En 381 pacientes tratados médicamente con estenosis intracraneal del 30 %–69 %, un grado más alto de realce de la placa en la resonancia magnética de alta resolución predijo accidente cerebrovascular isquémico recurrente o ataque isquémico transitorio.
Artículo de investigación
Grado de realce de la placa en RM de alta resolución y eventos isquémicos recurrentes en estenosis intracraneal: un estudio de cohorte retrospectivo
En este artículo
Resumen
Resumen
Pueden ocurrir eventos isquémicos recurrentes en pacientes con estenosis aterosclerótica intracraneal leve a moderada a pesar del tratamiento medicamentoso estandarizado; la tasa de estenosis por sí sola es insuficiente para la estratificación del riesgo, por lo que se necesitan marcadores de imagen que indiquen la actividad de la placa. Dado que la realce de la placa puede reflejar la actividad de esta más allá del estrechamiento luminal, se planteó la hipótesis de que un mayor grado de realce predeciría eventos isquémicos recurrentes independientemente de la tasa de estenosis. Este estudio evaluó la asociación entre la clasificación del realce de la placa mediante resonancia magnética de alta resolución (RMAR) y los eventos isquémicos recurrentes, y analizó su valor adicional más allá de la tasa de estenosis. En una cohorte retrospectiva tratada con medicación, pacientes de 18 a 85 años con accidente cerebrovascular isquémico o accidente isquémico transitorio (AIT) y estenosis arterial intracraneal responsable del 30 % al 69 % realizaron una RMAR con contraste dentro de los 14 días posteriores al inicio del evento y recibieron prevención secundaria estandarizada. El realce, referenciado al tallo pituitario, se clasificó del 0 al 2 mediante lectura ciega. El resultado principal fue la aparición de eventos isquémicos recurrentes (accidente cerebrovascular o AIT) en el territorio vascular responsable. El análisis de tiempo hasta el evento utilizó truncamiento por la izquierda. Los modelos de Kaplan-Meier y Cox se ajustaron por la tasa de estenosis, colesterol LDL, edad e intervalo de imagen. Entre 381 pacientes, la pérdida de seguimiento fue del 4,72 %. La recurrencia ocurrió en 52 pacientes (13,65 %); el tiempo mediano hasta el evento fue de 171,84 días. La supervivencia libre de recurrencia difirió según el grado de realce (log-rank P = 0,002). En comparación con el grado 0, el grado 2 se asoció con un mayor riesgo de recurrencia (HR ajustada simplificada = 2,50, IC 95 % 1,30–4,82; HR completamente ajustada = 2,31, IC 95 % 1,17–4,56). Por cada aumento de un grado, el riesgo aumentó (HR completamente ajustada = 1,33, IC 95 % 1,07–1,65; tendencia P = 0,01); la comparación entre grado 1 y grado 0 no fue significativa. Para la recurrencia de accidente cerebrovascular, el grado 2 siguió asociado con un mayor riesgo (aHR = 2,63, IC 95 % 1,03–6,69). El mayor grado de realce de la placa en la RMAR predice de forma independiente eventos isquémicos recurrentes en la estenosis arterial intracraneal leve a moderada y aporta una estratificación adicional del riesgo más allá de la tasa de estenosis, lo que respalda la hipótesis del estudio e identifica a los pacientes que requieren un seguimiento más intensivo y el logro de metas en los factores de riesgo.
Introducción
El accidente cerebrovascular isquémico sigue siendo una de las principales causas de muerte y discapacidad1, y la estenosis aterosclerótica intracraneal es más frecuente en poblaciones asiáticas y constituye un mecanismo importante de accidente cerebrovascular isquémico y de recurrencia2. La terapia estandarizada con antiagregantes plaquetarios y estatinas puede reducir el riesgo de recurrencia3, pero en la práctica clínica, los pacientes con estenosis leve a moderada pueden seguir desarrollando eventos recurrentes en el territorio vascular responsable; estas poblaciones generalmente no cumplen los criterios para la revascularización4. Las estrategias terapéuticas dependen principalmente del tratamiento farmacológico y del manejo de factores de riesgo, y se necesitan herramientas más tempranas y precisas para la estratificación del riesgo. La evaluación tradicional de la tasa de estenosis basada en imágenes del lumen se centra en la carga estructural y no puede reflejar la inestabilidad biológica, como la actividad inflamatoria intraplaca, la neovascularización de la íntima y el deterioro de la barrera endotelial; estos procesos están más estrechamente relacionados con los eslabones desencadenantes de la recurrencia, como el émbolo arteria-arteria y la descompensación de la perfusión local5. La imagen de pared vascular mediante resonancia magnética de alta resolución (HR-MRI) permite evaluar in vivo el fenotipo de la placa intracraneal, y la realce postcontraste de la placa se asocia con inflamación y fenotipo vulnerable6. Estudios previos se han centrado principalmente en la diferenciación de pacientes sintomáticos o en poblaciones con estenosis grave; aún falta evidencia directa sobre el valor predictivo para la recurrencia en casos de estenosis leve a moderada bajo un régimen uniforme de tratamiento farmacológico. Al mismo tiempo, la falta de uniformidad en los criterios de evaluación del realce y el sesgo temporal causado por diferencias en los momentos de realización del examen también limitan la generalización de las conclusiones7. Con base en esto, mediante un diseño de cohorte tratada farmacológicamente, incluimos pacientes con estenosis arterial intracraneal responsable leve a moderada que realizaron una HR-MRI poco después del inicio, aplicamos un sistema reproductible de tres grados de realce de la placa, exploramos la asociación entre el grado de realce y los eventos isquémicos recurrentes en el territorio vascular responsable durante el seguimiento, y controlamos los efectos de la tasa de estenosis y factores clínicos clave dentro de un marco de tiempo hasta el evento. El objetivo de este estudio fue aclarar si la clasificación del realce puede proporcionar información adicional sobre el riesgo más allá de la severidad de la estenosis, y aportar evidencia por imágenes para la identificación de alto riesgo y el manejo en seguimiento en poblaciones con aterosclerosis intracraneal leve a moderada. Planteamos la hipótesis de que, en pacientes tratados médicamente con estenosis aterosclerótica intracraneal leve a moderada, un mayor grado de realce de la placa en la imagen de resonancia magnética de alta resolución se asociaría con un mayor riesgo de eventos isquémicos recurrentes en el territorio vascular responsable, independientemente de la severidad de la estenosis y de factores clínicos clave.
Protocolo
Este estudio retrospectivo que incluyó participantes humanos cumplió con las directrices institucionales y fue aprobado por el Comité de Ética del Hospital de Medicina Tradicional China de Quzhou (Número de aprobación: 2023-08-233). Se dispensó el requisito de consentimiento informado por escrito. Todos los casos incluidos fueron desidentificados antes del análisis estadístico.
Diseño del estudio
Este estudio fue un estudio de cohorte retrospectivo de pacientes tratados con medicamentos en un solo centro. Se incluyeron consecutivamente de forma retrospectiva los pacientes elegibles que acudieron al Departamento de Neurología de nuestro hospital entre el 1 de enero de 2022 y el 31 de julio de 2024, y el seguimiento finalizó el 31 de agosto de 2025 (fecha de bloqueo de datos). El sitio del estudio fue el Departamento de Neurología de este hospital. El factor de exposición principal fue la clasificación en tres grados de la realce de la placa en RM de alto resolución (Grado 0/1/2), y el resultado principal fue la aparición de eventos isquémicos recurrentes en el territorio vascular responsable. El diseño general del estudio y el flujo de trabajo analítico se resumen en Figura 1 y se implementaron según los siguientes pasos preespecificados: recuperar los registros de visitas por accidente cerebrovascular isquémico o ataque isquémico transitorio dentro del período de estudio en el sistema de información hospitalario, y verificar en el sistema PACS de imágenes si se habían realizado imágenes de la pared vascular por RM de alto resolución intracraneal y escáneres con contraste; formar la cohorte de estudio según los criterios de inclusión y exclusión, y completar la determinación del vaso responsable y la medición del grado de estenosis; utilizar la fecha de inicio del evento índice (o la fecha de la primera visita/triage, la que fuera anterior) como punto temporal basal para extraer los datos clínicos, los indicadores de laboratorio y la información sobre medicación; completar la lectura de las imágenes de RM de alto resolución y la clasificación del realce dentro de los 14 días posteriores al evento índice; verificar los eventos de resultado según puntos de seguimiento preespecificados y construir los datos de tiempo hasta el evento; y completar el análisis estadístico según el plan estadístico preespecificado.
Participantes del estudio
Los participantes del estudio fueron pacientes que acudieron a nuestro hospital dentro del período de estudio, desarrollaron un accidente cerebrovascular isquémico o un ataque isquémico transitorio, y completaron la imagen de la pared vascular por resonancia magnética de alta resolución intracraneal. Se construyó una cohorte mediante la selección y reclutamiento consecutivos de pacientes elegibles dentro del período de estudio, y el tamaño final de la muestra se determinó según el número de casos elegibles. Para garantizar la estabilidad del modelo de regresión de riesgos proporcionales de Cox multivariable, se especificó previamente el número de covariables y se hizo referencia al principio de EPV ≥ 108; el EPV real se informa en los resultados.
Los criterios de inclusión incluyen: edad entre 18 y 85 años; el evento clínico fue un accidente cerebrovascular isquémico o un ataque isquémico transitorio y pudo localizarse en un solo territorio arterial intracraneal responsable; la estenosis arterial intracraneal responsable fue del 30 % al 69 %; se completaron imágenes de la pared vascular mediante RM de alto resolución y escáneres con contraste dentro de los 14 días posteriores al evento índice; se inició tratamiento con medicación estándar de prevención secundaria en la línea de base, con inicio tanto de terapia antiagregante como de estatinas; la tasa de estenosis, la clasificación del realce, la información sobre el resultado del seguimiento y el momento de la última consulta de seguimiento estaban completas y disponibles.
Los criterios de exclusión incluyen: evidencia de un mecanismo no aterosclerótico definido para los eventos isquémicos, incluyendo diagnóstico definitivo de accidente cerebrovascular cardioembólico, diagnóstico definitivo de vasculitis y diagnóstico por imágenes definitivo de disección arterial; la arteria responsable había recibido previamente tratamiento intervencionista o revascularización quirúrgica; las imágenes de RM de alta resolución no eran legibles, definidas como la imposibilidad de identificar los límites interno y externo de la pared vascular o el fracaso en el registro pre y postcontraste que llevaba a la imposibilidad de evaluar la captación; no se pudo determinar el vaso responsable; faltaban variables clave, incluyendo la tasa de estenosis, la clasificación de la captación, la información sobre eventos de resultado o el momento de la última consulta de seguimiento.
La determinación del vaso responsable siguió reglas uniformes: cuando la imagen de difusión en fase aguda mostraba una lesión isquémica aguda en un solo territorio vascular, el territorio vascular responsable se determinaba según la correspondencia entre la distribución anatómica de la lesión isquémica y los territorios arteriales intracraneales, y el segmento estenótico dentro del territorio correspondiente se definía como el vaso responsable. Cuando la imagen de difusión era negativa y se cumplía la definición de accidente isquémico transitorio, el territorio vascular responsable se determinaba según la localización anatómica de los déficits neurológicos y la distribución de los territorios vasculares, y el segmento estenótico dentro del territorio correspondiente se definía como el vaso responsable. Cuando había múltiples estenosis dentro del mismo territorio, se seleccionaba como segmento estenótico responsable aquel que mejor coincidiera con la localización clínica y presentara la estenosis más severa.
La gravedad de la estenosis se calculó utilizando el método WASID9. Tasa de estenosis (%) = [1 − (diámetro luminal en el punto más estrecho de la estenosis / diámetro luminal normal proximal)] × 100%. Se definió una estenosis leve como del 30% al 49%, y una estenosis moderada como del 50% al 69%. La tasa de estenosis se registró como una variable continua, y también se mantuvo una variable de estratificación leve/moderada para estadísticas descriptivas y ajuste del modelo.
Datos clínicos y definiciones de variables
Los datos clínicos basales y las definiciones de variables se extrajeron de forma uniforme en el momento basal y se aplicaron utilizando un único estándar. Las variables demográficas fueron edad y sexo. Las variables de factores de riesgo se registraron como variables binarias: la hipertensión se definió como un diagnóstico previo definitivo de hipertensión o el uso de medicación antihipertensiva en el momento basal; la diabetes se definió como un diagnóstico previo definitivo de diabetes o el uso de medicación hipoglucemiante en el momento basal; el tabaquismo se definió como ser fumador actual en el momento basal, con el criterio de consumo continuo durante los últimos 30 días. Los indicadores de laboratorio basales incluyeron obligatoriamente el colesterol de lipoproteínas de baja densidad (LDL-C). La ventana temporal del LDL-C se definió como el resultado más reciente de una prueba de lípidos en ayunas dentro de las 48 h posteriores al evento índice, con la unidad uniformemente expresada en mmol/L; los pacientes sin un resultado de LDL-C dentro de las 48 h posteriores al evento índice se registraron como datos faltantes. Las variables del tratamiento farmacológico se utilizaron únicamente para el ajuste por factores de confusión y se registraron de forma uniforme según el régimen de prescripción basal. La terapia antiagregante se clasificó como terapia antiagregante simple (TAS) y terapia antiagregante dual (TAD): la TAS se definió como monoterapia con aspirina a 100 mg/día o monoterapia con clopidogrel a 75 mg/día; la TAD se definió como aspirina a 100 mg/día combinada con clopidogrel a 75 mg/día. La intensidad de estatinas se clasificó como alta intensidad y no alta intensidad: alta intensidad se definió como atorvastatina a 40–80 mg/día o rosuvastatina a 20 mg/día; no alta intensidad se definió como regímenes de estatinas que no cumplían con los umbrales de dosis anteriores.
Examen e evaluación por imagen mediante RMN de alto campo
Todos los pacientes completaron una resonancia magnética de alta resolución (HR-MRI) de la pared vascular intracraneal y fueron evaluados según un flujo de trabajo unificado10. Protocolo de escaneo y secuencias clave: el escáner fue un sistema de resonancia magnética de 3,0 T con una bobina combinada de 32 canales para cabeza y cuello; las secuencias de escaneo incluyeron obligatoriamente angiografía por resonancia magnética TOF-3D, imágenes de la pared vascular ponderadas en T1 en 3D (precontraste) e imágenes de la pared vascular ponderadas en T1 en 3D (postcontraste). El agente de contraste utilizado fue el gadopentetato de dimeglumina, con una dosis de 0,1 mmol/kg y una velocidad de inyección de 2,0 mL/s; el momento de inicio del escaneo de la pared vascular postcontraste se fijó a 5 min tras la finalización de la inyección. La reconstrucción de imágenes utilizó vóxeles isotrópicos de 0,6 mm, y la cobertura del escaneo incluyó el círculo de Willis y los segmentos relacionados con la arteria responsable. Control de calidad de las imágenes: los criterios de control de calidad se establecieron como capas de la pared vascular bien definidas, límites interno y externo de la pared vascular identificables y registro consistente entre las imágenes pre y postcontraste; si no se cumplía alguno de estos criterios, las imágenes se consideraban ilegibles y se manejaban según los criterios de exclusión. Identificación de la placa y asociación con la arteria responsable: la placa se definió como un engrosamiento focal o excéntrico de la pared de la arteria responsable; el nivel de evaluación de la placa se fijó en el nivel correspondiente al estrechamiento más estrecho de la arteria responsable, extendiéndose 2 niveles proximales y 2 niveles distales para confirmar la continuidad de la placa; el rango de evaluación de la placa se limitó al segmento vascular responsable. Graduación del realce de la placa: el realce se clasificó mediante una clasificación de tres grados (Grado 0/1/2). La determinación se realizó comparando las imágenes de la pared vascular ponderadas en T1 postcontraste con las imágenes ponderadas en T1 precontraste, utilizando como estructura de referencia la intensidad de realce del tallo hipofisario. El Grado 0 se definió como una intensidad de realce de la placa ≤ a la de la pared arterial intracraneal sin placa en otros sitios del mismo paciente y menor que la del tallo hipofisario; el Grado 1 se definió como una intensidad de realce de la placa > a la de la pared arterial intracraneal sin placa en otros sitios del mismo paciente y menor que la del tallo hipofisario; el Grado 2 se definió como una intensidad de realce de la placa mayor o igual a la del tallo hipofisario11. La graduación del realce se registró como una variable categórica ordinal según el grado final. Proceso de lectura de imágenes y evaluación de la consistencia: la lectura de imágenes fue realizada de forma independiente por dos radiólogos con experiencia en imágenes de la pared vascular, y los lectores permanecieron ciegos respecto a los resultados clínicos y la información de seguimiento; ambos lectores proporcionaron por separado las calificaciones de realce, y en caso de discrepancia, un tercer médico senior actuó como árbitro y determinó la calificación final; la evaluación de la consistencia utilizó el coeficiente kappa ponderado, y el valor de kappa junto con su intervalo de confianza del 95 % se informaron en la sección de Resultados.
Indicadores de observación y criterios de evaluación
Definición de los puntos temporales y frecuencia de recopilación de datos
Este estudio utilizó un modo de recolección de adquisición única de la línea base y múltiples verificaciones posteriores. El punto temporal de la línea base se definió como la fecha de inicio del evento índice (o la fecha de la primera visita/clasificación, cualquiera que fuera anterior). El seguimiento se estableció en puntos temporales de verificación fijos: T1 se definió como 90 ± 15 días después de la línea base; T2 se definió como 180 ± 15 días después de la línea base; T3 se definió como 365 ± 30 días después de la línea base. El método de seguimiento se fijó como verificación de los registros de seguimiento ambulatorio y verificación telefónica. Las condiciones de finalización del seguimiento se establecieron como la ocurrencia del evento del resultado primario, la finalización del seguimiento en T3 o el alcance de la fecha final del estudio. La pérdida de seguimiento se definió como la imposibilidad de obtener información sobre el resultado en dos puntos temporales de verificación fijos consecutivos y la ausencia de registros ambulatorios.
Intervalos de tiempo y criterios de evaluación para cada indicador
La evaluación del grado de realce de la placa se realizó el día del examen de HR-MRI completado dentro de los 14 días posteriores al evento índice y se registró como la variable de exposición basal. La tasa de estenosis arterial responsable se midió el día de la evaluación de HR-MRI/TOF-MRA y se registró como la variable de imagen basal. La edad, el sexo y los factores de riesgo (hipertensión, diabetes, tabaquismo) se recopilaron una vez al inicio, obtenidos de los registros médicos de ingreso y de diagnósticos previos o registros de medicamentos. El LDL-C se recopiló dentro de las 48 horas posteriores al evento índice, obtenido de los resultados de la prueba de lípidos en ayunas en el sistema de laboratorio. El régimen antiagregante y la intensidad de la estatinas se recopilaron una vez al inicio.
El resultado principal fue la reaparición de eventos isquémicos en el territorio vascular responsable, con una ventana temporal de recopilación desde el momento basal hasta la finalización del seguimiento. La información sobre los eventos de resultado se verificó en puntos temporales fijos T1, T2 y T3, y se revisaron adicionalmente los eventos de emergencia u hospitalización ocurridos entre dos verificaciones. Se definió el accidente cerebrovascular isquémico como nuevos déficits neurológicos focales que duraban más de 24 h y que se confirmaban mediante resonancia magnética cerebral o tomografía computarizada que mostraban un nuevo infarto isquémico consistente con los síntomas. El accidente isquémico transitorio se definió como déficits neurológicos focales que duraban como máximo 24 h y resonancia magnética cerebral (preferiblemente secuencia de difusión restringida, DWI) o tomografía computarizada sin evidencia de infarto agudo consistente con los síntomas12. Las reglas para determinar la recurrencia en el territorio vascular responsable se establecieron de forma fija, considerando que los eventos de recurrencia debían ser consistentes con el territorio arterial responsable basal: en el caso del accidente cerebrovascular, la determinación se basó en la concordancia entre la distribución de la nueva lesión de infarto y el territorio vascular; en el caso del accidente isquémico transitorio, la determinación se basó en la concordancia entre la localización de los síntomas y el territorio vascular. La fecha del evento se fijó como la más temprana entre la fecha del examen de imagen y la fecha de triaje por emergencia u hospitalización; la variable tiempo-hasta-el-evento se definió como el número de días desde el momento basal hasta la fecha del evento. Para los pacientes sin eventos de recurrencia, el tiempo de censura fue la fecha de finalización en T3 o la última fecha disponible de seguimiento. También se registró el intervalo (d) entre el evento índice y la finalización de la resonancia magnética de alta resolución (HR-MRI) para su ajuste en el modelo multivariable.
Análisis estadístico
Dado que la exposición se obtuvo el día de la RM de alta resolución (HR-MRI), el análisis de tiempo hasta el evento utilizó truncamiento por la izquierda: la fecha del evento índice se usó como origen de la escala de tiempo, y el momento de ingreso al conjunto de riesgo se definió como la fecha de finalización de la HR-MRI13. No se incluyeron en el análisis las recurrencias ocurridas antes de la finalización de la HR-MRI. Para las variables continuas, se utilizó la prueba de Shapiro-Wilk para evaluar la normalidad, y la prueba de Levene para evaluar la homogeneidad de la varianza; las variables continuas que cumplían con normalidad y homogeneidad de la varianza se describieron como media ± DE, de lo contrario como mediana (rango intercuartílico); las variables categóricas se describieron como n y porcentaje. Las características basales se compararon según el grado de realce (Grado 0/1/2). Para las variables continuas que cumplían con normalidad y homogeneidad de la varianza, se utilizó el análisis de varianza de un factor; en caso contrario, se empleó la prueba de Kruskal-Wallis. Las variables categóricas se compararon mediante la prueba de chi-cuadrado.
Para el análisis de tiempo hasta el evento, se utilizó el método de Kaplan-Meier para trazar las curvas de supervivencia libre de recurrencia, y se empleó la prueba log-rank para comparar las diferencias de recurrencia entre los grados de realce. El análisis de asociación principal utilizó el modelo de regresión de riesgos proporcionales de Cox, informando la razón de riesgos (HR) y el intervalo de confianza del 95 %. Dado el número limitado de eventos de resultado, se especificó previamente que el análisis principal utilizaría un modelo de ajuste simplificado: ajustando por la tasa de estenosis, colesterol LDL, el intervalo entre el evento índice y la RM de alta resolución (HR-MRI), y la edad (el grado de realce ingresó al modelo como una variable ordinal). El modelo completamente ajustado incluyó adicionalmente sexo, hipertensión, diabetes, tabaquismo, régimen antiagregante y potencia de estatinas sobre esta base, como análisis de sensibilidad. Utilizando el Grado 0 como referencia, se estimaron las HR para el Grado 1 y el Grado 2, y el grado de realce se trató como una variable ordinal para la prueba de tendencia. El supuesto de riesgos proporcionales se evaluó mediante la prueba de residuos de Schoenfeld.
El análisis de sensibilidad se especificó previamente como la repetición del análisis de regresión de Cox anterior utilizando únicamente el accidente cerebrovascular isquémico recurrente como evento de resultado, para evaluar la estabilidad de las conclusiones bajo una definición de resultado más estricta. Manejo de datos faltantes: se excluyeron los pacientes con factor de exposición faltante (grado de realce), información faltante sobre el evento de resultado o tiempo de la última visita de seguimiento; los valores faltantes de otras covariables se manejaron mediante imputación múltiple para completar el análisis principal, y se utilizó el análisis de casos completos como análisis de sensibilidad. Las pruebas estadísticas fueron bilaterales, con un nivel de significancia establecido en P < 0,05. El software estadístico utilizado fue R.
Resultados
Participantes del estudio y cribado de la cohorte
Se recuperó un total de 1879 registros de accidente cerebrovascular/ATA (ataque isquémico transitorio) y 548 pacientes completaron la RM-MAR dentro de los 14 días posteriores al evento índice. Los pacientes que no completaron la RM-MAR dentro de este período de 14 días no fueron elegibles para el análisis de tiempo al evento basado en exposición. Después de excluir los casos con mecanismos no ateroscleróticos, rango de estenosis no elegible, vaso responsable no claro, revascularización previa, imágenes ilegibles y datos clave faltantes según criterios preespecificados, 381 pacientes ingresaron al análisis y constituyeron la cohorte final (Figura 2). Las categorías de exclusión y el proceso de construcción de la cohorte se resumen en la Figura 2.
Datos clínicos basales y evaluación mediante imágenes de RMN de alto resolución
Cuando se compararon las características basales según el grado de realce, el colesterol LDL-C, la tasa de estenosis y la estratificación de la estenosis, y el intervalo hasta la RM de alta resolución difirieron significativamente (P < 0,001 o P = 0,006), mientras que las diferencias en otras variables no fueron significativas (Tabla 1). El régimen antiagregante basal y la intensidad de estatinas no difirieron significativamente entre los grados de realce y se mantuvieron como covariables en el modelo completamente ajustado. La evaluación de la consistencia de la clasificación mostró una buena concordancia, como lo reflejan los valores de acuerdo observado y kappa ponderado informados en la Tabla 2. En la Figura adicional 1 se muestran ejemplos representativos con anotaciones de realce de placa de grado 0, grado 1 y grado 2.
Verificación de seguimiento y determinación de los eventos de resultado
El seguimiento se realizó de acuerdo con las ventanas temporales preestablecidas T1/T2/T3, verificando el estado del resultado mediante registros ambulatorios y seguimiento telefónico, con pocas pérdidas durante el seguimiento. Durante este período, se registró el resultado principal y se determinó la concordancia con el territorio vascular responsable; se establecieron las fechas de los eventos y los tiempos de censura, y se construyeron los datos de tiempo hasta el evento (Tabla 3). Los segmentos estenóticos responsables fueron la arteria cerebral media en 166 pacientes (43,6%), la arteria carótida interna intracraneal en 68 (17,8%), la arteria basilar en 67 (17,6%), la arteria vertebral en 55 (14,4%) y la arteria cerebral posterior, la arteria cerebral anterior u otros segmentos en 25 (6,6%). Las tasas de recurrencia específicas por segmento oscilaron entre el 11,4% y el 19,4%, con tasas numéricamente más altas en los grupos de arteria basilar y arteria vertebral. Debido al número limitado de eventos dentro de los subgrupos vasculares individuales, estas comparaciones se interpretaron de forma descriptiva (Tabla Suplementaria 1).
Datos faltantes e imputación múltiple
La ausencia de datos se limitó al tabaquismo actual, al colesterol LDL y a la intensidad de las estatinas, con tasas de ausencia del 0,52 % (2/381), 2,62 % (10/381) y 0,26 % (1/381), respectivamente. No se observó ausencia de datos en otras covariables incluidas en el análisis. De acuerdo con el plan preespecificado, las covariables con datos faltantes se imputaron en el análisis principal, y se realizó un análisis de casos completos como análisis de sensibilidad para evaluar la robustez (Tabla 4).
Análisis de supervivencia libre de recurrencia
Las tasas absolutas de recurrencia estratificadas por gravedad de la estenosis y grado de realce de la placa se informan en la Tabla Suplementaria 2. Entre los pacientes con estenosis del 30 % al 49 %, las tasas de recurrencia fueron del 8,2 %, 8,5 % y 18,5 % para realce grado 0, grado 1 y grado 2, respectivamente. Entre los pacientes con estenosis del 50 % al 69 %, las tasas de recurrencia correspondientes fueron del 12,3 %, 13,4 % y 26,2 %. El realce grado 2 mostró la tasa absoluta de recurrencia más alta en ambos estratos de estenosis. Las curvas de supervivencia libre de recurrencia para los diferentes grados de realce mostraron una tendencia de separación, con un mayor riesgo de recurrencia en el grupo de alto realce. Las diferencias entre grupos se estimaron mediante el método de Kaplan-Meier y se compararon utilizando la prueba de log-rango, y los resultados indicaron una diferencia global significativa (P = 0,002) (Figura 3). Estos hallazgos respaldaron el análisis subsiguiente de regresión de Cox, en el cual la tasa de estenosis se incorporó como una variable de ajuste.
Análisis de regresión de Cox para el resultado principal
Bajo truncamiento izquierdo, el grado de realce mostró una asociación creciente con el riesgo de recurrencia. Debido a que el número de eventos recurrentes fue limitado, se utilizó el modelo de Cox ajustado simplificado como modelo principal. El modelo de Cox ajustado simplificado (ajustado por la tasa de estenosis, LDL-C, el intervalo entre el evento índice y la RM de alto resolución, y la edad) mostró que el Grado 2 seguía asociado con un mayor riesgo de recurrencia, y la prueba de tendencia para el grado fue significativa (prueba de Wald, P = 0,010); los resultados del modelo completamente ajustado fueron consistentes y se interpretaron como apoyo de sensibilidad (Tabla 5).
Análisis de sensibilidad y diagnósticos del modelo
En el modelo primario simplificado, el Grado 2 mostró un mayor riesgo de recurrencia en comparación con el Grado 0 (HR = 2,50, IC del 95% 1,30–4,82). El modelo completamente ajustado arrojó una estimación consistente (HRa = 2,31, IC del 95% 1,17–4,56, P = 0,016) y se interpretó como apoyo de sensibilidad debido al número limitado de eventos recurrentes. El análisis de sensibilidad considerando solo accidente cerebrovascular isquémico recurrente mostró resultados consistentes (HRa = 2,63, IC del 95% 1,03–6,69, P = 0,043); la diferencia para el Grado 1 no fue significativa (P = 0,329/0,491) (Figura 4). La prueba del supuesto de proporcionalidad de riesgos no mostró violaciones; el EPV del modelo completamente ajustado fue bajo, y los resultados se interpretaron únicamente como análisis de sensibilidad (Tabla 6).
En conjunto, estos hallazgos respaldan la hipótesis del estudio de que un mayor grado de realce de la placa en la RM de alta resolución (HR-MRI) se asocia con un mayor riesgo de eventos isquémicos recurrentes tras ajustar por la tasa de estenosis y factores clínicos clave. El realce de Grado 2 mostró la separación de riesgo más clara, mientras que el Grado 1 no difirió significativamente del Grado 0. Dado que la tasa de estenosis se incorporó en los modelos de Cox, la asociación observada respalda el valor incremental de la clasificación del realce de la placa más allá de la severidad de la estenosis luminal. La dirección consistente del modelo primario simplificado, el modelo de sensibilidad completamente ajustado y el análisis de sensibilidad solo con ictus respalda la clasificación del realce de la placa como un marcador de imagen incremental para la estratificación de riesgo en estenosis intracraneal leve a moderada.
DISPONIBILIDAD DE LOS DATOS:
Los datos brutos desidentificados que respaldan este estudio se han proporcionado como materiales suplementarios. No se incluye información de pacientes identificable.
Figura 1: Diseño general del estudio y flujo de trabajo analítico. El flujo de trabajo resume la determinación de la cohorte, la evaluación clínica y vascular basal, la obtención de imágenes por resonancia magnética de alta resolución con contraste dentro de los 14 días posteriores al evento índice, la clasificación ciega del realce de la placa, la verificación de resultados a los 90 ± 15, 180 ± 15 y 365 ± 30 días, y el análisis de supervivencia con truncamiento izquierdo mediante regresión de Cox y análisis de sensibilidad. HR-MRI, imágenes por resonancia magnética de alta resolución; TIA, ataque isquémico transitorio; LDL-C, colesterol de lipoproteínas de baja densidad; WASID, enfermedad intracraneal sintomática con warfarina–aspirina. Haga clic aquí para ver una versión más grande de esta figura.
Figura 2: Diagrama de flujo del cribado de la cohorte e inclusión de los participantes del estudio. Se recuperaron un total de 1.879 registros de accidente cerebrovascular/ATA, y 548 pacientes se sometieron a una resonancia magnética intracraneal de alta resolución (HR-MRI) dentro de los 14 días posteriores al evento índice. Después de excluir mecanismos no ateroscleróticos, rango de estenosis no elegible, vaso responsable no claro, revascularización previa, imágenes no legibles y datos clave faltantes, se incluyeron 381 pacientes en el análisis final. Haga clic aquí para ver una versión más grande de esta figura.
Figura 3: Curvas de supervivencia libre de recurrencia para eventos isquémicos en pacientes con diferentes grados de realce de placa en RM de alto resolución. Se utilizó la estimación de Kaplan-Meier con truncamiento izquierdo, y la comparación entre grupos se realizó mediante la prueba de log-rank; se muestran los IC del 95 % y los números en riesgo. Haga clic aquí para ver una versión ampliada de esta figura.
Figura 4: Gráfico forestal del grado de realce de la placa y riesgo de recurrencia. Basado en los modelos de Cox truncados por la izquierda, se muestran las razones de riesgo e intervalos de confianza del 95% para el Grado 1/2 en relación con el Grado 0; en el análisis de sensibilidad se utilizó el accidente cerebrovascular isquémico recurrente como resultado. Haga clic aquí para ver una versión más grande de esta figura.
| Variable | Grado 0 (n = 118) | Grado 1 (n = 143) | Grado 2 (n = 120) | Estadístico | Valor p | |
| Edad (años) | 62,01 ± 7,28 | 62,71 ± 7,60 | 62,95 ± 7,28 | F = 0,521 | 0,594 | |
| Sexo (masculino) | 70 (59,3%) | 97 (67,8%) | 86 (71,7%) | χ² = 4,273 | 0,118 | |
| Hipertensión | 82 (69,5%) | 103 (72,0%) | 91 (75,8%) | χ² = 1,218 | 0,544 | |
| Diabetes | 33 (28,0%) | 44 (30,8%) | 40 (33,3%) | χ² = 0,806 | 0,668 | |
| Tabaquismo actual | 28 (23,7%) | 45 (31,5%) | 46 (38,3%) | χ² = 5,914 | 0,052 | |
| LDL-C (mmol/L) | 2,11 ± 0,25 | 2,24 ± 0,27 | 2,34 ± 0,30 | F = 21,081 | <0,001 | |
| LDL-C faltante | 3 (2,5%) | 4 (2,8%) | 3 (2,5%) | Fisher | 1,000 | |
| Régimen antiagregante: SAPT | 68 (57,6%) | 72 (50,3%) | 51 (42,5%) | χ² = 5,450 | 0,066 | |
| Régimen antiagregante: DAPT | 50 (42,4%) | 71 (49,7%) | 69 (57,5%) | χ² = 5,450 | 0,066 | |
| Intensidad de estatinas: alta intensidad | 64 (54,2%) | 82 (57,3%) | 79 (65,8%) | χ² = 3,586 | 0,166 | |
| Intensidad de estatinas: no alta intensidad | 54 (45,8%) | 61 (42,7%) | 41 (34,2%) | χ² = 3,586 | 0,166 | |
| Circulación responsable: circulación anterior | 92 (78,0%) | 113 (79,0%) | 95 (79,2%) | χ² = 0,062 | 0,969 | |
| Circulación responsable: circulación posterior | 26 (22,0%) | 30 (21,0%) | 25 (20,8%) | χ² = 0,062 | 0,969 | |
| Tasa de estenosis (%) (WASID) | 49,99 ± 4,33 | 51,97 ± 4,44 | 53,93 ± 4,71 | F = 22,869 | <0,001 | |
| Estratificación de estenosis: 30-49% | 63 (53,4%) | 53 (37,1%) | 31 (25,8%) | χ² = 19,289 | <0,001 | |
| Estratificación de estenosis: 50-69% | 55 (46,6%) | 90 (62,9%) | 89 (74,2%) | χ² = 19,289 | <0,001 | |
| Intervalo desde el evento índice hasta la RM de alta resolución (d) | 7,82 ± 1,07 | 7,86 ± 1,10 | 7,46 ± 1,07 | F = 5,171 | 0,006 | |
Tabla 1: Características basales agrupadas por grado de realce de la placa en RM de alto resolución. Se utilizó el análisis de varianza de un factor para las variables continuas; la prueba χ2 se utilizó para las variables categóricas; la prueba exacta de Fisher se utilizó para «colesterol LDL faltante» debido a conteos pequeños. Las variables continuas se presentan como media ± DE.
| Indicador | Valor |
| Número de casos concordantes entre los dos lectores | 308(80.84%) |
| Número de casos discordantes entre los dos lectores | 73(19.16%) |
| Casos discordantes resueltos por el tercer lector | 73(19.16%) |
| Acuerdo observado Po | 80.84% |
| Kappa ponderado κw | 0.79 |
| EE de κw | 0.03 |
| IC 95% de κw | 0.73-0.85 |
Tabla 2: Consistencia en la lectura e interpretación de las imágenes. Dos lectores evaluaron independientemente las imágenes y estuvieron ciegos respecto a la información de los resultados; las calificaciones discordantes fueron resueltas por un tercer médico senior. Se informan la concordancia observada (Po), el coeficiente kappa ponderado (κw), el error estándar (SE) y el IC del 95 %.
| Indicador | Valor |
| Ejecución del seguimiento | |
| T1 (90±15 d después de la línea base) | 378(99.21%) |
| T2 (180±15 d después de la línea base) | 371(97.38%) |
| T3 (365±30 d después de la línea base) | 361(94.75%) |
| Pérdida en el seguimiento | 18(4.72%) |
| Duración del seguimiento (d) | 364.87(347.92,377.11) |
| Eventos de resultado y censura | |
| Eventos principales (ictus recurrente o AIT) | 52(13.65%) |
| de los cuales: ictus isquémico recurrente | 31(8.14%) |
| de los cuales: AIT recurrente | 21(5.51%) |
| Concordancia con el territorio vascular responsable: “Sí” | 48(92.31%) |
| Tiempo hasta el evento entre los casos con evento (d) | 171.84(97.13,270.69) |
| Censura: finalización de T3 sin recurrencia | 309(81.10%) |
| Censura: último seguimiento disponible sin recurrencia | 20(5.25%) |
Tabla 3: Resumen de la implementación del seguimiento y determinación de eventos de resultado. «Verificable» para T1/T2/T3 se refiere a obtener información sobre el estado del resultado dentro de la ventana de tiempo correspondiente, incluidos los pacientes con resultados ya ocurridos. La pérdida de seguimiento se definió como la imposibilidad de verificar el estado del resultado en dos puntos temporales consecutivos y la ausencia de registros ambulatorios; la pérdida de seguimiento fue censurada en la última fecha de seguimiento disponible. El último grupo de censura incluyó 20 pacientes, entre ellos 18 pacientes perdidos en el seguimiento. Los datos categóricos se presentan como n (%), y los datos continuos se presentan como mediana (rango intercuartílico).
| Variable | Datos faltantes n(%) | Método de imputación múltiple |
| Tabaquismo actual | 2(0.52%) | Logístico |
| LDL-C (mmol/L) | 10(2.62%) | PMM |
| Intensidad de estatinas (alta frente a no alta) | 1(0.26%) | Logístico |
Tabla 4: Ausencia de covariables y parámetros de imputación múltiple. Esta tabla enumera únicamente las covariables con valores ausentes. Las covariables faltantes se manejaron mediante imputación múltiple por ecuaciones encadenadas (MICE), con m = 21 imputaciones. Se utilizó el emparejamiento predictivo de medias (PMM) para variables continuas, y la imputación por regresión logística se usó para variables binarias. Las estimaciones a través de los conjuntos de datos imputados se combinaron según las reglas de Rubin. El modelo de imputación incluyó grado de realce, indicador de evento y tiempo de seguimiento; las covariables sin valores ausentes se incluyeron únicamente como predictores en el modelo de imputación.
| Variable | HR univariante (IC 95 %) | z de Wald | Valor p | HR ajustado simplificado (IC 95 %) (análisis principal) | HR completamente ajustado (IC 95 %) | z de Wald | Valor p | |
| Grado de realce: Grado 1 frente a Grado 0 | 1.55(0.77–3.11) | 1.231 | 0.218 | 1.46(0.72–2.96) | 1.42(0.70–2.86) | 0.977 | 0.329 | |
| Grado de realce: Grado 2 frente a Grado 0 | 2.87(1.48–5.61) | 3.102 | 0.002 | 2.50(1.30–4.82) | 2.31(1.17–4.56) | 2.413 | 0.016 | |
| Grado de realce (variable ordinal, por cada aumento de 1 grado) | 1.47(1.22–1.76) | 4.121 | <0.001 | 1.39(1.15–1.68) | 1.33(1.07–1.65) | 2.581 | 0.010 | |
| Tasa de estenosis (por cada aumento del 1 %) | 1.04(1.02–1.06) | 3.997 | <0.001 | 1.03(1.01–1.05) | 1.03(1.01–1.05) | 2.983 | 0.003 | |
| Edad (por cada aumento de 1 año) | 1.01(0.99–1.03) | 0.985 | 0.325 | 1.01(0.99–1.03) | 1.01(0.98–1.03) | 0.784 | 0.433 | |
| Sexo (hombre frente a mujer) | 1.22(0.74–2.01) | 0.78 | 0.435 | 1.13(0.66–1.93) | 1.10(0.63–1.93) | 0.334 | 0.739 | |
| Hipertensión (sí frente a no) | 1.18(0.67–2.07) | 0.575 | 0.565 | 1.17(0.67–2.05) | 1.16(0.65–2.09) | 0.498 | 0.618 | |
| Diabetes (sí frente a no) | 1.29(0.78–2.13) | 0.994 | 0.32 | 1.26(0.76–2.07) | 1.21(0.71–2.06) | 0.701 | 0.483 | |
| Tabaquismo actual (sí frente a no) | 1.43(0.88–2.33) | 1.44 | 0.15 | 1.36(0.84–2.21) | 1.31(0.78–2.20) | 1.021 | 0.307 | |
| Régimen antiagregante (DAPT frente a SAPT) | 0.79(0.49–1.26) | –0.978 | 0.328 | NA | 0.83(0.50–1.37) | –0.725 | 0.469 | |
| Intensidad de estatinas (alta intensidad frente a no alta intensidad) | 0.74(0.46–1.18) | –1.253 | 0.21 | NA | 0.78(0.47–1.30) | –0.957 | 0.338 | |
| Colesterol LDL (por cada aumento de 1 mmol/L) | 1.58(1.21–2.06) | 3.37 | <0.001 | NA | 1.41(1.03–1.93) | 2.145 | 0.032 | |
| Intervalo desde el evento índice hasta la RM de alta resolución (por cada aumento de 1 día) | 0.95(0.87–1.05) | –1.069 | 0.285 | NA | 0.96(0.88–1.05) | –0.906 | 0.365 | |
Tabla 5: Resultados de la regresión de Cox con truncamiento por la izquierda para el resultado principal. El modelo de Cox utilizó truncamiento por la izquierda, con la entrada al conjunto de riesgo definida como la fecha de finalización de la IRM de alto rendimiento; los valores P proceden de pruebas de Wald bilaterales. El modelo principal simplificado se ajustó por la tasa de estenosis, colesterol LDL-C, edad e intervalo entre el evento índice y la IRM de alto rendimiento. El modelo completamente ajustado incluyó además ajustes por sexo, hipertensión, diabetes, tabaquismo, régimen antiagregante y potencia de la estatinas, y se interpretó como apoyo de sensibilidad. Los resultados de grado 1/2 frente a 0 provienen del modelo categórico; «por cada aumento de un grado» corresponde al resultado del modelo con variable ordinal.
| Modelo | Eventos/k(EPV) | χ² global de Schoenfeld (gl) | Valor p | χ² de Schoenfeld: grado de mejora (gl) | Valor p | |
| Cox multivariable principal (truncamiento por la izquierda) | 52/12(4,33) | 8,742(12) | 0,725 | 1,604(2) | 0,448 | |
| Cox multivariable de sensibilidad (solo accidente isquémico recurrente; truncamiento por la izquierda) | 31/12(2,58) | 10,316(12) | 0,588 | 1,138(2) | 0,566 | |
Tabla 6: Resultados de adecuación del modelo y diagnóstico. EPV = eventos/k, donde k indica el número de parámetros del modelo. Se utilizó la prueba de residuos de Schoenfeld para evaluar el supuesto de riesgos proporcionales, y se informan los valores χ2(df) y P para la prueba global y el término de exposición principal (grado general de realce).
Figura suplementaria 1: Ejemplos representativos de grados de realce de placa en imágenes de resonancia magnética de alta resolución. Imágenes representativas del pared vascular con contraste muestran realce de placa de Grado 0, Grado 1 y Grado 2. El Grado 0 indica ausencia de realce o realce que no supera al de la pared arterial intracraneal sin placa; el Grado 1 indica un realce mayor que el de la pared arterial sin placa, pero menor que el del tallo hipofisario; el Grado 2 indica un realce igual o mayor que el del tallo hipofisario. Las flechas indican la placa responsable.Haga clic aquí para descargar este archivo.
Tabla suplementaria 1: Distribución de los segmentos estenóticos responsables y eventos isquémicos recurrentes específicos del segmento. El segmento estenótico responsable se determinó según el territorio vascular del evento isquémico inicial. Otros segmentos incluyeron la arteria cerebral posterior, la arteria cerebral anterior y segmentos arteriales intracraneales responsables menos frecuentes. Las tasas de recurrencia específicas del segmento se evaluaron de forma descriptiva debido al número limitado de eventos. TIA, ataque isquémico transitorio.Haga clic aquí para descargar este archivo.
Tabla suplementaria 2: Tasas absolutas de recurrencia estratificadas por gravedad de la estenosis y grado de realce de la placa. Las tasas absolutas de recurrencia se calcularon como el número de eventos isquémicos recurrentes dividido por el número total de pacientes en cada estrato definido por estenosis y realce. La estenosis leve se definió como 30%–49%, y la estenosis moderada como 50%–69%.Haga clic aquí para descargar este archivo.
Discusión
En el contexto de la estenosis arterial intracraneal leve a moderada que recibe tratamiento medicamentoso de prevención secundaria estandarizado, el grado de realce de la placa aún podría distinguir establemente el riesgo de eventos isquémicos recurrentes durante el seguimiento. Este hallazgo respalda la hipótesis del estudio de que un grado más alto de realce de la placa proporciona información sobre el riesgo de recurrencia más allá de la severidad de la estenosis luminal. Tras incorporar factores como la tasa de estenosis, los niveles de lípidos, la edad y el intervalo entre los exámenes de imagenología en el modelo, la dirección de la asociación entre el realce y la recurrencia se mantuvo constante y mostró una tendencia en gradiente, y el realce de alto grado proporcionó una señal de riesgo más clara14. Las diferencias en el realce no se explicaron completamente por la tasa de estenosis, lo que indica que los cambios geométricos del lumen son insuficientes para resumir los mecanismos de recurrencia, y que la actividad biológica dentro de la pared de la placa está más estrechamente relacionada con el desencadenamiento del evento15. La señal de realce puede reflejar un aumento en la permeabilidad de la placa y en la captación del agente de contraste16, lo que sugiere procesos biológicos más activos dentro de la pared de la placa. Estos cambios pueden promover la expresión de factor tisular y la adhesión de plaquetas, aumentando la probabilidad de formación de trombosis focal y embolismo arteria-a-arteria17. Por lo tanto, la recurrencia en el territorio vascular responsable puede ocurrir incluso cuando la estenosis permanece en un nivel moderado. El realce de grado intermedio no produjo una separación de riesgo igualmente clara, lo que sugiere que el realce podría tener una característica de umbral, o que la capacidad discriminativa de la clasificación es limitada cuando la carga inflamatoria temprana es leve. Estudios previos de imagenología de la pared vascular han considerado mayormente el realce como un marcador de actividad de la placa sintomática y lo han asociado con eventos recientes18, aunque los resultados no son completamente consistentes entre cohortes con diferentes espectros de estenosis y diferentes momentos de evaluación19. Estudios que evalúan el riesgo de accidente cerebrovascular recurrente también han sugerido que el realce de la placa o la relación de realce podrían asociarse con eventos isquémicos posteriores, aunque las diferencias en el momento de la exploración, la severidad de la estenosis y la atribución del resultado limitan la comparación directa entre cohortes. Esta cohorte se centró en la estenosis leve a moderada y manejó el momento de exposición mediante un análisis de supervivencia con truncamiento por la izquierda, lo que ayuda a situar el significado predictivo de la clasificación del realce en la población clínica más común en la zona gris. Esta estratificación sugiere que los pacientes con realce de alto grado podrían requerir un seguimiento más estrecho y un manejo orientado al logro de metas, siendo clínicamente aplicable.
El valor incremental de la clasificación de realce también se refleja en la explicación de la heterogeneidad de la recurrencia entre pacientes con estenosis leve a moderada. En las características basales, un grado de realce más alto cambió en la misma dirección que el nivel de lípidos y la carga de estenosis, lo que sugiere que el metabolismo de lípidos y la carga estructural podrían participar conjuntamente en la activación de la placa; sin embargo, en el análisis multivariable, el realce aún pudo distinguir el riesgo, lo que indica que el microambiente inflamatorio intramural y la estabilidad de la superficie de la placa no están completamente determinados por la tasa de estenosis. Durante la etapa de estenosis leve a moderada, la remodelación positiva y la compensación colateral son comunes20, y la proporción luminal tiene una capacidad limitada para reflejar la integridad de la capa fibrosa, el desequilibrio de la disfunción endotelial y la activación local de la coagulación. El realce es más bien un indicador sustituto por imagen de estos mecanismos proximales. La asociación persistente entre el nivel de lípidos y la recurrencia sugiere que el riesgo residual podría expresarse a través de vías inflamatorias impulsadas por lípidos como un aumento del realce y traducirse en riesgo embólico, provocando eventos en algunos pacientes a pesar de la prescripción basal de terapia antiagregante y estatinas. La ausencia de una señal independiente clara para los regímenes medicamentosos basales debe interpretarse con cautela. Esto podría reflejar la convergencia de las prescripciones basales, la dificultad para cuantificar la adherencia longitudinal, los cambios en la intensidad del tratamiento durante el seguimiento o una potencia estadística insuficiente debido al número limitado de eventos, y no indicar que la terapia antiagregante o con estatinas no tenga efecto sobre la recurrencia. Estudios previos sobre la recurrencia en estenosis leve a moderada sugieren que la estratificación basada únicamente en la severidad de la estenosis tiende a subestimar a los individuos de alto riesgo21. Los fenotipos de imagen del vaso pueden complementar la información luminal, y los resultados de esta cohorte respaldan el uso de la clasificación de realce como una de las bases fundamentales para la comunicación clínica y las estrategias de seguimiento. La tasa de estenosis permaneció asociada con el riesgo, lo que sugiere que la carga estructural y la actividad de la placa coexisten; en la estenosis moderada, la recurrencia tiende más hacia un mecanismo de microembolismo. Los resultados atribuidos al territorio vascular responsable pueden reflejar mejor el valor del realce y facilitar un manejo estratificado.
La aplicabilidad traslacional depende de la reproducibilidad de la medición de la exposición y de la solidez de la cadena de inferencia. La calificación de realce se determinó utilizando una estructura de referencia uniforme. Se seleccionó el sistema semicuantitativo de tres grados basado en la comparación con el tallo hipofisario porque puede aplicarse directamente en la RMN de alta resolución (HR-MRI) clínica de rutina sin procesamiento posterior adicional y es coherente con las clasificaciones cualitativas o semicuantitativas de realce previamente reportadas. Se realizó una doble lectura enmascarada a los resultados, y se garantizó la reproducibilidad mediante la evaluación de la consistencia, reduciendo así la interferencia de diferencias subjetivas en la estimación del riesgo22. El seguimiento se completó dentro de ventanas temporales preespecificadas, y la determinación del resultado enfatizó la concordancia con el territorio vascular responsable, permitiendo una correspondencia más directa entre el realce como fenotipo de placa responsable y la recurrencia posterior, y evitando la dilución de la asociación mediante la mezcla de eventos de diferentes mecanismos. Analíticamente, se utilizó el evento índice como escala temporal y se aplicó la truncadura izquierda, alineando el momento de entrada al conjunto de riesgo con el momento de adquisición de la exposición por imagen, reduciendo así el sesgo temporal introducido por recurrencias antes de la finalización de la imagen. La prueba del supuesto de riesgos proporcionales no mostró violaciones evidentes. Las covariables faltantes se manejaron mediante imputación múltiple y se complementaron con un análisis de sensibilidad de casos completos. Bajo una definición más estricta de accidente cerebrovascular isquémico recurrente, la dirección de las conclusiones se mantuvo consistente, respaldando la estabilidad de la asociación entre la calificación de realce y la recurrencia isquémica verdadera. Estudios previos de imágenes de la pared vascular han variado considerablemente en protocolos de imagen, criterios de realce y definiciones de puntos finales de imagen, limitando la comparabilidad entre cohortes23. El uso de una calificación estandarizada combinada con una estrategia rigurosa de tiempo hasta el evento ayuda a aplicar la calificación de realce en la identificación de alto riesgo, la programación de la intensidad del seguimiento y la comunicación del riesgo en pacientes con estenosis leve a moderada, promoviendo un cambio desde la evaluación luminal hacia la evaluación del fenotipo intramural. Si el error de calificación es principalmente no diferencial, generalmente sesga el efecto verdadero hacia el nulo, por lo que la capacidad del realce de alto grado para diferenciar el riesgo resulta más convincente. Utilizar el tallo hipofisario como referencia puede reducir el sesgo introducido por diferencias individuales en el realce y facilita su reutilización bajo diferentes escáneres y condiciones de secuencia24. Una razón cuantitativa de intensidad de señal podría mejorar aún más la objetividad y la reproducibilidad, especialmente en estudios multicéntricos. Sin embargo, esta cohorte retrospectiva no fue optimizada prospectivamente para la medición cuantitativa del realce, y las razones cuantitativas pueden verse influenciadas por la colocación de la región de interés, los parámetros de secuencia, la sensibilidad de la bobina y la normalización de la señal. Estudios futuros deberían combinar la calificación semicuantitativa con la razón cuantitativa de realce, el grosor de la pared, el índice de remodelación y el análisis de los componentes de la placa.
Las limitaciones surgen principalmente del diseño retrospectivo de cohorte unicéntrico y del número limitado de eventos, y podrían persistir sesgos de selección y factores de confusión no medidos. Dado que el estudio fue observacional y retrospectivo, los hallazgos deben interpretarse como asociaciones más que como efectos causales. El entorno unicéntrico podría limitar la generalización, particularmente a poblaciones no asiáticas, en las cuales la prevalencia, la distribución vascular y las características biológicas de la aterosclerosis intracraneal podrían diferir. Solo se incluyeron pacientes que completaron la RM de alta resolución (HR-MRI) dentro de los 14 días posteriores al evento índice, lo que podría haber introducido un sesgo de selección al excluir a pacientes con síntomas muy leves que no se sometieron a la imagenología de la pared vascular y a pacientes con condiciones graves que no pudieron completar la resonancia magnética. La insuficiente correspondencia entre el número de covariables y el número de eventos limitó análisis estratificados e interacciones más complejos, y algunos resultados ajustados son más apropiados considerarlos como apoyo de sensibilidad. El modelo de Cox completamente ajustado incluyó múltiples covariables en relación con el número de eventos recurrentes y, por lo tanto, podría ser susceptible al sobreajuste; se utilizó el modelo ajustado simplificado como modelo principal, mientras que el modelo completamente ajustado se interpretó como un análisis de sensibilidad complementario. La realce fue una calificación semicuantitativa y no se combinó con parámetros cuantitativos dinámicos, remodelación del grosor de la pared ni fenotipos más detallados como los componentes de la placa; la interpretación mecanicista aún depende principalmente de inferencias indirectas. La imagenología se completó principalmente en la fase aguda temprana, y no se realizó imagenología repetida durante el seguimiento para verificar la consistencia entre los cambios en el realce y los cambios en el riesgo. Las variables relacionadas con medicamentos se basaron principalmente en las prescripciones basales, y no se registraron sistemáticamente la adherencia longitudinal al tratamiento antiagregante, los ajustes o interrupciones de la dosis de estatinas ni el logro del objetivo de colesterol LDL durante el seguimiento, lo cual podría afectar la relación entre los factores relacionados con los medicamentos y la recurrencia.
En pacientes con estenosis arterial intracraneal leve a moderada que reciben tratamiento medicamentoso estandarizado para la prevención secundaria, la clasificación por realce de la placa en RM de alto resolución mostró una relación estable y relacionada con el grado de riesgo de eventos isquémicos recurrentes durante el seguimiento. El realce de alto grado indicó una mayor tendencia a la recurrencia, y esta asociación permaneció evidente tras el ajuste por la severidad de la estenosis y los factores de riesgo clínicos habituales. La actividad inflamatoria de la pared vascular y los cambios relacionados con microvasos íntimos reflejados por la clasificación del realce podrían representar un indicador de imagen sustituto de la vulnerabilidad de la placa y de su tendencia embólica, explicando así la base mecanicista posible de la recurrencia durante la etapa de estenosis leve a moderada. Este sistema de clasificación es reproducible y operable, y podría proporcionar una estratificación de riesgo adicional más allá de la evaluación luminal en poblaciones con aterosclerosis intracraneal leve a moderada, ayudando a identificar individuos de alto riesgo que podrían requerir un seguimiento más intensivo y una gestión más intensificada orientada al control de factores de riesgo. Se necesitan futuros estudios prospectivos multicéntricos, combinados con mediciones cuantitativas del realce y con indicadores más integrales del fenotipo de la placa, para validar su rendimiento predictivo y aclarar su valor de aplicación en las vías de decisión clínica.
Divulgaciones
Los autores declaran que no existen conflictos de intereses.
Agradecimientos
Los autores agradecen a todos los pacientes y sus familias, así como al personal clínico e investigador involucrado en la adquisición/interpretación de imágenes, recolección de datos y seguimiento. Este estudio no recibió ninguna subvención específica de ninguna agencia financiadora de los sectores público, comercial o sin fines de lucro. No corresponde número de subvención.
Materiales
| Nombre | Empresa | Número de catálogo | Comentarios |
|---|---|---|---|
| Sistema de MRI 3.0T | Siemens Healthineers | https://www.siemens-healthineers.com/en-ca/magnetic-resonance-imaging/3t-mri-scanner/magnetom-skyra | Sistema de resonancia magnética MAGNETOM Skyra 3T; imágenes intracraneales de alta resolución de la pared vascular mediante resonancia magnética (MRI) |
| Bobina combinada cabeza-cuello de 32 canales | Siemens Healthineers | https://medicine.tulane.edu/centers-institutes/taic/facilities | Bobina cabeza/cuello de 32 canales (configuración compatible con Skyra); adquisición de señal para imágenes de alta resolución de la pared vascular intracraneal |
| Juego desechable de jeringas para inyector de RM | Bayer / MEDRAD | SSQK 65/115vs; https://www.radiology.bayer.com/it/products/medrad-spectris-solaris | Kit de jeringa Qwik-Fit; administración de agente de contraste y solución salina para imágenes por RM |
| Inyección de gadopentetato de dimeglumina | Bayer AG | https://www.bayer.com/sites/default/files/magnevist-smpc-may-2016.pdf | Magnevist 0,5 mmol/mL (469 mg/mL); imágenes de la pared vascular con contraste a 0,1 mmol/kg |
| inyector de potencia compatible con RM | Bayer | https://www.radiology.bayer.com/products/medrad-spectris-solaris | Sistema de inyección EP MEDRAD Spectris Solaris para RM; inyección automatizada de agente de contraste a 2,0 mL/s durante la resonancia magnética con contraste |
| Sistema de archivado y comunicación de imágenes (PACS) | Zhejiang Laida Information Technology Co., Ltd. | https://www.qzszyy.com/home/info/15410?type=003 | Sistema PACS; recuperación de imágenes, verificación de imágenes y revisión de registros de seguimiento |
| Software estadístico R | Foundation for Statistical Computing | R versión 4.3.0, RRID:SCR_001905 https://cran.r-project.org/bin/windows/base/old/4.3.0/ | Análisis estadístico |
Referencias
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