolos de seguridad de la medicación obstétrica.

Materiales

Lista de materiales utilizados en este artículo

Nombre	Empresa	Número de catálogo	Comentarios
FAERS dataset (2004-2023)	U.S. FDA	www.fda.gov/drugs/drug-approvals-and-databases/fda-adverse-event-reporting-system-faers-database	Base de datos pública utilizada para extraer informes de EA para misoprostol y dinoprostone.
paquete faersR	N/A	www.bioconductor.org/packages/faers	Paquete faersR utilizado para análisis de desproporcionalidad y detección de señales bayesianas basados en FAERS, incluyendo métricas ROR, PRR, IC y EBGM
Software R (versión 4.5.1)	R Foundation for Statistical Computing	RRID:SCR_001905	Entorno de computación estadística utilizado para todos los análisis.