Este ensayo controlado aleatorizado indicó que agregar la aplicación de parches en puntos de acupuntura al tratamiento con omalizumab podría mejorar el control de los síntomas, los perfiles inflamatorios y el estado inmunitario en el asma alérgica grave, aunque no afectó significativamente la función pulmonar convencional.
Artículo de investigación
Aplicación de parches de acupuntos combinada con omalizumab para el asma alérgica grave: un ensayo controlado aleatorizado
* These authors contributed equally
En este artículo
Resumen
Resumen
Algunos pacientes con asma alérgica grave permanecen mal controlados a pesar de la terapia recomendada en las guías clínicas. Este ensayo controlado aleatorizado prospectivo evaluó si la adición de la terapia con parches en puntos de acupuntura al omalizumab proporciona beneficios adicionales en el control del asma, biomarcadores inflamatorios, función inmunitaria y función pulmonar. Cincuenta y seis adultos con asma alérgica grave fueron aleatorizados en una proporción 1:1 para recibir ya sea omalizumab más parche en puntos de acupuntura (grupo experimental) o omalizumab solo (grupo control), con 28 pacientes por grupo. Los resultados se evaluaron a las 8 y 16 semanas, incluyendo los puntos finales co-primarios (puntaje del test de control del asma (ACT) y puntaje de síntomas de medicina tradicional china (TCM)) y puntos finales secundarios (uso de medicación de rescate, cuestionario mini de calidad de vida en el asma (mini-AQLQ), eosinófilos en sangre periférica, fracción de óxido nítrico exhalado (FeNO), subconjuntos de linfocitos T y función pulmonar). Los análisis se realizaron según el principio de intención de tratar (ITT) utilizando imputación múltiple. En ambos momentos, el grupo experimental mostró mayores mejorías en los puntos finales co-primarios que el grupo control. A las 16 semanas, el grupo experimental también demostró mayores mejoras en los eosinófilos, FeNO, porcentaje de linfocitos T CD4⁺ (CD4⁺%), porcentaje de linfocitos T CD8⁺ (CD8⁺%) y relación CD4⁺/CD8⁺. No se observaron diferencias significativas en los parámetros de función pulmonar. Dos participantes (7,7 %) en el grupo experimental experimentaron reacciones cutáneas locales leves, sin eventos adversos graves reportados. Este estudio exploratorio sugiere que la adición de parches en puntos de acupuntura al omalizumab podría conferir beneficios clínicos, inflamatorios e inmunológicos adicionales en el asma alérgica grave, con un perfil de seguridad favorable. Sin embargo, estos hallazgos requieren confirmación en estudios más amplios, ciegos y multicéntricos con seguimiento prolongado.
Introducción
El asma bronquial es un trastorno inflamatorio crónico de las vías respiratorias caracterizado por síntomas respiratorios variables y limitación fluctuante del flujo de aire1. El asma alérgico sigue siendo el fenotipo predominante y representa una proporción considerable de los casos graves en todo el mundo2. A pesar de recibir tratamiento recomendado por las guías con corticosteroides inhalados/agonistas beta₂ de acción prolongada (ICS/LABA), se estima que entre el 5 % y el 10 % de los pacientes evolucionan hacia asma grave con síntomas persistentes, función pulmonar deteriorada y exacerbaciones recurrentes3. La carga de la enfermedad ha seguido aumentando en China, donde el asma alérgico constituye la mayoría de los casos graves4.
Omalizumab, un anticuerpo monoclonal recombinante humanizado antiinmunoglobulina E (IgE), se ha utilizado ampliamente en el tratamiento del asma alérgica de difícil control y ha demostrado reducir eficazmente la frecuencia de exacerbaciones agudas y mejorar el control de los síntomas5. Sin embargo, los datos del mundo real indican que el asma alérgica a menudo se acompaña de elevaciones en múltiples biomarcadores, y los agentes biológicos que actúan sobre una única vía de IgE podrían no ser suficientes para lograr un control integral de la enfermedad. A pesar de un tratamiento adecuado, una proporción considerable de pacientes aún experimenta inflamación residual de las vías respiratorias o una resolución incompleta de los síntomas6. Esta brecha terapéutica subraya la necesidad de explorar estrategias terapéuticas complementarias que actúen más allá de la vía mediada por IgE7.
Entre las terapias externas de la Medicina Tradicional China (MTC), la aplicación de parches en puntos de acupuntura se ha utilizado clínicamente durante varias décadas para enfermedades respiratorias crónicas8. Informes clínicos recientes sobre el parche sanfu sugieren una reducción en la frecuencia de síntomas y una mejora en la estabilidad de la enfermedad en pacientes con asma bronquial9. Estudios clínicos y experimentales han indicado que la terapia con parches en puntos de acupuntura podría influir en el equilibrio inmunitario, incluyendo subconjuntos de linfocitos T y otros marcadores de inmunidad adaptativa, complementando así la terapia anti-IgE10. Estudios mecanicistas indican que las formulaciones herbales aplicadas en puntos de acupuntura podrían atenuar la señalización de citoquinas asociadas al Th211 o suprimir la activación de células linfoides innatas del grupo 2 (ILC2)12. Evidencia emergente sugiere que la aplicación en puntos de acupuntura podría proporcionar beneficios complementarios en enfermedades crónicas de las vías respiratorias al modular las respuestas inflamatorias e inmunitarias, lo que ha generado interés en su uso como estrategia complementaria para el manejo del asma13. Un metaanálisis en red respalda además el beneficio sintomático de intervenciones relacionadas con la acupuntura en el asma14. Evidencia procedente de otros trastornos respiratorios indica asimismo que la terapia con parches en puntos de acupuntura podría contribuir a mejoras en la función respiratoria en ciertas condiciones15. Sin embargo, la evaluación integradora del parche en puntos de acupuntura combinado con terapia biológica sigue siendo escasa16. Por lo tanto, este ensayo aleatorizado evaluó si la adición de una terapia estandarizada con parches en puntos de acupuntura al omalizumab produce mejoras adicionales en el control de los síntomas, biomarcadores inflamatorios de tipo 2, función pulmonar y parámetros inmunitarios en adultos con asma alérgica grave.
Protocolo
Declaración de ética
El protocolo del estudio fue aprobado por el Comité de Ética del Hospital de Medicina Tradicional China e Integrada de Chengdu (Número de aprobación: 2024KT019). El ensayo se llevó a cabo de acuerdo con la Declaración de Helsinki. Se obtuvo el consentimiento informado por escrito de todos los participantes. Todos los materiales utilizados en este estudio se enumeran en la Tabla de Materiales.
Diseño del estudio y participantes
Este fue un ensayo prospectivo, aleatorizado, abierto, de grupo paralelo y monocéntrico, realizado entre junio de 2024 y diciembre de 2024. Se incluyeron pacientes elegibles con asma alérgica grave. El diagnóstico y la gravedad se basaron en las guías nacionales e internacionales sobre asma1,17. Los criterios de inclusión y exclusión fueron los siguientes:
Criterios de inclusión
Los participantes elegibles eran adultos de 18 a 65 años con asma alérgica grave diagnosticada por un médico, que presentaban síntomas típicos, incluyendo sibilancias, dificultad para respirar, opresión en el pecho y tos. Se confirmó una limitación variable del flujo de aire mediante espirometría, y se documentó la sensibilización alérgica mediante una prueba cutánea positiva o niveles elevados de IgE específica para alérgenos en suero. Todos los participantes habían estado recibiendo una dosis estable de corticosteroides inhalados y agonistas β₂ de acción prolongada (ICS/LABA) de intensidad media a alta durante al menos 3 meses, y los niveles de IgE total en suero de todos los participantes se encontraban dentro del rango de dosificación aprobado para omalizumab.
Criterios de exclusión
Se excluyeron a los participantes si habían recibido alguna terapia biológica, incluyendo agentes anti-IgE, anti-interleucina-5 (IL-5)/receptor de IL-5 o anti-receptor de interleucina-4 α (IL-4Rα), en los últimos 12 meses; si requerían terapia mantenida con corticosteroides orales; o si habían presentado una exacerbación aguda de asma en las 4 semanas previas. Los criterios adicionales de exclusión incluían antecedentes de tabaquismo, embarazo o lactancia, enfermedad hepática, renal o cardiovascular grave, enfermedades cutáneas en los sitios previstos para los puntos de acupuntura, o hipersensibilidad conocida a alguno de los componentes herbales.
Tamaño de la muestra
El tamaño de la muestra se calculó en función del resultado principal, el cambio en la puntuación del Asthma Control Test (ACT) desde la línea base hasta la semana 16. Suponiendo una diferencia clínicamente significativa entre grupos de 2,5 puntos y una desviación estándar (DE) de 3,0 (derivada de datos piloto previos6,7,14), un alfa bilateral de 0,05 y una potencia del 80 %, se requirieron 23 participantes por grupo. Para tener en cuenta una tasa de deserción prevista de aproximadamente el 15 %, fue necesario reclutar a 26 participantes por grupo, lo que dio como resultado un tamaño total de la muestra de 52.
Randomización y agrupación
Una secuencia aleatoria simple generada por computadora (1:1) fue preparada por un miembro independiente del equipo (YT), quien no participó en la reclutación, la administración de la intervención ni la evaluación. La asignación se ocultó en sobres opacos, sellados y numerados secuencialmente (SNOSE). Tras la confirmación de elegibilidad y el consentimiento, un segundo miembro del equipo (YY) abrió el siguiente sobre y asignó al participante según su contenido. Debido a la naturaleza visible y táctil de la aplicación del parche en puntos de acupuntura, no fue factible enmascarar a los participantes ni a los clínicos. Los evaluadores de los resultados y los analistas de datos tampoco fueron enmascarados. La falta de enmascaramiento y de un grupo control simulado se reconoce como una limitación y se discute en la sección de discusión.
Antecedentes y tratamiento concomitante
Durante todo el período de intervención de 16 semanas, todos los participantes mantuvieron una terapia de fondo fija para el asma que consistía en budesonida/formoterol inhalado regular (320/9 μg, una inhalación dos veces al día). Para exacerbaciones agudas, se permitió que todos los participantes utilizaran la misma formulación de budesonida/formoterol (320/9 μg) como medicamento de rescate según necesidad, con un máximo de 8 inhalaciones por día, y cada uso se registró minuciosamente. Se permitió el uso de montelukast (10 mg una vez al día) como medicación concomitante, y su uso permaneció estable desde la línea base hasta todo el período de seguimiento. Todos los participantes no tenían antecedentes de uso de agentes biológicos en los 12 meses previos, no habían usado corticosteroides orales en las 4 semanas previas al reclutamiento en el estudio, y no hubo modificaciones en el régimen basal de asma durante el período de ensayo de 16 semanas.
Administración de omalizumab
Se administró omalizumab por vía subcutánea a todos los participantes. La dosis (75-600 mg por administración, dividida en 1-4 inyecciones según se requiera) y el intervalo de administración (cada 2 o 4 semanas) se determinaron a partir del nivel basal de IgE sérica total y del peso corporal, utilizando la tabla de dosificación aprobada para adultos y adolescentes (≥12 años), según la etiqueta del producto. La dosis máxima recomendada fue de 600 mg cada 2 semanas. Se excluyeron a los participantes cuyos niveles basales de IgE o peso corporal estuvieran fuera de los rangos aprobados en la tabla. Las inyecciones fueron administradas por enfermeras registradas designadas en el músculo deltoides lateral (alternando brazos). Se observó a los participantes durante al menos 2 h después de la primera dosis y durante 30 min después de cada dosis subsiguiente. Si se omite una dosis, puede administrarse en la dosis original dentro de los 3 días posteriores al momento programado. Cualquier retraso superior a 3 días requiere revisión y evaluación por parte del médico del estudio.
Preparación del cataplasma de acupuntura
La formulación herbácea se basó en la prescripción clásica Bai-Jie-Zi-Gao (pasta de semilla de mostaza blanca). La fórmula comprendía cuatro componentes herbáceos con las siguientes especificaciones: Asarum heterotropoides var. mandshuricum, comúnmente conocido como Xi Xin, se utilizó en forma de raíz y rizoma en una dosis de 10 g. Euphorbia kansui, conocida como Gan Sui, se incluyó como material de raíz en 10 g. Sinapis alba L., denominada Bai Jie Zi (semilla de mostaza blanca), se sofreía y se usaba como material de semilla en 20 g. Corydalis yanhusuo W.T. Wang, conocida como Yan Hu Suo, se incorporó como material de tubérculo en 20 g. Todos los materiales herbáceos se obtuvieron de un único proveedor certificado según las Buenas Prácticas de Manufactura y fueron autentificados por un farmacéutico cualificado en Medicina Tradicional China de acuerdo con la Farmacopea de la República Popular de China (edición 2020). Se conservaron ejemplares vales para referencia.
Todas las hierbas se obtuvieron de un único proveedor certificado según las normas de buenas prácticas de fabricación (GMP) y se autentificaron mediante un farmacéutico cualificado en medicina tradicional china, de acuerdo con la Farmacopea de la República Popular de China (edición 2020). Se conservaron especímenes de referencia. Cada lote se molió hasta obtener un polvo fino (< 100 mesh, ~150 µm) bajo humedad controlada. El rizoma de jengibre fresco (Zingiber officinale Roscoe) se lavó, peló y prensó; el jugo se filtró a través de gasa estéril y se utilizó dentro de las 4 h. El polvo y el jugo de jengibre se mezclaron en una proporción de 1 g de polvo: 1 mL de jugo para formar una pasta homogénea de viscosidad moderada. Aproximadamente 1,5 g de pasta por punto de acupuntura (≈10 g en total por sesión) se extendieron uniformemente sobre parches adhesivos desechables (60 × 70 mm) hasta un espesor de 2 mm, según se verificó con un medidor de espesor calibrado. Los parches se almacenaron a 4 °C, protegidos de la luz, y se utilizaron dentro de las 8 h posteriores a su preparación.
Procedimiento de aplicación en puntos de acupuntura
Se seleccionaron puntos de acupuntura según las Localizaciones Estándar de Puntos de Acupuntura de la OMS en la Región del Pacífico Occidental18. Los puntos utilizados fueron bilateralmente Feishu (BL13), bilateralmente Dingchuan (EX-B1), bilateralmente Fengmen (BL12), bilateralmente Zhongfu (LU1), y los puntos de la línea media Tanzhong (CV17) y Tiantu (CV22). Se proporciona un esquema de las ubicaciones de los puntos de acupuntura en Figura 1A–B. Todas las aplicaciones fueron realizadas por un profesional certificado en MTC con ≥5 años de experiencia clínica. Los participantes se sentaron erguidos con la espalda expuesta. La piel en cada punto de acupuntura se limpió con etanol al 75 % y se dejó secar. Los parches se aplicaron entre las 09:00 y las 11:00 para alinearse con el ritmo circadiano y el momento tradicional para las terapias en puntos de acupuntura. Las sesiones se realizaron tres veces por semana (lunes/miércoles/viernes) durante 16 semanas consecutivas. Los parches se mantuvieron hasta que el participante notificara calor localizado o enrojecimiento leve, típicamente dentro de las 1–2 h. Los criterios objetivos para la retirada del parche fueron: eritema local; sensación de escozor o ardor reportada por el participante; o tiempo transcurrido de 2 h, lo que ocurriera primero (Figura 1C).
Monitoreo de seguridad del parche de acupuntura
Se realizó una prueba de tolerancia cutánea antes de la primera sesión aplicando una pequeña cantidad de la pasta preparada en la cara interna del antebrazo durante 30 min; se excluyeron los participantes con reacciones locales marcadas. Las contraindicaciones incluían embarazo, piel lesionada o inflamada en los sitios de aplicación, dermatitis atópica grave y alergia conocida a cualquier componente de la formulación. Se consideró que un parche se había desprendido prematuramente si se soltaba dentro de los 30 min posteriores a la aplicación; en tales casos, el parche se volvía a aplicar una vez, siempre que la piel estuviera intacta. Las reacciones cutáneas locales se calificaron según una escala de cuatro niveles: Grado 1, eritema transitorio o picazón que desaparecía en <2 h; Grado 2, eritema persistente que duraba >2 h sin formación de ampollas; Grado 3, ampollas pequeñas (<5 mm) o escozor moderado; Grado 4, ampollas grandes, ulceración o signos alérgicos sistémicos. Las reacciones de Grado 1 se manejaron con observación; las de Grado 2, suspendiendo la siguiente sesión y con cuidados tópicos; las reacciones de Grado 3–4 generaron evaluación por el médico del estudio, tratamiento y suspensión según lo especificado en el protocolo. Los eventos adversos se recopilaron mediante los sitios de tratamiento, visitas programadas, seguimiento telefónico y diarios de los participantes. Cada evento se calificó según su gravedad (leve, moderado o grave), duración, medidas adoptadas y relación con la intervención del estudio (no relacionado, improbable, posiblemente, probablemente o definitivamente relacionado), y fue evaluado por un investigador independiente utilizando criterios preespecificados.
Evaluación del resultado
Las evaluaciones se realizaron al inicio (semana 0), en la semana 8 y en la semana 16. Se definió una exacerbación de asma como un empeoramiento agudo de sibilancias, disnea, tos o opresión torácica que superara la variación habitual día a día del paciente y que requiriera un aumento en la medicación para el asma. Para minimizar factores de confusión derivados de diferentes terapias de rescate, todos los participantes utilizaron budesonida/formoterol (320/9 μg) según necesidad como medicación de rescate durante todo el estudio, y cada episodio de exacerbación y las inhalaciones correspondientes se documentaron minuciosamente. La cantidad de medicación de rescate utilizada se calculó como el número total de inhalaciones según necesidad de budesonida/formoterol (320/9 μg) dentro de las 8 semanas previas a cada visita del estudio.
El estudio empleó dos resultados co-principales para evaluar la eficacia del tratamiento. El primero fue la puntuación del test de control del asma (ACT)19, un instrumento validado basado en la autoevaluación del paciente que evalúa el control del asma durante las cuatro semanas previas. El segundo resultado co-principal fue la puntuación de los síntomas de la medicina tradicional china (TCM), que evalúa cuatro síntomas respiratorios cardinales: tos, expectoración, sibilancias y disnea. Cada síntoma se puntúa en una escala de 0 a 3, obteniendo una puntuación total comprendida entre 0 y 12, donde puntuaciones más altas indican una mayor gravedad de los síntomas. Los criterios detallados de puntuación se proporcionan en la tabla del apéndice.
Los resultados secundarios comprendieron múltiples dominios de evaluación del asma. La calidad de vida se evaluó mediante el cuestionario abreviado de calidad de vida en el asma (mini-AQLQ)20, un instrumento validado de 15 ítems. Se registró sistemáticamente la frecuencia de uso de medicación de rescate, definida como el número de inhalaciones de budesonida/formoterol según necesidad. Los biomarcadores inflamatorios de tipo 2 incluyeron el recuento de eosinófilos en sangre periférica y el óxido nítrico fraccional exhalado (FeNO). La función pulmonar se evaluó exhaustivamente mediante múltiples parámetros: volumen espiratorio forzado en 1 segundo (FEV1), porcentaje predicho del FEV₁ (FEV1% predicho), la relación entre el volumen espiratorio forzado en 1 segundo y la capacidad vital forzada (FEV1/FVC) y el flujo espiratorio máximo (PEF). El estado inmunológico se evaluó midiendo los porcentajes de linfocitos T CD4⁺ (CD4⁺%) y linfocitos T CD8⁺ (CD8⁺%), así como la relación CD4⁺/CD8⁺, mediante citometría de flujo.
Los resultados de seguridad se monitorearon durante todo el período del estudio e incluyeron la evaluación de reacciones cutáneas locales en los sitios de aplicación de los puntos de acupuntura, el monitoreo de los signos vitales y pruebas de laboratorio de rutina que cubrían parámetros hematológicos, hepáticos y renales.
Procedimientos técnicos
Todas las muestras de sangre, las mediciones de FeNO y las evaluaciones de la función pulmonar se realizaron por la mañana tras un ayuno nocturno. La sangre venosa fue extraída por flebotomistas capacitados y procesada dentro de las 2 h en el laboratorio clínico del hospital, que cuenta con acreditación según la norma. La FeNO se midió antes de la espirometría para evitar perturbaciones en las vías respiratorias, utilizando un analizador basado en quimioluminiscencia con un flujo espiratorio de 50 mL/s. Se promediaron dos mediciones aceptables que variaban menos del 10 %. Se documentaron la calibración diaria y los controles de NO ambiental. La espirometría fue realizada por técnicos certificados en función pulmonar según las normas de la ATS/ERS, con calibración diaria de volumen y flujo. Se aplicaron criterios de aceptabilidad y reproductibilidad; se conservó la mejor maniobra de entre tres maniobras técnicamente aceptables.
Análisis estadístico
Los datos se analizaron según el principio de intención de tratar, y los datos faltantes se manejaron mediante imputación múltiple. Las variables continuas se presentan como media±desviación estándar (DE), y las variables categóricas como número (porcentaje). Las variables continuas basales se compararon utilizando la prueba t para muestras independientes, y las variables categóricas mediante la prueba de chi-cuadrado o la prueba exacta de Fisher, según correspondiera. Los resultados continuos repetidos se analizaron usando modelos lineales de efectos mixtos con efectos fijos para grupo, tiempo e interacción grupo por tiempo. Las comparaciones entre grupos en la semana 8 y la semana 16 se realizaron usando pruebas t para muestras independientes, reportándose las diferencias medias, los intervalos de confianza del 95 % y la d de Cohen. El uso de medicación de rescate se analizó mediante regresión binomial negativa y se presenta como razones de tasas de incidencia (RTI) con IC del 95 %. Todas las pruebas fueron bilaterales, y se consideró estadísticamente significativo un valor de p < 0,05.
Resultados
Flujo de participantes y seguimiento
Se evaluaron un total de 64 pacientes; 56 cumplieron con los criterios de elegibilidad y fueron asignados aleatoriamente en una proporción de 1:1, con 28 participantes asignados a cada grupo. Durante el seguimiento, dos participantes del grupo de tratamiento interrumpieron la intervención después de la semana 8 por razones personales. Por lo tanto, 54 participantes completaron el seguimiento de 16 semanas (26 en el grupo de tratamiento y 28 en el grupo control). Todos los participantes aleatorizados fueron incluidos en el análisis de intención de tratar (ITT). El flujo de participantes se muestra en Figura 2. No se reportaron desviaciones del protocolo durante el estudio. Ningún participante requirió un aumento al tratamiento con corticosteroides sistémicos, atención en el servicio de urgencias ni hospitalización durante el seguimiento.
Características basales
Las características demográficas y clínicas basales fueron generalmente comparables entre los dos grupos. No se observaron diferencias significativas entre los grupos en la puntuación del ACT, la puntuación del síndrome de MTC, el mini-AQLQ, el uso de medicación de rescate, los biomarcadores inflamatorios, la función pulmonar ni los parámetros inmunitarios al inicio (todos p > 0,05). El uso de medicación relacionada con el asma de base también estuvo equilibrado entre los grupos (Tabla 1)
Puntos finales primarios
Los puntos finales primarios preespecificados fueron la puntuación del ACT y la puntuación del síndrome de MTC. Ambos resultados mejoraron con el tiempo en ambos grupos, con una mejora mayor en el grupo de tratamiento. Los análisis longitudinales mostraron efectos significativos del tiempo para ambos puntos finales, y las interacciones significativas entre grupo y tiempo indicaron un patrón de cambio más favorable en el grupo de tratamiento. Las comparaciones entre grupos en la semana 8 y la semana 16 fueron coherentes con estos hallazgos, mostrando un mejor control del asma y puntuaciones más bajas del síndrome de MTC en el grupo de tratamiento. Los resultados detallados se presentan en Tables 2 y 3.
Puntos finales secundarios
El puntaje del Mini-AQLQ mejoró con el tiempo en ambos grupos y fue mayor en el grupo de tratamiento. La diferencia entre grupos no fue significativa en la semana 8, pero se volvió significativa en la semana 16. El uso de medicación de rescate se analizó mediante regresión binomial negativa. En comparación con el grupo control, el grupo de tratamiento mostró un menor número de usos de medicación de rescate tanto en la semana 8 como en la semana 16, con una diferencia entre grupos que alcanzó significancia estadística en la semana 16. Las estimaciones detalladas del modelo se muestran en Tabla 3.
Los recuentos de eosinófilos disminuyeron con el tiempo en ambos grupos, con una reducción mayor en el grupo de tratamiento, mientras que el FeNO mejoró con el tiempo sin una diferencia significativa entre grupos. Entre los índices de función pulmonar, todos los parámetros mejoraron con el tiempo, pero solo la relación VEF1/CVF mostró una interacción significativa entre grupo y tiempo. La mayoría de las comparaciones entre grupos en las medidas convencionales de función pulmonar no fueron estadísticamente significativas, aunque el PEF fue mayor en el grupo de tratamiento en la semana 16. Los resultados longitudinales completos y transversales se proporcionan en Tablas 2 y 3. Los parámetros inmunitarios también favorecieron al grupo de tratamiento. El CD4 (%) y la relación CD4/CD8 aumentaron de manera más marcada en el grupo de tratamiento, mientras que el CD8 (%) permaneció globalmente más bajo. Estos hallazgos sugieren un perfil inmunorregulador más favorable con la terapia complementaria mediante parches en puntos de acupuntura. Las estimaciones detalladas se resumen en Tablas 2 y 3.
Eventos adversos
El régimen combinado fue generalmente bien tolerado. En el grupo experimental, 2 participantes (2/26, 7,7 %) presentaron reacciones cutáneas locales de Grado 1 (eritema leve transitorio y picazón) que se resolvieron espontáneamente en menos de 2 h; no se suspendió ningún parche debido a estos eventos. No ocurrieron reacciones cutáneas de Grado 2 a 4. No se presentaron eventos adversos sistémicos, eventos adversos graves ni interrupciones relacionadas con el tratamiento en ninguno de los grupos. Los análisis rutinarios de hematología y de función hepática y renal en la línea base y en la semana 16 se mantuvieron dentro de los rangos de referencia normales para todos los participantes de ambos grupos, sin cambios clínicamente significativos. Un resumen de los resultados de seguridad se muestra en Tabla 4.
DISPONIBILIDAD DE LOS DATOS:
Los datos anonimizados a nivel de paciente, incluyendo las características basales, todas las mediciones de resultados primarios y secundarios en cada punto temporal y los registros de eventos adversos, se han depositado en Zenodo, un repositorio público de acceso abierto, y son libremente accesibles en:
https://doi.org/10.5281/zenodo.21436878
Figura 1: Ubicaciones de los puntos de acupuntura y aplicación del parche en puntos de acupuntura. (A) Puntos de acupuntura. Adaptado del diccionario chino de acupuntura y moxibustión21. Publicado conjuntamente por Phoenix Publishing and Media Group y Jiangsu Science and Technology Press en 2010, editado por Gao Xinzhu y Hu Ling. Se utilizó Microsoft PowerPoint para añadir anotaciones destacadas a la imagen escaneada con fines de claridad. Este diagrama muestra la ubicación de Tiantu (CV22) en la fosa suprasternal, Zhongfu (LU1) en la parte superior del tórax y Tanshong (CV17) al nivel medio del esternón. (B) Posiciones anatómicas de Feishu (BL13), Fengmen (BL12) y Dingchuan (Extra) en la parte superior de la espalda. (C) La forma específica del parche para puntos de acupuntura utilizado en este estudio. Haga clic aquí para ver una versión más grande de esta figura.
Figura 2: Diagrama de flujo del reclutamiento y seguimiento de pacientes. De 64 pacientes evaluados para determinar su elegibilidad, se excluyeron 8 (5 no cumplían los criterios de inclusión; 3 rechazaron participar). Los 56 participantes elegibles restantes se asignaron aleatoriamente en una proporción 1:1 al grupo experimental (omalizumab más parche de acupuntura, n = 28) o al grupo control (omalizumab solo, n = 28). Dos participantes del grupo experimental abandonaron el estudio durante el seguimiento por razones personales. Todos los 56 participantes aleatorizados se incluyeron en el análisis de intención de tratar (ITT) (grupo experimental, n = 28; grupo control, n = 28). Haga clic aquí para ver una versión más grande de esta figura.
| Indicadores basales | Grupo experimental (n = 28) | Grupo control (n = 28) | Estadístico | valor p |
| Género (hombre/mujer) | 15/13 | 15/13 | - | 0.89 |
| Edad (años, x̄ ± s) | 44.23 ± 3.29 | 44.29 ± 2.75 | 0.13 | 0.89 |
| Uso de montelukast, n (%) | 11 /28(39.3) | 10 /28(35.7) | - | 0.80 |
| Puntuación del ACT (x̄ ± s) | 18.32 ± 3.04 | 19.54 ± 1.45 | -1.90 | 0.06 |
| Puntuación del síndrome de MTC (x̄ ± s) | 22.11 ± 5.68 | 22.18 ± 5.18 | -0.04 | 0.96 |
| Uso de medicación de rescate (veces, x̄ ± s) | 4.57 ± 3.80 | 4.50 ± 3.20 | 0.03 | 0.97 |
| Puntuación del Mini-AQLQ (x̄ ± s) | 54.14 ± 14.00 | 51.21 ± 10.11 | 0.89 | 0.37 |
| EOS en sangre periférica (células/μL, x̄ ± s) | 251.82 ± 138.30 | 244.61 ± 138.29 | 0.19 | 0.84 |
| FeNO (ppb, x̄ ± s) | 48.00 ± 35.08 | 47.67 ± 37.17 | 0.03 | 0.97 |
| FEV1 (L, x̄ ± s) | 1.76 ± 0.88 | 1.74 ± 0.54 | 0.08 | 0.94 |
| FEV1% (x̄ ± s) | 57.64 ± 19.21 | 56.44 ± 15.38 | 0.25 | 0.79 |
| FEV1/FVC (x̄ ± s) | 62.22 ± 13.98 | 55.25 ± 14.15 | 1.85 | 0.06 |
| PEF (L/s, x̄ ± s) | 4.06 ± 2.35 | 3.59 ± 1.43 | 0.90 | 0.37 |
| CD4+ (%) (x̄ ± s) | 39.65 ± 6.07 | 40.23 ± 4.24 | -0.41 | 0.68 |
| CD8+(%) (x̄ ± s) | 38.72 ± 8.97 | 40.36 ± 8.16 | -0.71 | 0.47 |
| CD4+/CD8+(x̄ ± s) | 1.08 ± 0.32 | 1.04 ± 0.28 | 0.50 | 0.61 |
Tabla 1: Características demográficas, clínicas y farmacológicas basales de los participantes en el estudio. Los datos se presentan como media ± desviación estándar o n (%), según correspondiera. Los dos grupos estaban bien emparejados al inicio en todos los parámetros evaluados, incluyendo características demográficas, puntuaciones de control del asma, calidad de vida, uso de medicación de rescate, biomarcadores inflamatorios de tipo 2, índices de función pulmonar y subpoblaciones periféricas de linfocitos T. Las comparaciones entre grupos se realizaron utilizando la prueba t para muestras independientes, la prueba de chi-cuadrado o la prueba exacta de Fisher, según correspondiera; no se observaron diferencias estadísticamente significativas (todas p > 0.05).
| Resultado | Efecto del grupo | Efecto del tiempo | Interacción grupo × tiempo |
| Puntuación ACT | F = 3,086, p = 0,084 | F = 128,269, p < 0,001 | F = 17,849, p < 0,001 |
| Puntuación del síndrome de MTC | F = 4,008, p = 0,049 | F = 89,299, p < 0,001 | F = 5,033, p = 0,019 |
| Puntuación Mini-AQLQ | F = 5,530, p = 0,022 | F = 61,598, p < 0,001 | F = 2,427, p = 0,098 |
| EOS en sangre periférica (células/μL) | F = 0,877, p = 0,352 | F = 15,696, p < 0,001 | F = 3,495, p = 0,030 |
| FENO (ppb) | F = 0,341, p = 0,561 | F = 12,022, p < 0,001 | F = 0,650, p = 0,522 |
| FEV1 | F = 0,066, p = 0,798 | F = 11,220, p < 0,001 | F = 0,112, p = 0,894 |
| FEV1% | F = 0,044, p = 0,835 | F = 9,408, p < 0,001 | F = 0,017, p = 0,983 |
| FEV1/FVC | F = 2,106, p = 0,152 | F = 185,451, p < 0,001 | F = 12,120, p < 0,001 |
| PEF | F = 1,810, p = 0,183 | F = 15,028, p < 0,001 | F = 1,184, p = 0,306 |
| CD4+ | F = 10,177, p = 0,002 | F = 332,565, p < 0,001 | F = 20,630, p < 0,001 |
| CD8+ | F = 4,912, p = 0,030 | F = 93,336, p < 0,001 | F = 1,989, p = 0,178 |
| Relación CD4+/CD8+ | F = 14,236, p < 0,001 | F = 236,039, p < 0,001 | F = 17,576, p < 0,001 |
Tabla 2: Análisis longitudinal de los resultados primarios y secundarios. Los resultados continuos repetidos se analizaron mediante modelos lineales de efectos mixtos con efectos fijos para grupo, tiempo e interacción grupo-por-tiempo. Se muestran los valores F y los valores p correspondientes. El uso de medicación de rescate se analizó por separado mediante regresión binomial negativa y, por lo tanto, no se incluye en esta tabla.
| Resultado | Punto temporal | Diferencia media/IRR | IC del 95 % | Valor p | Cohen'd |
| Puntuación ACT | Semana 8 | 1,64 | 0,397 a 2,889 | 0,01 | 0,71 |
| Semana 16 | 2,44 | 0,774 a 4,105 | 0,00 | 0,80 | |
| Puntuación del síndrome de la MTC | Semana 8 | -2,32 | -4,699 a -0,086 | 0,04 | -0,55 |
| Semana 16 | -2,32 | -4,616 a -0,027 | 0,04 | -0,54 | |
| Puntuación Mini-AQLQ | Semana 8 | 6,89 | -0,538 a 14,324 | 0,06 | 0,49 |
| Semana 16 | 11,69 | 3,873 a 19,523 | 0,00 | 0,81 | |
| Uso de medicación de rescate | Semana 8 | IRR = 0,579 | 0,305 a 1,100 | 0,09 | - |
| Semana 16 | IRR = 0,0.435 | 0,205 a 0,926 | 0,03 | - | |
| EOS en sangre periférica (células/μL) | Semana 8 | -16,50 | -85,876 a 52,876 | 0,63 | -0,13 |
| Semana 16 | -68,07 | -118,633 a -17,516 | 0,01 | -0,73 | |
| FENO | Semana 8 | -3,98 | -20,873 a 13,087 | 0,64 | -0,12 |
| Semana 16 | -7,22 | -19,805 a 5,360 | 0,25 | -0,32 | |
| FEV1 (L) | Semana 8 | 0,03 | -0,346 a 0,408 | 0,87 | 0,04 |
| Semana 16 | 0,10 | -0,295 a 0,502 | 0,60 | 0,14 | |
| FEV1 % | Semana 8 | 0,50 | -8,225 a 9,229 | 0,90 | 0,03 |
| Semana 16 | 1,52 | -7,375 a 10,424 | 0,73 | 0,10 | |
| FEV1/FVC | Semana 8 | 6,65 | -0,481 a 13,787 | 0,06 | 0,50 |
| Semana 16 | 2,18 | -5,188 a 9,551 | 0,55 | 0,16 | |
| PEF (L/s) | Semana 8 | 0,36 | -0,590 a 1,311 | 0,44 | 0,20 |
| Semana 16 | 1,06 | 0,114 a 2,015 | 0,02 | 0,62 | |
| CD4+ | Semana 8 | 5,43 | 2,295 a 8,569 | 0,00 | 0,93 |
| Semana 16 | 7,92 | 4,765 a 11,084 | <0,001 | 1,37 | |
| CD8+ | Semana 8 | -4,39 | -8,166 a -0,630 | 0,02 | -0,63 |
| Semana 16 | -4,58 | -7,538 a -1,628 | 0,00 | -0,84 | |
| Relación CD4+/CD8+ | Semana 8 | 0,38 | 0,164 a 0,599 | 0,00 | 0,94 |
| Semana 16 | 0,62 | 0,352 a 0,903 | <0,001 | 1,24 |
Tabla 3: Comparaciones entre grupos de las medidas de resultado en la semana 8 y la semana 16. Para resultados continuos, los datos se presentan como diferencias de medias, intervalos de confianza del 95 %, p valores y d de Cohen. El uso de medicación de rescate se analizó mediante regresión binomial negativa y se presenta como razones de tasas de incidencia (IRRs) con intervalos de confianza del 95 % y valores de P.
| Categoría | Experimental (n = 28) | Control (n = 28) | Gravedad | Duración típica | Relación con el tratamiento |
| Eritema local | 2 | 0 | Leve | ≤24 h | Relacionado (emplasto) |
| Hinchazón local | 1 | 0 | Leve | ≤24 h | Relacionado (emplasto) |
| Prurito cutáneo | 1 | 0 | Leve | ≤48 h | Posiblemente relacionado (emplasto) |
| Eventos adversos sistémicos | 0 | 0 | - | - | - |
| Cambios en laboratorio clínicamente relevantes | 0 | 0 | - | - | - |
| Eventos adversos graves | 0 | 0 | - | - | - |
Tabla 4: Eventos adversos. Los eventos adversos se registraron mediante visitas clínicas programadas, seguimiento telefónico y diarios de los participantes. Se observó un total de cuatro reacciones cutáneas locales leves exclusivamente en el grupo experimental: eritema local (n = 2), hinchazón local (n = 1) y prurito cutáneo (n = 1), todos los cuales se resolvieron espontáneamente en menos de 48 h y se consideraron relacionados o posiblemente relacionados con la aplicación del parche en puntos de acupuntura. No ocurrieron eventos adversos sistémicos, anomalías de laboratorio clínicamente relevantes ni eventos adversos graves en ninguno de los grupos.
Tabla suplementaria 1: Escala de puntuación de síndromes de la medicina tradicional china (MTC). Esta escala evalúa cinco síntomas respiratorios (silbidos, tos, opresión y pesadez en el pecho, producción de esputo y dificultad para respirar), cada uno clasificado en una escala de gravedad de 4 niveles (ninguno = 0, leve = 2, moderado = 4, grave = 6 puntos), lo que da una puntuación total de síntomas que oscila entre 0 y 30. Puntuaciones más altas indican mayor gravedad de los síntomas. Las manifestaciones de la lengua y del pulso se registraron por separado como observaciones categóricas. La escala se aplicó al inicio del estudio y en cada evaluación de seguimiento.Haga clic aquí para descargar este archivo.
Discusión
Este ensayo controlado aleatorizado evaluó si la aplicación de parches en puntos de acupuntura podría proporcionar un beneficio adicional cuando se añade a omalizumab en adultos con asma alérgica grave. Los principales hallazgos fueron que la terapia combinada se asoció con una mayor mejora en el control del asma, la carga de síntomas de la medicina tradicional china, el uso de medicación de rescate, los índices inflamatorios eosinofílicos y los perfiles inmunitarios de linfocitos T periféricos, en comparación con omalizumab solo. En contraste, los parámetros espirométricos convencionales mostraron una mejora significativa con el tiempo en ambos grupos, pero la mayoría de las diferencias entre grupos en la función pulmonar no fueron estadísticamente significativas. Estos hallazgos sugieren que durante el período de tratamiento de 16 semanas, la terapia con parches en puntos de acupuntura puede conferir beneficios adicionales en el control de los síntomas y la modulación inmunoinflamatoria, mientras que no se observó un beneficio aparente en la función pulmonar.
El presente estudio impulsa el campo al proporcionar evidencia clínica controlada sobre la integración de la medicina tradicional china (MTC) con terapias externas y biológicos modernos para modular la inflamación sistémica de tipo 2 y la regulación inmunitaria. Aunque omalizumab actúa eficazmente sobre las vías mediadas por IgE, frecuentemente persisten inflamación de las vías respiratorias residual y síntomas clínicamente relevantes a pesar del tratamiento dirigido por las guías1,5,22. Las reducciones aumentadas observadas en la inflamación eosinofílica y el aumento en la relación CD4⁺/CD8⁺ en el grupo combinado coinciden con estudios mecanicistas previos que indican que las terapias externas de MTC podrían ejercer efectos inmunomoduladores más allá del alivio sintomático, posiblemente a través de ejes neuroinmunes y farmacología multitarget23,24. Investigaciones clínicas anteriores en pacientes con asma no aguda sugirieron además que la terapia mediante aplicación en puntos de acupuntura podría afectar al sistema de red neuroendocrino-inmune, proporcionando un marco mecanicista más amplio para comprender cómo la estimulación cutánea local y la exposición transdérmica a hierbas podrían traducirse en efectos inmunológicos sistémicos10. Esto sugiere una nueva vía para estrategias complementarias que aborden necesidades insatisfechas en el asma alérgica grave.
En comparación con estudios observacionales previos y revisiones sistemáticas que demostraron beneficios sintomáticos de la terapia con parches en puntos de acupuntura en el asma8,9,13, el presente estudio combina de forma innovadora biológicos con la aplicación en puntos de acupuntura, aportando evidencia preliminar para la exploración de nuevos enfoques terapéuticos integrados de medicina china y occidental efectivos en pacientes con asma grave. El patrón de supresión de biomarcadores observado en este estudio es consistente con el endotipo de asma T2-alto, caracterizado por inflamación eosinofílica de las vías respiratorias, inmunidad polarizada hacia Th2 y niveles elevados de FeNO, que podrían responder de forma incompleta únicamente a la terapia anti-IgE25,26. Estos datos podrían ampliar la literatura existente al ofrecer evidencia tanto clínica como inmunológica que respalda enfoques integradores que combinan biológicos occidentales con tratamientos externos tradicionales.
Estudios preclínicos previos han respaldado los posibles efectos inmunorreguladores sistémicos de la terapia con parches en puntos de acupuntura. Se ha demostrado que los componentes herbales clave de la fórmula clásica, incluyendo isotiocianato de alilo y componentes volátiles derivados de Sinapis alba y Asarum heterotropoides, logran una absorción transdérmica a niveles terapéuticamente relevantes tanto en modelos humanos como animales27,28,29. Además, la inflamación neurogénica mediada por los canales iónicos TRPA1 y TRPV1, que se expresan altamente en las neuronas sensoriales cutáneas, proporciona un vínculo mecanicista plausible mediante el cual la estimulación de puntos de acupuntura podría modular la inmunidad sistémica a través de vías neuroinmunes centrales e influir en la inflamación pulmonar30,31. Estudios experimentales en animales también han sugerido que intervenciones herbales tópicas similares pueden atenuar la inflamación de las vías respiratorias mediada por Th2 e ILC2, al tiempo que aumentan la actividad de las células T reguladoras12. Sin embargo, estas vías mecanicistas permanecen especulativas y requieren validación directa en estudios humanos.
En contraste con los beneficios más evidentes observados en el control de los síntomas, los marcadores inflamatorios y los resultados inmunológicos, el presente estudio no demostró una superioridad sólida entre grupos en los parámetros convencionales de la función pulmonar. Esta discrepancia podría deberse a que los índices espirométricos suelen ser menos sensibles que los resultados autoinformados por el paciente o los biomarcadores inflamatorios durante el seguimiento a corto plazo, especialmente en el asma grave con tratamiento de fondo continuo. Revisiones previas han sugerido que los beneficios de la aplicación en puntos de acupuntura en el asma se reflejan de manera más consistente en la mejora de los síntomas y la estabilidad de la enfermedad que en las mediciones convencionales de la función pulmonar13. Estos hallazgos indican que cualquier beneficio de la aplicación de parches en puntos de acupuntura sobre la función pulmonar en el asma alérgica grave podría ser menor, estar retrasado o ser más difícil de detectar dentro de un período de tratamiento de 16 semanas.
A pesar de las evidencias de apoyo, el diseño del presente estudio impide conclusiones mecanicistas definitivas. Este estudio no midió parámetros farmacocinéticos, liberación de neuropéptidos ni perfiles específicos de citocinas. Además, no se pueden excluir por completo los efectos placebo y de expectativa debido al diseño abierto, que carece de comparaciones controladas con placebo simulado. Asimismo, el seguimiento relativamente corto de 16 semanas limita la capacidad para evaluar la eficacia, seguridad y adherencia al tratamiento a largo plazo.
Otras explicaciones para los beneficios observados pueden incluir la estimulación cutánea no específica, la interacción mejorada entre el paciente y el proveedor de atención, o efectos placebo sistémicos, todos los cuales podrían contribuir parcialmente a los resultados positivos. Se necesitan futuros ensayos más amplios, multicéntricos, doble ciego y controlados con placebo simulado, con evaluaciones mecanicistas ampliadas —incluyendo estudios farmacocinéticos transdérmicos, perfiles completos de citocinas/células linfoides innatas (ILC) e imágenes neuroinmunitarias— para elucidar mejor las vías causales y validar los beneficios clínicos observados aquí. La estratificación según el fenotipo inflamatorio basal (por ejemplo, nivel de eosinófilos, estado de FeNO) también ayudaría a identificar subgrupos de pacientes con mayor probabilidad de obtener beneficios adicionales con esta terapia combinada.
En conclusión, este estudio sugiere preliminarmente que la terapia con parche en puntos de acupuntura combinada con omalizumab podría mejorar el control clínico, el estado inmunitario y los niveles de biomarcadores en pacientes con asma alérgica grave. Sin embargo, estos hallazgos deben interpretarse con precaución hasta disponer de estudios mecanicistas y confirmatorios adicionales.
Divulgaciones
Todos los autores declaran no tener conflictos de intereses financieros ni no financieros relacionados con este trabajo. Ningún autor tiene participación financiera con ninguna organización o entidad mencionada en este manuscrito.
APORTES DE LOS AUTORES:
YaoXuan Tan y Yi Yang contribuyeron por igual como primeros autores. El estudio fue conceptualizado y diseñado por Hui Wang, Yu Zhang y ZhenXing Mao. La financiación para la investigación fue obtenida por Hui Wang. La reclutación de participantes y la evaluación de elegibilidad fueron realizadas por Ya Li, Min Tao, GuoJiao Kou y Yu Zhang. La administración de omalizumab fue llevada a cabo por Yu Zhang y ZhenXing Mao. La preparación y aplicación del parche en puntos de acupuntura fueron realizadas por YaoXuan Tan y Yi Yang. La recolección de datos fue realizada por YaoXuan Tan, Yi Yang, Min Tao y GuoJiao Kou. El análisis estadístico fue realizado por YaoXuan Tan, Yi Yang y Hui Wang. El manuscrito inicial fue redactado por YaoXuan Tan y Yi Yang. La revisión del manuscrito y la supervisión fueron proporcionadas por Hui Wang, Yu Zhang y ZhenXing Mao. Todos los autores han revisado y aprobado la versión final del manuscrito.
Agradecimientos
Esta investigación fue apoyada por el Proyecto Especial de Investigación Científica y Tecnológica de la Administración Provincial de Medicina Tradicional China de Sichuan (Número de subvención: 2024MS143). El financiador no tuvo ningún papel en el diseño del estudio, la recopilación de datos, el análisis, la interpretación o la preparación del manuscrito.
Materiales
| Nombre | Empresa | Número de catálogo | Comentarios |
|---|---|---|---|
| alcohol médico al 75 % | Shandong Lierkang Medical Technology Co., Ltd. | 1202050004 | 100 mL/frasco |
| Parches de acupuntura | Sichuan Sanhe Medical Materials | WZ102000982 | Desechable, 60 mm x 70 mm |
| Bai Jie Zi | Sichuan Jingxin Piezas de Medicina Tradicional China S. A. | CHUAN20160145 | salteado, 500 g/bolsa |
| Kit BD Multitest 6-Color TBNK | BD Biosciences | 662967 | BD Multitest 6-Color TBNK |
| Solución diluyente para el análisis de células sanguíneas | Mindray | DWX-50101 | Utilizado para diluir muestras para el análisis de recuento sanguíneo completo (CBC) |
| Tubo DuraClone IM Subpoblaciones de Linfocitos T | Beckman Coulter | B53328 | Tubos precargados con 10 colores/10 tipos de anticuerpos monoclonales |
| Analizador de FeNO | Sunvou Medical Electronics Co., Ltd. | Sunvou-CA2122 | Para la prueba de óxido nítrico exhalado |
| Citometría de flujo | BD Biosciences | FACSCelesta | Plataforma de Análisis de Citometría de Flujo |
| Analizador de sangre completamente automatizado | Mindray | BC7500CST | Analizador de células sanguíneas de cinco partes |
| Analizador Bioquímico Totalmente Automático | Roche | Cobas 8000 | Adecuado para pruebas bioquímicas completas, incluidos ensayos de función hepática y función renal |
| Gan Sui | Beijing Qijing Yinpian Co., Ltd. | PC81627 | raíz, 500 g/bolsa |
| jengibre | Supermercado Ito-Yokado | N/A | Para preparar jugo de jengibre |
| Hemolisina para el análisis de células sanguíneas | Mindray | M-68FD | Para lisar los glóbulos rojos y liberar los glóbulos blancos |
| Reactivo de control de calidad bioquímico para la función hepática | Zhongsheng Beikong | Muestras de control de calidad compuestas bioquímicas | Para la prueba de función hepática |
| Omalizumab | Novartis | SJ20170042 | Anticuerpo monoclonal anti-IgE |
| Reactivos de control de calidad bioquímico de la función renal | Zhongsheng Beikong | Muestras de control de calidad compuestas bioquímicas | Para pruebas de función renal |
| Espirometro | Yeager | Pantalla principal | Para la prueba de función pulmonar |
| SPSS Statistics | IBM | Versión 25.0 | Software estadístico |
| Solución de tinción para análisis de células sanguíneas | Mindray | WNR-800A | Para la tinción de clasificación de leucocitos |
| Xi Xin | Sichuan Guoqiang Traditional Chinese Medicine Decoction Pieces Co., Ltd. | YJY002439729 | raíz y rizoma, 500 g/bolsa |
| Yan Hu Suo | Sichuan Guoqiang Traditional Chinese Medicine Decoction Pieces Co., Ltd. | YJY002439815 | tubérculo, 500 g/bolsa |
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