Este estudio retrospectivo que incluyó participantes humanos cumplió con las directrices institucionales y fue aprobado por el Comité de Ética del Hospital de Medicina Tradicional China de Quzhou (Número de aprobación: 2023-08-233). Se dispensó el requisito de consentimiento informado por escrito. Todos los casos incluidos fueron desidentificados antes del análisis estadístico.
Diseño del estudio
Este estudio fue un estudio de cohorte retrospectivo de pacientes tratados con medicamentos en un solo centro. Se incluyeron consecutivamente de forma retrospectiva los pacientes elegibles que acudieron al Departamento de Neurología de nuestro hospital entre el 1 de enero de 2022 y el 31 de julio de 2024, y el seguimiento finalizó el 31 de agosto de 2025 (fecha de bloqueo de datos). El sitio del estudio fue el Departamento de Neurología de este hospital. El factor de exposición principal fue la clasificación en tres grados de la realce de la placa en RM de alto resolución (Grado 0/1/2), y el resultado principal fue la aparición de eventos isquémicos recurrentes en el territorio vascular responsable. El diseño general del estudio y el flujo de trabajo analítico se resumen en Figura 1 y se implementaron según los siguientes pasos preespecificados: recuperar los registros de visitas por accidente cerebrovascular isquémico o ataque isquémico transitorio dentro del período de estudio en el sistema de información hospitalario, y verificar en el sistema PACS de imágenes si se habían realizado imágenes de la pared vascular por RM de alto resolución intracraneal y escáneres con contraste; formar la cohorte de estudio según los criterios de inclusión y exclusión, y completar la determinación del vaso responsable y la medición del grado de estenosis; utilizar la fecha de inicio del evento índice (o la fecha de la primera visita/triage, la que fuera anterior) como punto temporal basal para extraer los datos clínicos, los indicadores de laboratorio y la información sobre medicación; completar la lectura de las imágenes de RM de alto resolución y la clasificación del realce dentro de los 14 días posteriores al evento índice; verificar los eventos de resultado según puntos de seguimiento preespecificados y construir los datos de tiempo hasta el evento; y completar el análisis estadístico según el plan estadístico preespecificado.
Participantes del estudio
Los participantes del estudio fueron pacientes que acudieron a nuestro hospital dentro del período de estudio, desarrollaron un accidente cerebrovascular isquémico o un ataque isquémico transitorio, y completaron la imagen de la pared vascular por resonancia magnética de alta resolución intracraneal. Se construyó una cohorte mediante la selección y reclutamiento consecutivos de pacientes elegibles dentro del período de estudio, y el tamaño final de la muestra se determinó según el número de casos elegibles. Para garantizar la estabilidad del modelo de regresión de riesgos proporcionales de Cox multivariable, se especificó previamente el número de covariables y se hizo referencia al principio de EPV ≥ 108; el EPV real se informa en los resultados.
Los criterios de inclusión incluyen: edad entre 18 y 85 años; el evento clínico fue un accidente cerebrovascular isquémico o un ataque isquémico transitorio y pudo localizarse en un solo territorio arterial intracraneal responsable; la estenosis arterial intracraneal responsable fue del 30 % al 69 %; se completaron imágenes de la pared vascular mediante RM de alto resolución y escáneres con contraste dentro de los 14 días posteriores al evento índice; se inició tratamiento con medicación estándar de prevención secundaria en la línea de base, con inicio tanto de terapia antiagregante como de estatinas; la tasa de estenosis, la clasificación del realce, la información sobre el resultado del seguimiento y el momento de la última consulta de seguimiento estaban completas y disponibles.
Los criterios de exclusión incluyen: evidencia de un mecanismo no aterosclerótico definido para los eventos isquémicos, incluyendo diagnóstico definitivo de accidente cerebrovascular cardioembólico, diagnóstico definitivo de vasculitis y diagnóstico por imágenes definitivo de disección arterial; la arteria responsable había recibido previamente tratamiento intervencionista o revascularización quirúrgica; las imágenes de RM de alta resolución no eran legibles, definidas como la imposibilidad de identificar los límites interno y externo de la pared vascular o el fracaso en el registro pre y postcontraste que llevaba a la imposibilidad de evaluar la captación; no se pudo determinar el vaso responsable; faltaban variables clave, incluyendo la tasa de estenosis, la clasificación de la captación, la información sobre eventos de resultado o el momento de la última consulta de seguimiento.
La determinación del vaso responsable siguió reglas uniformes: cuando la imagen de difusión en fase aguda mostraba una lesión isquémica aguda en un solo territorio vascular, el territorio vascular responsable se determinaba según la correspondencia entre la distribución anatómica de la lesión isquémica y los territorios arteriales intracraneales, y el segmento estenótico dentro del territorio correspondiente se definía como el vaso responsable. Cuando la imagen de difusión era negativa y se cumplía la definición de accidente isquémico transitorio, el territorio vascular responsable se determinaba según la localización anatómica de los déficits neurológicos y la distribución de los territorios vasculares, y el segmento estenótico dentro del territorio correspondiente se definía como el vaso responsable. Cuando había múltiples estenosis dentro del mismo territorio, se seleccionaba como segmento estenótico responsable aquel que mejor coincidiera con la localización clínica y presentara la estenosis más severa.
La gravedad de la estenosis se calculó utilizando el método WASID9. Tasa de estenosis (%) = [1 − (diámetro luminal en el punto más estrecho de la estenosis / diámetro luminal normal proximal)] × 100%. Se definió una estenosis leve como del 30% al 49%, y una estenosis moderada como del 50% al 69%. La tasa de estenosis se registró como una variable continua, y también se mantuvo una variable de estratificación leve/moderada para estadísticas descriptivas y ajuste del modelo.
Datos clínicos y definiciones de variables
Los datos clínicos basales y las definiciones de variables se extrajeron de forma uniforme en el momento basal y se aplicaron utilizando un único estándar. Las variables demográficas fueron edad y sexo. Las variables de factores de riesgo se registraron como variables binarias: la hipertensión se definió como un diagnóstico previo definitivo de hipertensión o el uso de medicación antihipertensiva en el momento basal; la diabetes se definió como un diagnóstico previo definitivo de diabetes o el uso de medicación hipoglucemiante en el momento basal; el tabaquismo se definió como ser fumador actual en el momento basal, con el criterio de consumo continuo durante los últimos 30 días. Los indicadores de laboratorio basales incluyeron obligatoriamente el colesterol de lipoproteínas de baja densidad (LDL-C). La ventana temporal del LDL-C se definió como el resultado más reciente de una prueba de lípidos en ayunas dentro de las 48 h posteriores al evento índice, con la unidad uniformemente expresada en mmol/L; los pacientes sin un resultado de LDL-C dentro de las 48 h posteriores al evento índice se registraron como datos faltantes. Las variables del tratamiento farmacológico se utilizaron únicamente para el ajuste por factores de confusión y se registraron de forma uniforme según el régimen de prescripción basal. La terapia antiagregante se clasificó como terapia antiagregante simple (TAS) y terapia antiagregante dual (TAD): la TAS se definió como monoterapia con aspirina a 100 mg/día o monoterapia con clopidogrel a 75 mg/día; la TAD se definió como aspirina a 100 mg/día combinada con clopidogrel a 75 mg/día. La intensidad de estatinas se clasificó como alta intensidad y no alta intensidad: alta intensidad se definió como atorvastatina a 40–80 mg/día o rosuvastatina a 20 mg/día; no alta intensidad se definió como regímenes de estatinas que no cumplían con los umbrales de dosis anteriores.
Examen e evaluación por imagen mediante RMN de alto campo
Todos los pacientes completaron una resonancia magnética de alta resolución (HR-MRI) de la pared vascular intracraneal y fueron evaluados según un flujo de trabajo unificado10. Protocolo de escaneo y secuencias clave: el escáner fue un sistema de resonancia magnética de 3,0 T con una bobina combinada de 32 canales para cabeza y cuello; las secuencias de escaneo incluyeron obligatoriamente angiografía por resonancia magnética TOF-3D, imágenes de la pared vascular ponderadas en T1 en 3D (precontraste) e imágenes de la pared vascular ponderadas en T1 en 3D (postcontraste). El agente de contraste utilizado fue el gadopentetato de dimeglumina, con una dosis de 0,1 mmol/kg y una velocidad de inyección de 2,0 mL/s; el momento de inicio del escaneo de la pared vascular postcontraste se fijó a 5 min tras la finalización de la inyección. La reconstrucción de imágenes utilizó vóxeles isotrópicos de 0,6 mm, y la cobertura del escaneo incluyó el círculo de Willis y los segmentos relacionados con la arteria responsable. Control de calidad de las imágenes: los criterios de control de calidad se establecieron como capas de la pared vascular bien definidas, límites interno y externo de la pared vascular identificables y registro consistente entre las imágenes pre y postcontraste; si no se cumplía alguno de estos criterios, las imágenes se consideraban ilegibles y se manejaban según los criterios de exclusión. Identificación de la placa y asociación con la arteria responsable: la placa se definió como un engrosamiento focal o excéntrico de la pared de la arteria responsable; el nivel de evaluación de la placa se fijó en el nivel correspondiente al estrechamiento más estrecho de la arteria responsable, extendiéndose 2 niveles proximales y 2 niveles distales para confirmar la continuidad de la placa; el rango de evaluación de la placa se limitó al segmento vascular responsable. Graduación del realce de la placa: el realce se clasificó mediante una clasificación de tres grados (Grado 0/1/2). La determinación se realizó comparando las imágenes de la pared vascular ponderadas en T1 postcontraste con las imágenes ponderadas en T1 precontraste, utilizando como estructura de referencia la intensidad de realce del tallo hipofisario. El Grado 0 se definió como una intensidad de realce de la placa ≤ a la de la pared arterial intracraneal sin placa en otros sitios del mismo paciente y menor que la del tallo hipofisario; el Grado 1 se definió como una intensidad de realce de la placa > a la de la pared arterial intracraneal sin placa en otros sitios del mismo paciente y menor que la del tallo hipofisario; el Grado 2 se definió como una intensidad de realce de la placa mayor o igual a la del tallo hipofisario11. La graduación del realce se registró como una variable categórica ordinal según el grado final. Proceso de lectura de imágenes y evaluación de la consistencia: la lectura de imágenes fue realizada de forma independiente por dos radiólogos con experiencia en imágenes de la pared vascular, y los lectores permanecieron ciegos respecto a los resultados clínicos y la información de seguimiento; ambos lectores proporcionaron por separado las calificaciones de realce, y en caso de discrepancia, un tercer médico senior actuó como árbitro y determinó la calificación final; la evaluación de la consistencia utilizó el coeficiente kappa ponderado, y el valor de kappa junto con su intervalo de confianza del 95 % se informaron en la sección de Resultados.
Indicadores de observación y criterios de evaluación
Definición de los puntos temporales y frecuencia de recopilación de datos
Este estudio utilizó un modo de recolección de adquisición única de la línea base y múltiples verificaciones posteriores. El punto temporal de la línea base se definió como la fecha de inicio del evento índice (o la fecha de la primera visita/clasificación, cualquiera que fuera anterior). El seguimiento se estableció en puntos temporales de verificación fijos: T1 se definió como 90 ± 15 días después de la línea base; T2 se definió como 180 ± 15 días después de la línea base; T3 se definió como 365 ± 30 días después de la línea base. El método de seguimiento se fijó como verificación de los registros de seguimiento ambulatorio y verificación telefónica. Las condiciones de finalización del seguimiento se establecieron como la ocurrencia del evento del resultado primario, la finalización del seguimiento en T3 o el alcance de la fecha final del estudio. La pérdida de seguimiento se definió como la imposibilidad de obtener información sobre el resultado en dos puntos temporales de verificación fijos consecutivos y la ausencia de registros ambulatorios.
Intervalos de tiempo y criterios de evaluación para cada indicador
La evaluación del grado de realce de la placa se realizó el día del examen de HR-MRI completado dentro de los 14 días posteriores al evento índice y se registró como la variable de exposición basal. La tasa de estenosis arterial responsable se midió el día de la evaluación de HR-MRI/TOF-MRA y se registró como la variable de imagen basal. La edad, el sexo y los factores de riesgo (hipertensión, diabetes, tabaquismo) se recopilaron una vez al inicio, obtenidos de los registros médicos de ingreso y de diagnósticos previos o registros de medicamentos. El LDL-C se recopiló dentro de las 48 horas posteriores al evento índice, obtenido de los resultados de la prueba de lípidos en ayunas en el sistema de laboratorio. El régimen antiagregante y la intensidad de la estatinas se recopilaron una vez al inicio.
El resultado principal fue la reaparición de eventos isquémicos en el territorio vascular responsable, con una ventana temporal de recopilación desde el momento basal hasta la finalización del seguimiento. La información sobre los eventos de resultado se verificó en puntos temporales fijos T1, T2 y T3, y se revisaron adicionalmente los eventos de emergencia u hospitalización ocurridos entre dos verificaciones. Se definió el accidente cerebrovascular isquémico como nuevos déficits neurológicos focales que duraban más de 24 h y que se confirmaban mediante resonancia magnética cerebral o tomografía computarizada que mostraban un nuevo infarto isquémico consistente con los síntomas. El accidente isquémico transitorio se definió como déficits neurológicos focales que duraban como máximo 24 h y resonancia magnética cerebral (preferiblemente secuencia de difusión restringida, DWI) o tomografía computarizada sin evidencia de infarto agudo consistente con los síntomas12. Las reglas para determinar la recurrencia en el territorio vascular responsable se establecieron de forma fija, considerando que los eventos de recurrencia debían ser consistentes con el territorio arterial responsable basal: en el caso del accidente cerebrovascular, la determinación se basó en la concordancia entre la distribución de la nueva lesión de infarto y el territorio vascular; en el caso del accidente isquémico transitorio, la determinación se basó en la concordancia entre la localización de los síntomas y el territorio vascular. La fecha del evento se fijó como la más temprana entre la fecha del examen de imagen y la fecha de triaje por emergencia u hospitalización; la variable tiempo-hasta-el-evento se definió como el número de días desde el momento basal hasta la fecha del evento. Para los pacientes sin eventos de recurrencia, el tiempo de censura fue la fecha de finalización en T3 o la última fecha disponible de seguimiento. También se registró el intervalo (d) entre el evento índice y la finalización de la resonancia magnética de alta resolución (HR-MRI) para su ajuste en el modelo multivariable.
Análisis estadístico
Dado que la exposición se obtuvo el día de la RM de alta resolución (HR-MRI), el análisis de tiempo hasta el evento utilizó truncamiento por la izquierda: la fecha del evento índice se usó como origen de la escala de tiempo, y el momento de ingreso al conjunto de riesgo se definió como la fecha de finalización de la HR-MRI13. No se incluyeron en el análisis las recurrencias ocurridas antes de la finalización de la HR-MRI. Para las variables continuas, se utilizó la prueba de Shapiro-Wilk para evaluar la normalidad, y la prueba de Levene para evaluar la homogeneidad de la varianza; las variables continuas que cumplían con normalidad y homogeneidad de la varianza se describieron como media ± DE, de lo contrario como mediana (rango intercuartílico); las variables categóricas se describieron como n y porcentaje. Las características basales se compararon según el grado de realce (Grado 0/1/2). Para las variables continuas que cumplían con normalidad y homogeneidad de la varianza, se utilizó el análisis de varianza de un factor; en caso contrario, se empleó la prueba de Kruskal-Wallis. Las variables categóricas se compararon mediante la prueba de chi-cuadrado.
Para el análisis de tiempo hasta el evento, se utilizó el método de Kaplan-Meier para trazar las curvas de supervivencia libre de recurrencia, y se empleó la prueba log-rank para comparar las diferencias de recurrencia entre los grados de realce. El análisis de asociación principal utilizó el modelo de regresión de riesgos proporcionales de Cox, informando la razón de riesgos (HR) y el intervalo de confianza del 95 %. Dado el número limitado de eventos de resultado, se especificó previamente que el análisis principal utilizaría un modelo de ajuste simplificado: ajustando por la tasa de estenosis, colesterol LDL, el intervalo entre el evento índice y la RM de alta resolución (HR-MRI), y la edad (el grado de realce ingresó al modelo como una variable ordinal). El modelo completamente ajustado incluyó adicionalmente sexo, hipertensión, diabetes, tabaquismo, régimen antiagregante y potencia de estatinas sobre esta base, como análisis de sensibilidad. Utilizando el Grado 0 como referencia, se estimaron las HR para el Grado 1 y el Grado 2, y el grado de realce se trató como una variable ordinal para la prueba de tendencia. El supuesto de riesgos proporcionales se evaluó mediante la prueba de residuos de Schoenfeld.
El análisis de sensibilidad se especificó previamente como la repetición del análisis de regresión de Cox anterior utilizando únicamente el accidente cerebrovascular isquémico recurrente como evento de resultado, para evaluar la estabilidad de las conclusiones bajo una definición de resultado más estricta. Manejo de datos faltantes: se excluyeron los pacientes con factor de exposición faltante (grado de realce), información faltante sobre el evento de resultado o tiempo de la última visita de seguimiento; los valores faltantes de otras covariables se manejaron mediante imputación múltiple para completar el análisis principal, y se utilizó el análisis de casos completos como análisis de sensibilidad. Las pruebas estadísticas fueron bilaterales, con un nivel de significancia establecido en P < 0,05. El software estadístico utilizado fue R.